Способ получения 21-ацетокси-6 -фтор-4-прегнен3, 20-дионов

(1 ц 525432 Союз Советских Социалистически Реслублик(61) Дополнительный к патенту 22) Заявлено 28,04.73 (21) 1917216(04 1) Ч, Кл,г С 073 5(00 23) Приоритет - (32) 02.05.7231) Р(33) ПНРпубликовано 15.08.76. БюллетеньГосударственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретенийц открытий 53) УДК 54(.689.6,07(088.8) ата опубликования описания 03.03,7 2) Авторы изобретения Иностр ы, Мар Романа ереса Ст(ПН еслава Данута Ксенжнереса Ушицка-Горава,и Т Иностранное т Институт Пржемыслу Фа(ПН 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-АЦЕТОКСИ".с-Ф 4-ПРЕГНЕН,20-ДИОНОВ снгососндсо в которой К 1Йг - атом воО 3 атомами у1, вместе соксигруппу,дпбром-фтформулы 115 пльн ю гр пп, о группу с 1 - галогена, либо опропилиденди. м, что 5 а, 21 -20-он общей означает гидрок.дорода, алкильн лерода илн атомЕг означают нз аключается в то ор-окснпрегна 1Й имеетчает атом3 атомами5 группу, прнло гр пп Изобретение относится к новому способу введения 21-ацетоксильной группы и получения 21-ацетоксиа-фтор-прегнен,20 дионов, применяемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе важных лекарственных средств.Известен способ получения производного 21-ацетокси-бс(-фтор-прегнен,20-диона путем бромфторирования двойной связи в положении 5,6 Зр-окси-прегнен-она с предварительно введенной 21-ацетоксигруппой, последующего окисления Зр-оксигруппы, дегидробромирования в положении 4,5 н изомеризации фтора из бр в бсс-положение. Однако для осуществления известного спо соба процесс необходимо проводить в нес колько стадий и целевой продукт получается с очень низким выходом (-8%). Кроме того, для введения 6 я-фтора в молекулу соответствующего прегнена приходится вначале вводить 21-ацетоксигруппу и только потом вводить фтор в полокение 6,Предлагаемый способ получения 21-ацетоксии-фтор-прегнен,20-дионов общей фор мулы 1 нцыя Скибнньска, Йосиф ВайхтЯворска, Ядвига СмолнньскшелецкаР)редпрпятиермацевтичнэго Варшаваную группу, либо К, вместе с К, означают атом кислорода, подвергают реакции с ацетатоъг щелочного металла с целью замены брома в положении 21 на ацетоксильную группу и полученный 21-ацетоксиа-бром-брфтор-Зр-оксггпрегнац-оы с общей формулой 111 СН,ОСО Сиз СО - к,кз новгр в которой К 1 и К, имеют приведенные значения, окисляют с помощью трехокиси хрома, хромата гцелочного металла или реактива Джонса, причем в случае, когда К 1 и Кз означают одновременно гидроксильные группы, тогда последние предварительно переводят в изопропилидендиоксигруппу, а полученный 21-ацетоксиа-бромр-фторпрегнан - 3,20-дион общей формулы 1 Ъсгг,ососн, в которой Кг имеет приведенные значения, а К 4 означает атом водорода или алкильную группу с 1 - 3 атомами углерода, либо Кг вместе с К 4 означают атом кислорода или изопропилидендиоксигруппу, подвергают действию безводного галогеноводорода с целью дегидробромирования в положении 4,5 и одновременной изомеризации фтора.Замена брома в положении 21 на ацетоксильную группу в 5 а, 21-дибромР-фторзоксипрегнан-оне с общей формулой 11 при помощи ацетата щелочного металла, например ацетата калия, проводят преимущественно в среде низшего алифатического кетона, например ацетона, при температуре 30 - 80 С и при температуре кипения смеси в течение 1 - 5 ч.Окисление гидроксильной групггы в положении 31 з-ацетоксиа-бром - 61 З-фтор-Зр-оксипрегнан-она с общей формулой 111 проводят в среде органического растворителя, например в низшем алифатическом кетоне, например ацетоне, низшей алифатической кислоте, например уксусной, или ароматическом третичном амине, например пиридине, при температуре 0 - 20 С, причем окисление при помощи реактива Джонса проводят при температуре ниже 10=С. Для окисления используют 5 15 граммэквивалентов окисляющего средства на 1 моль стероидного соединения. Б случае окисления в среде ацетона время реакции составляет от 5 мин до 2 ч, а в случае окисления в среде ук усной кислоты или пиридина 1 - 20 ч, 2,8 г 21-Ацетоксиа.