Способ получения 17 -алкоксиметоксикортикоидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 801103797 А С 07 3 5/ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАН ОБРЕТЕНИЯ новая или -С, - а1-8 группа,груиден па, У - метил вая группы, К или бензильна или хлор, окс кильная водород С- а щийс формулы руппа илио т л и ч а ю цилоксигруппая тем, что 17 систер Вебер,ИоахимКлаус Аннен ерт (ФРГ)1С=О арственН едицина, и Д. Органичес "Мир", 1973,еЕ,Ч чения,в случа еобходимости после промеащиты 11-оксигруппы, обрацеталем общей формулы 7 Ы жуточной батывают форм СН 21 2С О-ОСН,ОВ С(О где К имеет указаи в случае необход21-эфирогруппу и/илэтерифицируют илихлора и выделяют цП р и о р и т еяакам:25.01.78 К -719.12,78 К -ное значе мости омыляют и 21-оксигруп амещают атомо левой продукт т по пр- простаяводород, фто етиленовая и де связь или двоиная или хлор, и карбониль-С 6-алкил8(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общлы имеют указанные зна(111) Н, С(ОК,),Изобретеие отосится к способу получения новых 17 в-алкоксиметокси кортикоидов общей Формулы где связь . - простая или двойнаясвязь, Е - водород, фтор или хлор,Ч - р-оксиметиленовая или карбонильная группа, И - метиленовая или винилиденовая группа, К- С - алкильная или бензильная группа, К - водород или хлор, оксигруппа или С, 4 -ацилоксигруппа.Данные соединения оказывают локальное противовоспалительное действие на живой организм.Известно, что кортикоиды, в частности их 21-ацилоксипроизводные или7-кетали (например, бЫ, 9(-дифтор 11 р-оксиб-метил-валерилокси 1,4-прегнадие,20-дион,бс(, 9 о(-диФторбс(-оксипреднизолонб.17-ацетонид) обладают выраженным противовоспалительным действиемОци характеризуются недостаточновысокии направлецныи локальным действием и сравительно высокими побочными эФфектами (побочное системноедействие),Известна реакция получения ацеталей переацетализацией оксипроизводных и ацеталей в присутствии кислотньгх катализаторов ц инертном органическом растворителе Г 2 .Целью изобретения является расширение средств воздействия на живойорганизм.Укаэанная цель достигается теи,что согласно способу получения новых17-алксксиметоксикортикоидов указанной общей Формулы (1), основанномуна известой реакции переацетализации окопроизводных и заключающемуся в том,что 17 с - сксистероид формулыСН;В,где Е, 7, И, К, имеют указацые значеция, в случае необходимости после промежуточной защиты 11 р-оксигруппы, обрабатывают ацеталем общей формулы где Е, имеет укаэанное значение, и в случае необходимости омыляют 21-сложноэфирную группу и/или 21 - оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выделяют целевой продукт.П р и м е р 1. б г кортизонацета та растворяют в 120 мл Формальдегиддиметилацеталя и 120 мл метилецхлорида и при охлаждении льдом смешивают со смесью 12 г пот упятиокиси фосфора и 24 г кизельгура. Через 4,5 ч перемешивания реакционную смес фильтруют, нейтрализуют триэтиламином и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают 3,85 г 21-ацетоксиЫ- метоксиметокси-прегнен,11,20- триона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 1 бО 1 б 1 С. П р и и е р 2. 10 г 9 д.-фторгидро ксртизонацетата растворяю. в б 7,4 мл иетилехлорида и 134, 8 ил метилаля и охлаждают с помощью лепиетайольной бани. В этот раствор вносят 10 г полупятиокиси фосфора, смешанной со20 г кизелы ура, и при - 15 С переме шивают еще в течение 5 ч. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. После отгоцки растворителя оста ток упаривают еще раз с метанолом и кристаллизуют из метанола. После хроматографии на силикагеле в систем метиленхлорид+57 метанола получают 3,28 г 21-ацетоксис-фтор р-окси 17 к-меток иметокси-г-прегне,20- диона с температурой плавления 211 - 214 С и 0,79 г 21-ацетокси.Ы-фтор Ы,-гидрокси р-иегоксиметокси- прегне,20-диона с температурой плавления 19 бС. П р и м е р 3. 5,0 г 21-ацетокси 9 с.