Способ получения -алкилированных аминов

г Союз СоветскихСоцмалистнческихРеспублик ОП ИОАННЕизоаитаний,к пыюнту(3) 745284 (33) 7/23.04 29.01.76 26.11,76США Гасударственный кеынтет СССР аа делам нзебрвтвннй н еткрытнйв ублико аио 25.02,80, Бюллетеньта опубликования описания 28,02,8 Оп УЙК 547 233,07 (088.8) Иностранцы аттнер, Джозеф Антон Джозеф Хулихан (СШ(72) Авторы изобретения Пауль Герард и ВильИностранная фир "Сандос АГ" (Швейцария) явите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 ч-АЛКИЛИРОВАННЫХ АМИН усовершенствованныи спосоилированных аминов общейй, - Н - 1 р. формулы ткаждый водород; фтор, хлор,неразветвленныи алкил илиалкоксил с 1- атомамиуглерода или трифторметил, причем Уи У, одновре.менно не могут означатьтрифторметил,в качестве прбиологически Ян) где Уи на 4,В 4 - каждый водород, фтор, хлор;неразветвленный алкил или ал.коксил с 1 - 4 атомами углеродаили трифтормепш, причем В 4находится в положении 5 или 6 ии В, и В 4 одновременно немогут означать трифторметил илиЯз и Я вместе образуют алкинлендиоксигруппу с 1 - 2 атомамиуглерода.руппа - Сй, - СОрод или алк м которые нахЬдят применениемежуточного продукта в синтезеактивных веществ.Известен один способ получеванных аминов общей формульВ - метил, алкилированием сопервичного амина алкилгалогенидти изопропилгалогенидом. Длитеса до 5 дней (1. ния й-алкилиро. 1 где Я 1 и, о 1 ветствующего в ча сность а являются дли ние дорогостояо в целом услож Недостатками данного спосо тельность процесса и использов щего алкилирующего агента, ч няет весь процесс.ОВ, где В ил с 1 - 5 ато- водо ами ей утлерод формул и группа Х (1)Я В, и Вт, - каждый алкил с 1 - 3 атомами углерода, причем сумма углеро ыых атомов больше или равДЪ"юо, с2ОПИСАНИ"ИЗОБРЕТЕН ИЯУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик н 1)718008 К ПАТЕНТооударотввнный хоыхтет СССР оо долом изоорвтвннй и открытий(72) Авторы . изобретен Иностранцы Бедфорд Стенлэйк, Роджер Дэвид Вэйг, Джордж жон Эрвин (Великобритания) и Нирмал Чандра Дх(Бангладеш) Иностранная фирма Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед"(71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА Изобретенипроизводных относится к сносзохинолина. Преллагае изводные изо кой активно Предлагает изохинолинаам получения яд изохинолиновых ологической акти роизводныхостью 11. Известенобладающих 31 (1) АСООЬОСОВ содержа гней ,О 1, в ся алкиле. киленовой цепью, ода или группой тся 1., яв2 - 12 атокоторой аждый иэ , и ., являеющим, по крайней мере, взятые вместе 1., и ., и два атома уг сеют ло 1 и,ном, имелерода, аатомов ут вляется анион еро где Е, и Е,одинаковые или различные, каждый из которых представляет собой метилеи. диоксигруппу или от одной до трех метокси. групп;В, и В 1, одинаковые или различные,. каж. дый из которых является алкилом, имеющим , 1 - 3 атома углерода, прон-енилом или проп 2.ннилом;Вз и Ве, одинаковые или различные, каж. дый из которых является бензильной или фенетильной группой, в которой фенильное ядро может бить замещено одним или несколькими ь7 (53) УДК 547.831..7 (088.8)28.02,80 ым способом получают новые пр хинолина, обладающие биологичес стью.ся способ получения производныобщей формулы галоидами, алкоксигруппой, имеющей 1 - 3 атома утлеррда, или метилендиоксигруппой;А и В, одинаковые или различные, каждый из которых является алкиленовим радикалом, содержащим 1, 2 или 3 атома углерода;"ное"вязкое масло;М, М,7-диокса,8 дно ксодецилен,10-бис,2,3,4-тетрагидро. 6,7.диметокси-бензилизохинолин), бесцветное масло;И, И,7.диокса,8-диоксодецилен,10.