бромр-фтора,17 аэпоксиз-оксипрегнан-она растворяют при перемешивании при комнатной температуре 45 в 60 мл ацетона, добавляют 24 мл окислителя,приготовленного из 10 г трехокиси хрома, растворенной в смеси 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, и содержимое перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Затем добавляют воду со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат, Получают 2,6 г 21-ацетоксиа-бром-бр-фтор 16 а,17 а-эпоксипрегнан - 3,20 - диена, который перекристаллизовывают из этанола, Получают 2,2 г 21-ацетоксиа-бромз-фтора,17 аэпоксипрегнан,20-диона с т. пл. 98 в 1 С (с разложением), а +20,5 (1%, СНС 1 з)2,2 г 21-Ацетоксиа-бромр-фтора,17 аэпоксппрегнан,20-диона растворяют в 22 мл 60 ледяной уксусной кислоты и полученный раст вор насыщают сухим хлористым водородомв течение 1,5 ч, поддерживая температуру смеси немного выше температуры замерзания, после чего содержимое оставляют на ночь при температуре приблизительно +5 С. На 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 Дегидробромирование и изомеризацию фтора в 20-ацетоксиа-бром-бр-фтор прегнан, 20- дионе с общей формулой 1 Ч проводят при помощи безводного галогеноводорода, например газообразного хлористого водорода, в ледяной уксусной кислоте или в растворе бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте.Реакцию проводят в среде такого органического растворителя, как хлоропроизводные алифатических углеводородов, например хлороформ, хлористый метилен, низшие алифатические кислоты, например уксусная кислота, либо эфиры низшей алифатической кислоты с низавшим алифатическим спиртом, например этилацетат. Реакцию ведут при 18+ +20 С в течение 1 - 48 ч, в зависимости от применяемого исходного соединения, температуры и других параметров. Если в исходном соединении К, вместе с К, означают атом кислорода, в этой реакции происходит распад эпоксидного кольца с образованием продукта, в котором К, означает гидроксильную группу, а К, - атом галогена.П р и м е р 1. 21-Ацетоксиа-фторР-хлор 17 а-окси-прегнен,20-дион.Раствор 3 г 5 а, 21-дибром 613-фтора, 17 аэпокси-оксипрегнан-она в 30 мл ацетона с 3 г безводного ацетата калия нагревают при перемешивании в течение 4 ч при температуре кипения. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды и ацетон отгоняют, Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,8 г 21-ацетоксиа-бромбр-фтора, 17 а-эпоксиз - оксипрегнан - 20- она. После кристаллизации из метанола получают аналитический образец с т. пл, 172 - 174 С (а 1 о= - 4,6 (1% СНС 1 з)Найдено, %: С 56,35, Н 7,06.СгзНзгОзВгГ.Вычислено, %: С 56,7; Н 6,58.следующий день смесь нейтрализуют водным раствором карбоната натрия, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,91 г сырого 21-ацетокси-ба-фтор 16 р-хлора-окси-прегнен,20-диона. После кристаллизации из этанола получают 1,44 г продукта с т. пл. 203 в 2 С Хмакс. 236 нм; Е 1 мс 350 ао +80,6 (1%, СНС 1 з)Суммарный выход 21-ацетокси-бя-фторрхлора-окси-прегнен,20-диона составляет 55% от теоретического выхода по отношению к 5 а, 21-дибром-бр-фтора,17 я-эпоксипрегнан-ону,П р и м е р 2. 21-Ацетокси-ба-фторр-бром 17 а-окси-прегнен,20-дион.2,6 г сырого 21-ацетоксиа-бром-бр-фтор 16 а,17 а - эпоксипрегнан,20-диона, полученного способом, описанным в примере 1, суспензируют в 26 мл ацетона, охлаждают до температуры 0 С, добавляют 5,2 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают 1 ч при температуре 0 С. Затем добавляют 130 мл ледяной воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,5 г сырого 21-ацетокси-ба - фтор - 16 Р - бром - 17 аокси-прегнен,20-диона с сс" +69,4 (1%, СНС 1,). После кристаллизации из смеси ацетона и циклогексана получают 2 г указанного соединения со следующими свойствами: т. пл.175 - 178 С ао+74,4 (1% СНС 1 з); снон 234 - 236 нм; Е",312. Суммарный выход по отношению к 5 я,21-дпбром-бр-фтора,17 аэпокси-Зр-оксипрегнан-ону составляет 52% от теоретического выхода.