-хлорр-гидроксиЪ.-метоксиметокси-Г-лрегнен,20-диоца суспенцируют в 10 мл метилехлорипа и 20 мл метанола и охлаждают до 3 С. Через 5 мин прикапывают раствор 0,31 г гидроксида калил в 11 мл метанола и смесь перемешивают еще г. -ечеие3 1103 80 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,34 мл ледяной уксусной кисло ты и высаживают в 350 мл воды. Оса- док бтфильтровывают и высушивают. Получают 2,32 г 9 о-хлор/3, 21-диокси-метоксиметокси-прегнен,20-диона, который после кристаллизации из смеси метанол/метиленхлоридо имеет температуру плавления 188-189 С,Пример 4.1 Оа) В смесь из 100 мл пиридина и 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при - 10 " добавляют 20,0 го9 о-фторр, 17 с-диокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона и пе- . ремешивают при - 10 С в течение 10 мин. После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. После промывки и сушки органический раствор концентрируют в вакууме, получая 22,0 г 9 Ы фторс-окси-пропионилокси 11 р-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-диона.в) 22,0 г названного сырого про-, дукта обрабатывают 90 мл формальдегиддиметилацеталя, при этом выделяют в виде сырого продукта 9 с(-фторо- .метоксиметокси-пропионилокси- трифторацетокси,4-прегнадиен,2030 дион.с) Сырой 9 о;фторо-метоксиметоксипропионилокси-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-дион растворяют в 500 мл метанола и после добавления 25 мл триэтиламина перемешивают дальше в течение 30 мин при комнатной температуре, Реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и последний хроматографируют на 2,25 кг силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0,123 ацетона), Выход 12,3 г 9 о- фтор-оксио-метоксиметокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона. Температура плавления241 С.Пример 5.а) В условиях примера 4 а 1,0 г 21-бутирилоксио-фтор,17 с-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты. Выделяют 0,9 г 21-бутирилоксис-фторо-окси 11 р-трифторацетокси,4-прегнадиен 3,20-диона. 55в) 800 мл названного сырого продукта аналогично примеру 4 в обрабатывают 3,6 мл формальдегиддиметил 797 4ацеталя. После переработки получают1,1 г сырого 21-бутирйлоксис-фтор 17 Ы-метоксиметоксир-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-диона.с) 1,1 г сырого 21-бутирилоксисфтора(,-метоксиметоксир-трифторацетокси,4-.прегнадиен,20-дионавводят в реакцию с триэтиламиноманалогично примеру 4 в. Сырой продуктхроматографируют на 75 г силикагеляв системе метиленхлорид - ацетон(0-152 ацетона). Выход 540 мг 21 бутироксис;Фторь-окси-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона,Температура плавления 247 С.П р и м е р б. 2,0 г 21"бутирилоксиЫ-фторо окси,4-прегнадиен-З, 11,20-триона.обрабатывают 9 млформальдегиддиметилацеталя, Сыройпродукт очищают на 300 г силикагеляв системе метиленхлорид - ацетон(Оацетона). Выход.2,07 г 21 бутирилокси-К-фторо-метоксиметокси,4-прегнадиен-З, 11,20-трнона. Температура плавления 192 С,Пример 7,а) 15,2 г 9 о-фтор,17 Ы-диокси 1 бр-метил-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, полученного иэ9 О(, - фторр,17 с,21-триокси бр-метил 1,4-прегнадиен,20-диона и ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают9,1 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в условиях примера 4 а, Получают15,4 г 9 Ы-фторо оксир-метилпропионилокси"11-трифторацетокси 1,4-прегнадиен,20-диона.в) 15,4 г названного сырого про.дукта в условиях примера 4 в обрабатывают формальдегиддиметилацеталем иполучают 9 с(-фторо-метоксиметокси 16 р-метил 21-пропионилоксир-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-дион.