бис;2",3,4" тетрагидро,7-диметокси 1- (4"-ме.-токсибензил) йзохинолин, бесцветйое вязкоемасло;М; И,7,10. триокса,11-диоксотрцдсцилен,13 бис-йтрагидропапаверин, бесцветное"полутвердое вещество, и соответствующие соли об.щей формулы 1,а именно;И, М-диметйлИ, И,13-диокса,14-диоксогекм., Ъ.:садецилен,1 б-бйс-тетрагидропапаверйний-дийодид; т; пл. 119 - 123 С;М,И-диметил- Й,М,7-диокса,8-диоксодеци лен,10-бйс- (й).тетрагндропапавер 1 щий-дийодид,1 т, пл. 120 - 130 С;М, М-диметил-И,И.4,7-диокса,8-диоксодецилен,10-бис- (+) -папавериний-димезилат, т.пл.99 -108 С(получен по методике йримера 1);И,М-диметил-Й,М,7-диокса,8-дйоксодецилен,10-бис,2,3,4-тетрагидро- (3",4".диф метоксибензил) -б,7; метилендиоксийзохинолиний 1 дийоднд, т. пл. 144 - 148 С;" тридецилен,13-тетрагидропапавериний-дийодид,т. пл. 119-128 С,П р и м е р 5, Основание И,М,7-диокса,8-диоксодецилен,10-бис. Д +) -тетрагидропа.наверни, бесцветное твердое вещество, т. пл.4749 С, а 3,Р - 58,2.,(с = 1,323 в хлороформе), и соответствующий М,М-диметил-М,М,7.диокса 3,8-диоксодепилен,10.бис.Д- ( - ) -тет. 8рагидропапавериний-димезилат, т, пл. 105113 С, а 3 Р - 55,9 (с = 0,948 в хлорофор. ме) получают по методике примера 1.Затем 0,58 г основания и 5 мл перегнанного метилйодида кипятят с обратным холодильни. ком в 10 мл сухого бенэола в течение 6 ч, Выпавшее в осадок твердое вещество перекристйллизонывают из метанола раствор по каплям прибавляют к 500 мл сухого эфира, про. фильрованного при механическом перемешива. нии. Белый хлопьевидный осадок отфильтровы. вают, промывают сухим эфиром и сушат в вакууме над РО получают М,И.диметил.М, Й,7-диокса. 3,8-диоксодецилен.1,10-бис.Д-(-)5тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл, 122125 С, а)э 0 - 48,9 (с = 1,208 в хлороформе) .,Прим ер б, Исйользуя методйку, описанную в примере 5, получают;20М,М,7-диокса,8.диоксодецилен,10.бис.-(+)-тетрагидропапаверин, бесцветное твердоевещество, т, пл. 48 - 50 С а+58,9 . (с == 1,140 в хлороформе);И,М-диметил. И,М,7-диокса.3,8.диоксодецилен.,10-бис(+)-тетрагидропиридиний-дийодид,ЗО т, пл, 122 в 1 С, а)Я + 48,1 (с = 1,105в хлороформе).Пример 7. 2,07 г Д.(+)-тетрагидропапаверина в сухом бензоле прибавляют по каплямк 7,66 г 1,5-пентаметилендиакрилата в сухомЗ 5 бензоле и кипятят смесь с обратным холодильником 4 ч, Растворитель отгоняют в вакууме "и промь 1 ва 1 от три разамаслянистый остатоклегким.петролейным эфиром (т. кип, 40 - 60 С),Маслянистый остаток растворяют в бензоле и4 О прибавляют легкий петролейный эфир для осаж.дения масла, Повторное растворение в бензолеи повторное осаждение двойным объемом легкого летролейного эфира приводит к получениюкоричневой маслянистой массы Д. ( - )-1-тетра.45 гидропапаверин-ил,10-диокса,11-диоксо.. тридец-ена, аэ - 41,17 (с = 1,388 вхлороформе), ТСХ Роуугагп я 6/ОЧИ 4 всмеси этанола с этилацетатом (1:1) дает однопятно с В 0)5 б.9 м 1740 см(сложный50 эфир С =О) и 1 б 50 см(:С - СН),1,38 г Я. ( - )1-тетрагидропапаверинил,10-диокса,11.диоксотридецека и 0,847 г1:( - )-тетрагидропапаверина кипятят с обратным холодильником в сухом бензоле в течение5548 ч при постоянном перемешивании. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в хлороформе и раствор обрабатывают насыщеннымраствором щавелевой кислоты в сухом эфире9 71800Осадок перекристаллизовывают из этайола, получая мезо 1 ч,1 ч,10-диокса,11-диоксотриде.цилен,13-бис-тетрагидропапаверин диоксалат,бесцветное твердое вещество, т. йл. 103 - 107 С,1 а)ф, + 0 (с = 1,183 в воде),По методике, описанной в примере 1, получа.ют свободное основание мезо 1 ч,1 ч,7-диокса.