Способ получения 2, 2-дизаме1ценных циклоалкан-1, 3-

О ПИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспубпик К ПАТЕНТУ М. Кл. С 07 с 49/27 Заявлено 05 Л 11,1971 ( 162860923-4) Приоритет 04.1 Ч.1970,Р 2016750.4, ФРГ Государственный комит Совета Министрав ССС па делам изобретений и аткрытийДК 547.442.07(088 етень17 та опубликования описания 25,1 Х.19 Авторыизобретени Иностранцы Ульрих Эдер и Герхард Зауер(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Шеринг АГ.Заявитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИЗАМЕЩЕННЫХДИОНОВ АН,Л луче- замее мо- уточ- чески К 2 - водород, содержащиимов углерода, насыщеннасыщенный алифатциклоалифатическийторый может содержатомы, а также иметьстители, как галоидили превращенныенальные производныено-, кето- или карбоки - 1 или 2,утем взаимодействия 2-алкилцикиона общей формулы обу пое 22-ди которы промежакологи оновутствиизатор нилк пр каталоалкан,3 о 15 лу- ен 0 и и имеют вышеприведенные зннилкетоном общей формулыК 2 СН,СОСН = СН где ия, ссв,)о сн,о где К,средеспиртогидро30 или их выше, в низших ер тетрадородов, Реакцию веденныемер воды в, наприм х углево с водой. имеет значения, пр раствооителя, напри в, циклических эфиро фурана, ароматическисмеси, или их смеси Зависимый от патентаОпубликовано 05 ЛЧ.1973. Изобретение относится к спасния не описанных в литературщенных циклоалкан,3-дионов,гут 1 найти применение в качественых продуктов для синтеза фармактивных веществ.Известно присоединение ви2-алкилциклоалкан,3-дионам вспиртового раствора основногопри кипении.Однако реакция вкатализаторов не остаполучения 2,2-дизамедионов, а приводит к оидов. присутствии основных навливается на стадии щенных циклоалкан,3 бразованию норстер С целью расширения ассортиментапродуктов для синтеза стероидов предлспособ получения 2,2-дизамещенных циккан,3-дионов общей формулы Казветвленный или неразветвленый, насыщенный или ненасыщеный низший С 1 - Сб-алкил; 1 - 15 атоный или неический или радикал, коать гетеро- такие замесвободные в функциоокси-, амисигруппы;5 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 й можно проводить в гомогенной среде, в суспензии или эмульсии.Температура реакции 20 - 80 С, продолжительность реакции зависит от температуры и используемого растворителя, обычно она составляет 1 - 30 час.Полученную реакционную смесь обрабатывают известным способом, например после экстракции водного раствора реакционной смеси такими органическими растворителями, как метиленхлорид, хлороформ, эфир, бензол, растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют или перекристаллизовывают,Наиболее ценные продукты получают при использовании винилкетона, в котором Я, - группа - (СНз) ш - Йз,где гп - 0 - 2.Йз - водород, свободный или этерифицированный кар боксил, свободный или превращенный в простой или сложный эфир, содержащий 2 - 4 атома углерода а-оксиалкил, галоидалкилен с 2 - 5 атомами углерода, превращенный в кеталь и содержащий в цепи 2 - 4 атома углерода оксоалкил, а также замещенный желательно на галоид, амино-, алкиламино-, ациламино-, оксиалкокси-, ацилоксигруппы фенил,Предложенный способ позволяет сократить до минимума побочные реакции, получить конечные продукты с выходом, близким к количественному, и получить дикетоны, замещенные высшими алкилами.П р и м е р 1, К 30 г 2-метилциклопентан,3 диона приливают 300 мл воды, добавляют 25 мл метилвинилкетона, перемешивают 2 - 3 час при 50 С, охлаждают, насыщают хлористым натрием и многократно экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, фракционируют и получают 45,2 г 2-метил-(3-оксобутил) -циклопентан,3-диона, светло-желтое масло, т. кип.90 - 98 С/0,1 мм,В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,75 мк (кетогруппа кольца) и 5,83 мк(кетогруппа боковой цепи),Пример 2. Смесь 5 г. 2-этилциклопентан 1,3-диона и 5 мл метилвинилкетона в 50 млэтанола нагревают 5 час при 60 С.После разгонки смеси получают 7,2 г 2-этил 2-(3-оксобутил)-циклопентан,3-диона, бесцветное масло, т, кип. 98 в 1 С/0,15 мм. ВИК-спектре обнаружены полосы поглощенияпри 5,76 и 5,83 мк.П р и м е р 3. 5 г 2-метилциклогексан,3-диона и 5 мл метилвинилкетона кипятят 10 часс обратным холодильником в присутствии100 мл диаксана.После фракционированной перегонки получают 7,5 г 2-метил-(3-оксобутил)-циклогексан,3-диона, слабо-желтое масло, т. кип.100 С/0,1 мм. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения при 5,78 и 5,88 лк (карбонил).П р и м ер 4, 5 г 2-метилциклогексан,3-диона и 5 мл метилвинилкетона нагревают в100 мл воды в течение 2 час при 70 С.