с) Раствор сырого 9 с-фторс(-метоксиметокси-метил-пропионилокси 11 р-трифторацетокси,4-прегна. -диен,20-диона в 250 мл метанола вусловиях примера 4 с обрабатывают 30 млтриэтиламинаПосле переработки сыройпродукт очищают на 1,5 кг силикагеляв системе метиленхлорид - ацетон10 3,20-диона гидрируют в присутствнн500 мг тристрифенилфосфинродий,Т) -хлорида и перерабатывают, После хро,матографии сырого продукта на 65 гсиликагеля в системе метиленхлорид - 5ацетон (0-107 ацетона) выделяют347 мл Я-фтор/-оксио-метоксиметоксир-метил-пропионилокси 4-прегнен,20-диона. Температураплавления 165 С,оП р и м е р 9, Суспензию 6,9 г9 Й -фторр-оксис-метоксиметоксир-метил-пропионилокси 1,4-прегнадиен,20-диона в 80 млметанольного 0,2 Н раствора гидрокси да калия перемешивают при 0 С в течение 45 мин. Нейтрализуют 107-нойуксусной кислотой и после высаживания ледяной водой и переработки получают сырой продукт, который очищают на 450 г силикагеля в системеметиленхлорид - ацетон (0-207. ацетона). Выход 4, 1 г 9 с-фтор/Ъ, 21 -диоксио-метоксиметокси р-метил 1,4-прегнадиен,20-диона, Температура плавления 220 оС,П р и м е р 10.а) Раствор 1,7 г 9 о(,-фторр,21-диоксио-метоксиметоксирметил,4-прегнадиен,20-диона в17 мл пиридчна перемешивают с 2,04 гтозилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. После осажденияледяной водой осадок растворяют вметиленхлориде и перерабатывают как35обычно. Сырой продукт очищают на135 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0-107 ацетона), Вы-ход 876 мг 9 с -фторр-оксис-метоксиметоксир-метил-тозилокси 401,4-прегнадиен,20-диона.в) 876 мг указанного продукта перемешивают в 1 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты с 880 мглитийхлорида в течение 1 ч при 80"С,45после его выливают в ледяную водуи осадок отфильтровывают, После обычной переработки кристаллизуют сыройпродукт из смеси гексан/ацетон. Выход 485 мг 21-хлорс(-Фтор-окси,1 К-метоксиметокси-метил,450прегнадиен,20-диона. Температураплавления 204 С.П р и м е р 11.а) Суспензию 11,2 г 9 ос-фтороксио.-метоксиметокси-пропионил 55окси,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 129 мл метанольного 0,2 нраствора гидроксида калия, перемешивают в течение часа при комнатнойтемпературе и перерабатывают, какописано в примере 10. После хроматографии на 1,5 кг силикагеля в системеметиленхлорнд -ацетон (0-357 ацетона)выделяют ,5 г 9 с -фторр, 21-диокси д.-метоксиметокси,4-прегнаднен,20-диона,в) Аналогично примеру 11 а 1,0 гописанного сырого продукта обрабатывают 2,0 г тозилхлорида. Сырой продукт очищают на 200 г силикагеля всистеме метиленхлорид - ацетон(0-107 ацетона), Выход 886 мг 9 с( -фторр-оксис(-метоксиметокситозилокси,4-прегнаднен,20-диона,с) 836 мг 9 с-фторр-оксисметоксиметокси-тозилокси,4 прегнадиен,20-диона обрабатываютв условиях примера 11 в литийхлоридом и целевой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, Выход 392 мг 21-хлор-фтор/-окси 1 с.-метоксиметокси,4-прегнадиен 3,20-диона. Температура плавления 225 С.П р и м е р 12.а) 20,0 г 21-ацетоксиК-Фтор 118,1 о-диокси-прегнен,20-дионав условиях примера 4 а обрабатывают12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и получают 21-ацетоксиЯ-фтор 1 А-гидрокси-трифторацетоксипрегнен,20-дион,в) 5,0 г названного сырого продукта обрабатывают 22,5 мл формальдегиддиметилацеталя и получают 5,3 г 21 -ацетоксис-фтор-метоксиметокси 11 р-трифторацетокси-прегнен,20 дион.с) 5,3 г 21-ацетоксиа/-фторосметоксиметокси-трифторацетокси 4-прегнен,20-диона обрабатываютаналогично примеру 4 с триэтиламином.Очищают сырой продукт на 500 г силикавеля в системе метиленхлорид -ацетон (0,81 ацетона). Получают 560 мг21-ацетоксиЫ.-фтор-оксис-метаксиметокси-прегнен,20-диона.Температура плавления 213 С. П р и м е р 13,а) Аналогично примеру 10,28,0 г 21-ацетоксио-фторр-оксио- метоксиметокси-прегнен,20-диона обрабатывают метанольным 0,2 Н раствором гидроксида калия и получают 9 с-фтор/,21-дигидроксис-метоксиметокси-прегнен,20-дион.45 в) Раствор 500 мг 9 с-Фтор/3, 21-диоксиЫ-метоксиметокси-прег нен,20-диона в 5 мл пиридина перемешивают с 7,5 мл ангидрида н-валериановой кислоты в течение 1 ч пои 5 комнатной температуре. После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают и перерабатывают как обычно, Сырой продукт очищают на 400 г силикагеля в системе гексан - этилацетат 1 О (0-30% этилацетата). Получают 235 мг 9 с-фтор-оксио(;метоксиметокси-валерилокси-прегнен,20-диона. Температура плавления 181 С.