П р и м е р 3. 21-Ацетокси-бсс-фтора-окси-прегнен,20-дион.К суспензии б г 5 я,21-бром - бр - фторЗр,17 а-диоксипрегнан-она в 75 мл ацетона добавляют 7,5 г безводного ацетата калия и содержимое нагревают при температуре кипения в течение 4 ч. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды, ацетон удаляют путем дистилляции, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5,5 г сырого 21-ацетоксиа-бром-бр-фтор - Зр,17 ядиоксипрегнан-она, который после кристаллизации из этанола имеет следующие свойства: т. пл. 172 - 173 С, ао - 18,2" (1%, диоксан),5,5 г указанного соединения растворяют в 140 мл ацетона, добавляют 55 мл окислителя (приготовленного из 10 г трехокиси хрома и смеси 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 700 мл воды со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5 г сырого 21-ацетоксиа-бром-бр-фтора - оксипрегнан,20-диона с т. пл. 113 - 115 С (с разложением), ао+10,4 (1%, СНС 1 з), который суспензируют в 225 мл сухого этилацетата, взвесь охлаждают приблизительно до 5 10 15 20 25 3) 35 40 45 50 55 60 65 615 С, добавляют 22,5 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают при температуре 15 С в течение 3 ч. Далее смесь промывают 10%-ным водным раствором сульфита натрия, водой и после высушиванпя над сульфатом магния растворитель упаривают. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и и-гексана. Получают 3 г 21-ацетокси-бафтора-окси-прегнен,20-диона с т. пл, 204 206 С аРо+118 (1 о/ СНС 1 з) снон 236 нм; Е",;370.Суммарный выход по отношению к 5 я, 21- дибром - бр-фтор-Зр,17 а - диоксипрегнан,20- диону составляет 63% от теоретического,П р и м е р 4, 21-Ацетоксп-ба-фтор - 1 бс:,17 яизопропилидендиокси-прегнен,20-дион.Смесь 1,79 г 5 а,21-дибром-бр-фтор,16 я, 17 а-триоксипрегнан-она, 36 мл ацетона и 2,68 г ацетата калия нагревают прп перемешивании при температуре кипения в течение 3 ч. Далее добавляют 36 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляцип, Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,7 г сырого продукта. После кристаллизации пз метанола получают 1,03 г 21-ацетоксиа-бром-б 1 з-фтор-З 3,1 ба,17 атриоксипрегнан- она с т. пл. 195 в 1 С. Аналитический образец имеет т, пл. 200 - 201 С и яп - 28,5 (1%, СНС 1 з).Найдено, ": С 54,35; Н 6,94.СззНЗ 40 бВ гГ.Вычислено, %: С 54,7; Н 6,73.1,03 г 21-Ацетоксисс бром-фтор - ЗР,16 я, 17 а-триоксипрегнан-она, 40 мл ацетона и 0,2 мл 72%-ной надхлорной .кислоты перемешивают и оставляют на 1 ч прп комнатной температуре, Далее добавляют 40 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляцпи. Выпавший осадок фильтруют, промывают и сушат. Получают 1 г 21-ацетосспа-бромз-фтор 16 а,17 а - изопрополидендиокси - 31 з - оксппрсгнан-она с т. пл, 197 в 2 С, азо - 5,8 (1%, СНзОН). 7 г указанного соединения растворяют в 50 мл ацетона, добавляют 8,5 мл окислителя, приготовленного из 10 г трехокиси хрома, 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, и содержимое перемешивают 1,5 чрп комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды с льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,9 г сырого 21-ацетоксиа-бром-фтор 16 а,17 я - изопропилидендиоксппрегнан - 3,20- диона,Смесь 0,9 г указанного соединения, 14 мл безводного ацетона и 0,9 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте перемешивают прп комнатной температуре в течение 8 ч. Затем смесь выливают в 140 мл воды с льдом, осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,76 г сырого 21- ацетокси-ба-фтора,17 я - изопропплидендпокси-прегнен,20-диона. После кристаллизации из хлористого метилена - цпклогексана+108 (1%, СНС 1 з)Суммарный выход 21-ацетокси-ба-фтор 16 а,17 а - изопропилидендиокси - 4 - прегнен3,20-диона по отношению к 5 а,21-дибром-бзфтор - ЗР,1 ба,17 а - триоксипрегнан - 20-ону составляет 38,8% от теоретического выхода.