После обработки реакционной смеси, какуказано в примере 1, получают 7 г 2-этил(3-оксобутил) -циклогексан,3-диона, слабожелтое масло, т, кип. 115 С/0,1 мм. В ИКспектре обнаружены полосы поглощения при5,78 и 5,88 мк (карбонил).П р и м е р 5. 5 г 2-бутилциклогексан,3-диона и 5 ял метилвинилкетона перемешивают5 час при 70 С в смеси 20 мл метанола и 40 млводы.После обработки,:как в примере 1, получают 7,3 г 2-бутил-(3-оксобутил)-циклогексан 1,3-диона, масло, т. кип. 115 С/0,1 мм. В ИКспектре присутствуют полосы поглощения при5,78 и 5,88 мк (карбонил).П р и ме р 6, 5 г 2-метилциклопентан,3 диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Ь-гептенкарбоновой кислоты нагревают 3 час при70 С в присутствии 50 мл воды.После обработки, как в примере 1, получают 9,8 г метилового эфира 5-оксо-(1-метилциклопентан - 2,5- дион-ил) - гептанкарбоновой кислоты, почти бесцветное масло, т. кип.141 - 145 С/0,01 лм, В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения при 5,72 мк (эфирный карбонил), 5,75 мк (карбонил кольца) и5,82 мк (карбонил боковой цепи),П р и м ер 7. 5 г 5-этилциклопентан,3-диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Л-гептанкарбоновой кислоты кипятят 6 час с обратным холодильником в 50 мл метанола.После фракционированной разгонки получают 8,9 г метилового эфира 5-оксо-(1-этилциклопентан,5-дион-ил) - гептанкарбоновой кислоты, желтое масло, т. кип. 144 -148 С/0,01 мм. В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,72 и 5,75 мк (карбонил) с плечом при 5,82 мк.Пример 8. К суспензии 10 г 2-метилциклопентан,3-диона в 100 мл воды добавляют10 мл этилвинилкетона, нагревают 4 час при65 С, охлаждают, экстрагируют хлороформом,промывают органическую фазу водой и фракционируют.Получают 16,1 г 2-метил-(3-оксопентил)циклопентан,3-диона, бесцветное масло, т.кип. 103 - 105 С/0,2 мм, В ИК-спектре присутствует полоса поглощения при 5,77 мк (карбонил) с плечом при 5,82 мк.Пример 9. 6,0 г 6-(м-метоксифенил)-гекс 1-ен-она и 3,5 г 2-метилциклопентан,3-диона перемешивают 15 час при 70 С в 15 мл смеси вода - этанол (1: 1).Реакционную смесь разбавляют 10 мл водыи многократно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстрактыпромывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматографи.руют на силикагеле и получают 6,6 г 2-метил52- 3-оксо- (м-метоксифенил) -гексил 1 - циклопентан,3-диона, бесцветное масло.П р и м е р 10. К раствору 171 г этилового эфира 5-кетогексанкарбоновой кислоты в 1 л толуола добавляют 132 г катехина и 2,5 г и-толуолсульфокислоты и кипятят 20 час с насадкой для отделения воды. После охлаждения смесь экстрагируют ЗХ 1 л 1 н. едкого натра, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток перегоняют в высо,ком вакууме и получают 210 г этилового эфира 5,5- (о-фенилендиокси) - гексанкарбоновой кислоты.Раствор 161 г этилового эфира 5,5-(о-фенилендиокси) -гексанкарбоновой кислоты в 1 л абсолютного тетрагидрофурана добавляют к суспензии 20 г алюмогидрида лития в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы тетрагидрофуран равномерно кипел. Затем реакционную смесь кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до - 10 С, разлагают последовательно 20 мл воды, 20 мл 15%-ного едкого натра и 60 мл воды, Выделившийся осадок отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 142 г 5,5-(о-фенилендиокси)-гексан - 1 - ола, т. кип.95 С/0,06 мм,К охлажденному до 0 С раствору 375 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив Коллинза) в 3,7 л абсолютного метиленхлорида в течение 15 мин добавляют раствор 75 г 5,5-(о-фенилендиокси) - гексан-ола в 700 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при 0 С, фильтруют через колонку с 200 г нейтральной окиси алюминия, упаривают в вакууме и полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Получают 51 г 5,5-(офенилендиокси) -гексаналя. Раствор реактива Гриньяра (получен из 60 г магния и винилхлорида в 1,2 л тетрагидрофурана) добавляют за 1 час к охлажденному до - 10 С раствору 80 г 5,5-(о-фенилендиокси) -гексаналя в 800 мл тетрагидрофурана при перемешивании, перемешивают 1 час при 0 С и разлагают насыщенным водяным раствором хлористого алюминия, После упаривания в вакууме разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт в вакууме и получают 96 г сырого продукта, который растворяют в 900 мл ацетона, охлаждают до - 20 С, при перемешивании в течение 20 мин прикапывают 120 мл реагента Джонса (8 н. раствор хромовой кислоты в 20%-ной серной кислоте), перемешивают 30 мин при - 20 С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и получают 85 г 7,7- (о-фенилендиокси) -1-октен-З-она, бесцветное масло, 85 г 7,7-(о-фенилендиокси)-1-октен-она и 50 г циклопентан,3-диона кипятят 7 час с обратным холодильником в смеси 300 мл диоксана и 300 мл воды. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонне с силикагелем и получают 116 г 2-метил- 3-оксо,7-(о-фенилендиокси) -октил 1 - циклопентан,3-диона, бесцветное масло,Пример 11. К горячему раствору этилата натрия (получен из 12 г натрия и 250 мл абсолютного этилового спирта) добавляют 76 мл диэтилмалонового эфира и затем 66 г 1,3-дихлор-бутена, Смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником, отгоняют этанол в вакууме, остаток выливают в 2 н. серную кислоту, водную фазу экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой и затем упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт перегоняют в высоком вакууме и получают 95 г диэтилового эфира 4-хлор-пентен,1-дикарбоновой кислоты, т. кип, 105 - 108 С/1,5 мм,92 г диэтилового эфира 4-хлор-З-пентен,1- дикарбоновой кислоты добавляют в раствор 70 г гидроокиси калия в смеси 200 мл этанола и 100 мл воды, кипятят 5 час с обратным холодильником при перемешивании. Затем смесь упаривают в вакууме, к остатку добавляют ледяную воду, раствор подкисляют соляной кислотой до рН 1 и экстрагируют эфиром. Экстракт упаривают в вакууме, остаток нагревают 90 мин при 160 - 170"С и перегоняют в вакууме. Получают 23,5 г 5-хлор-гексенкарбоновой кислоты, т. кип. 133 в 1 С/14 мм.Раствор 8,3 г 5-хлор-гексенкарбоновойкислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляют в течение 20 мин при перемешивании к суспензии 1 г алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до 0 С и разлагают последовательно 1 мл воды, 1 мл 15%-ного едкого натра и 3 мл воды, отфильтровывают и полученный раствор упаривают в вакууме. Получают 5,3 г 5-хлор-гексен-ола, бесцветное масло,Раствор 3,8 г 5-хлор-гексен-ола в 35 мл абсолютного метиленхлорида добавляют к охлажденному до 0 С раствору 20 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив Коллинза) в 200 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при ОС, пропускают через колонку с окисью алюминия и полученный раствор упаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и получают 2,6 г 5-хлор-гексаналя, бесцветное масло,Раствор 2 г 5-хлор-гексаналя в 10 мл тетрагидрофурана прикапывают в течение 5 мин к охлажденному до - 10 С раствору винилмагнийхлорида (получен из 1 г магния и винилхлорида в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана), выдерживают 1 час при 0 С, разлагают 10 мл насыщенного водного раствора хлористого алюминия, выливают в ледяную воду, экстрагируют водную фазу хлорофор376933 0 20 Предмет из обретен и вышеуказанные нилкетоном общ значей форгдеЯ 1 и п имния, обрабатываюулы О Й 2 СН 2 СОСН ения, выделе Составитель М. Меркулова едактор Т. Шарганова Техред Т. Курилко Корректоры: О, Тюрина и Е. МихееваИзд.614 Тираж 523 Подписноеа по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 2436/7ЦНИИПИ Коми Типография, пр. Сапунова,мом и отгоняют хлороформ в вакууме. Полу- ченный сырой продукт растворяют в 30 мл ацетона, охлаждают до - 20 С и обрабатывают 2,1 мл реагента Джонса (8 н. хромовая кислота в 20 о 7 о-ной сеРной кислоте). Реакционную смесь выдерживают 20 мин при - 20 С, выливают в ледяную воду, экстрагируют водную фазу хлороформом и упаривают экстракт в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонне с силикагелем и получают 1,6 г 7-хлор,6-октадиен-З-она, бесцветное масло.17 г 7-хлор,6-октадиен-З-она и 13,5 г 2-метилциклопентан,3-диона растворяют в смеси 75 мл воды и 75 мл диоксана и кипятят 7 час с обратным холодильником.После обработки, как в примере 10, получают 24,8 г 2-метил-(3-оксо-хлор-октенил)-циклопентан,3-диона, бесцветное масло. Способ получения 2,2-дизамещенных циалкан,3-дионов общей формулы где К, - разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный низший С 1 - С,-алкил;Кз - водород, содержащий 1 - 15 ато мов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический или циклоалифатический радикал, который может содержать гетеро- атомы, а также иметь такие заме стители, как галоид, свободныеили превращенные в функциональные производные окси-, амино-, кето- или карбоксигруппы;и - 1 или 2,15 отличающийся тем, что, с целью расширенияассортимента полупродуктов для синтеза стероидов, 2-алкилциклоалкан,3-дион общей формулы где Я 2 имеет вышеприведенные зн среде растворителя с последующим нием целевого продукта известнь емами.