П р и м е р 14. 15а) 10,0 г преднизолон-ацетата растворяют в 40 г 4-диметиламинопиридина и 500 мл метиленхлорида, охлаждают до -15 С и смешивают с 25 мл уксусного ангидрида.В течение 10 мин прикапывают 10 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 135 мин при температуре от -10 до -15 С. Раствор обрабатывают водой, 4 -ной соляной кислотой и раствором бикарбоната д натрия, органическую фазу сушат сульФатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида и получают 9,34 г 21-ацетоксир-Формилокси-окси,4-прегнадиен,20- диона с температурой плавления 223 С.в) 5,0 г 21-ацетоксир-Формилокси о-окси,4-прегнадиен,2035 диона растворяют в 150 мл метиленхлорида и 30 мл формальдегиддиэтилоацеталя и охлаждают до 0 С. При пеоемешивании добавляют смесь из 5 г полупятиокиси фосфора и 10 г кизельгура и перемешивают в течение 2,5 ч в ледяной бане, Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и доводят триэтиламином на рН=9. После отгонки растворителя получают 10,5 г сырого 21-ацетокси-этоксиметоксирформилокси,4-прегнадиен,20-диона в виде полутвердой массы.с) 0,34 г сырого 21-ацетоксиЫ- этоксиметоксир-формилокси,4- прегнадиен,20-диона растворяют в5013 мл метанола и под аргоном добавляют к раствору О, 126 г бикарбоната натрия в 1,32 мл воды при 60 оС. Смесь нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником, флегмой, охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют .метиленхлоридом. Метиленхлоридныйраствор сушат сульфатом натрия,концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат. Получают 0,1 г 1 Ыэтоксиметокси,21-диокси,4-прегнадиен,20-диона с температуройплавления 149,5-152 С.Пример 15.а) 6,0 г гидрокортизон-ацетат11-формиата растворяют в 150 млметиленхлорида и 63 г формальдегиддигексилацеталя и охлаждают до 1 О С.Под аргоном порциями добавляют смесьиз 6 г полупятиокиси фосфора и 12 гкизельгура, после чего реакционнуюсмесь перемешивают 1 ч при 10 С и1 ч при 15 С. Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и триэтиламином доводят до рН 8, Метиленхлоридотгоняют в вакууме и остаток охлаждают в ледяной бане. Раствор декантируют от высадившегося масла ихроматографируют на силикагеле всистеме толуол - этилацетат, Получают 4,2 г 21-ацетоксир-Формилоксис-гексилоксиметокси-прегнен 3,20-диона, который после перекристал.лизации из пентана плавится при 1 10%:.в) 0,38 г 21-ацетоксир-формилоксиЫ-гексилоксиметокси-прегнен 3,20-диона обрабатывают в описанных,в примере 15 а условиях и получаютО, 1 г 11 р,21.-диоксис-гексилоксиметокси-прегнен,20-диона.П р и м е р 16.а) 6,0 г гидрокортизон-ацетат 11-формиата растворяют в 150 млметиленхлорида и 65 г формальдегиддиб нзилацеталя и в водяной бане комнатной температуры под аргоном порциями при перемешивании добавляютсмесь из 6 г полупятиокиси фосфораи 12 г кизельгура. Через 4 ч смесьфильтруют, промывают метиленхлоридойи тризтиламином доводят до рН=8.Метиленхлорид отгоняют в вакууме иостаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат.Получают 3,0 г 21-ацетоксио-бензилоксиметоксир-формилоксипрегнен,20-диона.,в) 0,38 г 21-ацетоксис-бензилоксиметоксиР-формилокси-прегнеи"3,20-диона .обрабатывают в описанныхв примере 15 условиях и получают0,11 г 17 с-бензилоксиметоксир,21-диокси-прегнен,20-диона.П р и м е р 17. 