(с = 1,018 в хлороформе), и из него мезо. Ой,1 ч,7-диметил,10-диокса. 3,11. диоксотридецилен,13-бис- тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 102 - 107 С с размягчением при 9799 С, а) + 0 (с=0,335 в хлороформе),П р и м е р 8. Следующие соединения были получены при использовании методики примера 7;мезо 1 ч,й.4,7-диокса,8.диоксодецилен,10.бис-тетрагидропапаверин, твердая смола;мезо. 1 ч, М.диметил- М, М.4,7.диокса,8. диоксодецилен.1,10-бис-тетрагидропапавериний.димези. 20лат, т. пл. 100 - 112 С а) + 0 (с = 0,409в хлороформе).Приме р 9. Насыщают в течение 2 ч 36 гфбутиролактона и 15,2 г пропандиола,3 при0,5 С газообразным бромистым водородом, азатем оставляют при 0 С в течение 24 ч. Смесьприбавляют к 300 мл воды и экстрагируют2 100 мл дибромэтилена, Объединенные экстракты промывают водой, сушат для сульфатом натрия и выпаривают, получая масло. Ос- ЗОновным перегоняющимся компонентом являет.ся примерно 50 г З-бром.1-бромбутаноата,т. кип. 106 - 140"С/0,05 мм рт, ст. Вязкий кубовый остаток экстрагируют петролейным зфи.ром (т. кип, 60 - 80 С) 3 раза по 150 мл и 35объединенные экстракты выпаривают, получаябесцветное масло, которое по данным ИК.и ЯМР спектроскопии является пропан.1,3-бис- (4-бромбутаноатом) .Кипятят с обратным холодильником 1,8 г 4 Опропан,3.бис- (4-бромбутаноата) в 10 мл сухо.го толуола и обрабатывают в этих условиях СООТГ.0 С 0, содерж угле етсяи , яв дый м и 2 одинаковые или различные, кажз которых является метилендиоксигруп. ли до трех метоксигрупп;и Й, одинаковые нли различные, каж. вляется алкилом, имеющим 1 - 3 атома да, проп-енилом или прап-инилом;и Я 4,одинаковые или различные, и кажвляется бензилом или фенетилом, в котоенильное ядро может быть замещено од 8 1 О6,8-тетрагидропапаверина в 50 мл толуола, при.бавляемыми по каплям в течение 0,5 ч. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают и отфильтровывают от бромис.товодородного тетрабромпапаверина. Фильтрат выпаривают в вакууме и оставшееся масло растворяют в хлороформе (10 мл). Прибавля.ют примерно 500 мл эфира, затем примерно 500 мл насыщенного эфирного раствора щавелевой кислоты, получают белый хлопьевидный осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. После двух перекристаллиэа ций из этанола получают белый порошок 5,9.-диокса,10-диоксотридецилен,13.бис-тетра. .гидропапаверин диоксалата, т, пл. 107 - 115 С.По методике, описанной в примере 1, полу.чают соответствующее основание М,1 ч.5,9.диокса- .4,10-диоксотридецилен,3-бис-тетрагидропапавериний-димезилата, белый порошок, т, пл.95 - 102 С,Пример 10, Обрабатывают 0,8 г 1;2,3,4- тетрагидро- (2-метоксикарбонилэтил) -2 . метилпапавериний-бензолсульфоната раствором 67,5 мг пентаметиленгликоля и 30 мл бензолсульфокислоты в 5 мл метиленхлорида. После выпарива. ния растворителей остаток нагревают на паро. вой бане при пониженном давлении (примерно 150 мл рт. ст.) в течение 24 ч. Конечный смолообразный продукт растворяют в 25 мл ацетона и медленно прибавляют к 250 мл хо. роша перемешиваемого эфира. Продукт представляет собой белый; несколько расплываю.щийся порошок. По данным тонкослойной хро. матографии он является М,М.диметил.й,й-4,10-диокса,11-диоксотридецилен,13.бис.тетрагидропапаверин.дибисилатом. Формула изобретения 1. Способ получения производных изохиноли.на общей формулы ним или несколькими галоидами,ми, имеюшими 1 - 3 атома углеродлендиоксигруппами;А и В одинаковые или различи)дый является алкиленовым радикалжащим 1, 2 или 3 атома углеродаявляется алкиленовой цепьюшей 2 - 12 атомов углерода, или ягруппой ., 4", ., где каждый из