П р и м е р 5, 21-Ацетокси-ба-фторба-метила-окси-прегнен,20-дион. 10Смесь 3 г 5 а,21-дибром-бз-фтора-метилЗР,17 а-диоксипрегнан-она, 30 мл ацетонаи 3 г безводного ацетата калия нагревают докипения при перемешцвании в течение 1 ч.Далее добавляют 30 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляции.Выпавший осадок фильтруют, промываютводой и сушат. Получают 2,8 г сырого 21 ацетоксиа-бромз-фтор - 16 а-метил-Зр,17 адиоксипрегнан-она, После кристаллизации 20из этанола получают аналитический образецуказанного соединения с т. пл. 190 в 1 С иа- 28,4 (1%, СНС 1 з)Найдено, %, С 57,30; Н 7,30.СлНззОВВгГ.25Вычислено, %: С 57,25; Н 7,15,К раствору 2,8 т сырого 21-ацетоксиабром-бр-фторба-метил - Зр,17 а - диоксипрегнан-она в 42 мл ацетона добавляют 20 мл30окислителя, приготовленного спосооом, описанным в примере 1, и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение1 ч. Далее добавляют 120 мл воды, выпавшийосадок фильтруют, промывают водой и сушат.Получают 2,65 г сырого 21-ацетоксиа-бром 35бз-фторба-метил 17 а- оксипрегнан - 3,20-диона с т, пл, 152 в 1 С а - 6,3 ( %СНС 1 з) .Из 2,65 г указанного соединения и 30 мл 40уксусной кислоты, насыщенной хлористымводородом, приготовляют суспензию, которуюоставляют при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее после реакционную смесьвыливают в воду со льдом, выпавший осадок 45фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2 г сырого 21-ацетокси-ба-фтораметила-оксп-прегнен,20-дпона с т. пл.167 - 170 С,он 236 нм; Е" 322; а ++90,5 (1%, СНСз). После кристаллизациииз ацетона - циклогексана получают 1,6 гъказанного соединения с т. пл. 192 - 195 С,тсн,он 236, Еи 360; а +98 (1%,СНС 1 з) .Суммарный выход 21-ацетокси-ба-фтор1 ба-метила-окси-прегнен - 3,20-диона из5 а,21-дибром-бр-фторба,метил - 33,17 а - диоксипрегнан-она составляет приблизительно 66% от теоретического выхода.60 Формула изобретения Способ получения 21-ацетокси-ба-фторпоегнен,20-дионов общей формулы 1СНОСОСЦзСО в которой К, означает гидроксильную группу, Кз - атом водорода, алкильную группу с- 3 атомами углерода или атом галогена, либо К, вместе с Кз означает изопропилидендиоксигруппу, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта 5 а,21-дибром-бз-фторзоксипрегнан-он общей формулы 11 ск,вг Со СтО " ЙВгР в которой К имеет приведенное значение, а Кз означает атом водорода, алкильную группу с 1 - 3 атомами углерода либо гидроксильную группу, причем, если Кз означает гидроксильную группу, то К означает также гидроксильную группу, либо К, вместе с К, означают атом кислорода, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла, полученный 21-ацетоксиа-бром-бр - фтор - Зр - оксипрегнан-он общей формулы П 1 снгососи, 1 соВВ ноВгР в которой К, и Кз имеют приведенные значения, окисляют с помощью трехокиси хрома, хромата щелочного металла или реактива Джонса, причем в случае, когда К и Кз означают одновременно гидроксильные группы, тогда последние предварительно переводят в изопропилидендиоксигруппу, а полученный 21- ацетоксиа-бром-бр-фторпрегнан - 3, 20 - дион общей формулы 1 Ч си,ососн, со ,ОР:вгг в которой К имеет приведенное значение, а К означает атом водорода или алкильнуюгруппу с 1 - 3 атомами углерода, либо К вместе с К означают атом кислорода или изопропилидендиоксигруппу, подвергают действию безводного галогеноводорода, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.