3,0 г 11 р,21-диоксио-метоксиметокси-метилен 4-прегнен,20-диона растворяют в1103797 1 О Тест на сужение сосудов Тест на дополняющий отек, мг/кг живот- ного Вещество 50 50 через 8 ч+1,0 12 мл пиридина при +20 С и смешивают с 2,37 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают еще в теочение 2 ч при +20 С, затем высаживают в 144 мл ледяной воды и перемеши вают еще в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,74 г 21-ацетоксир-оксис(-метоксиметокси- О метилен-прегнен,20-диона с температурой плавления 166- 167 С,Описываемые новые кортикоды указанной общей формулы (1) при локальном применении отличаются очень хо рошим антивоспалительным действием и обладают более выраженным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. 20Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. 1 17 ц,21-Триокси,4 прегнадиен,20-дион(-беклометазон-дипропионат) 21 Ацетоксио-хлор-роксиЪЬметоксиметокси-н -4-прегнен,20-дион 21-Ацетоксис;хлоррокси с-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-дион Тест проводят со здоровымн крысами (по 8 штук обоего пола), которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. После удаления слоя соппешп вплоть до слоя 1 цсЫцш на спинах крыс каждые О,1 г приготовлений наносят на области величиной 4 см без окклюзионной повязки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия;1=абсолютное побледнение, 2=небольшая остаточная зритема, 3=средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи, 4=эритема с небольшими осветлениями, 5=никакого побледнения или усиления эритемы. Оценки приведены в таблице.1103797 12 Продолжение таблицы Тест на дополняющий отек, мг/кг живот- ного Тест на сужение сосудов Вещество Едо Р.о. через8 ч через4 ч+0,1 40 21-АцетоксиС-хлор1 оксис- (2 -метоксиэтоксиметокси)-1,4-прегнадиен,20-дион 21-Хлоро-Фтор/-гидрокси-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-дион 21-Ацетоксис(-фтор/5 оксио-метоксиметокси 4-прегнен,20-дион 9 о-Фторр-оксио-метпксиметокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20 дион 9-Фторр-оксис- /метоксиметокси-йетил-пропионилокси,4- прегнадиен,20-дион 6 о -Фторр, 21-диокси 17 с(-метоксиметокси-прегнен,20-дион В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяется дифлюкортолон-валерианат (-бс,9 ссдифтор/ь-оксиЫ-метил-валерилокси,4-прегнадиен,20-дион-ДФВ),При необходимости определяется разность В в средних степенях действия ДФВ, определенных в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового50 вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку.Системное действие соединений определяют с помощью теста на допол. няющий отек следующим образом.Крысы весом 130-150 г для получения очага воспаления инъекцируются О, 1 мл 0,5%-ной суспензии МусоЬасСегшй Ьийут 1 сцщ в правую заднюю лапу, Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряется объем лапы для определения размера отека.Затем орально или подкожно крысам вводят различные количества испытуемого вещества растворенного в смесй из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла)После последующих 24 ч вновь определяют объем лады.Контрольные экземпляры обрабатывают таким же образом, с тем различием, что им.инъекцируют свободную от испытываемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом.Из полученного объема лапы обыч 1 ным образом определяют количествоЗаказ 5045/45 Тираж 381 Подписное ВПИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ПТППатент , г, Ужгород, ул, Проектная, 4 испытываемого вессества, необходимого для достижения 50,".-со уменьсссения объема экспериментально полученного отека лапы.В таблице приведены результаты тестов, причем описываемые соединения сравниваются с аналогичными по структуре, ранее известными кортикоидами (1 и 4 - сравнительные примеры действия известных соединений). Как вытекает нз сраннсстельных данных, новые 17 с,-алкоксиметоксипроизводные кортикоидов обладают выраженным противовоспалительным действием, при этом их направлесссссн локальное действие является более сильным по сравнению с известными производными кортикоидов близкого строения, а побочные эФфекты ниже.