Способ получения производных -фосфонометилглицина

С - ОНО 5 НС=СЕ - С - О11 О есьже5 Найдено,10,58.7 С 29,46; Н 4,57; 0уФОгде В - как указано выше,в присутствии гидроокиси щелочногометалла в водной среде при рН 6-10с последующим выделением продуктав виде соли или пропусканием егочерез ионообменную смолу в Н - форме.Ангидрид и соль могут применятьсяв эквимолярных количествах, хотяпредпочтительно применение ангидридав избытке с целью содействия завершению реакции. 1Реакцию обыкновенно ведут прикомнатной температуре с применениемохлаждения на случай экзотермическихявлений, В процессе реакции рН следует поддерживать в пределах 6-10,предпочтительно около 7-9; это легко осуществить периодическим добавлением в случае необходимости щелочи.Соединения формулы Т можноприменять без выделения или очисткиили же можно подкислять с цельюудаления щелочного металла. Подкисление продукта взаимодействия можноосуществлять в некоторых случаяхобработкой соляной кислотой, хотяэтот прием может вызвать частичныйи полный обратный ход реакции. Болеепредпочтительно подкисление продуктаионообменной хроматографией с применением ионообменной смолы в виде 3кислоты.П р и м е р 1. Взвесь (шлам)16,9 г (0,10 моля) И-фосфонометилглицина в 30 мл воды за один приемобрабатывают 16 г (0,20 моля) 50- 4ной водной окиси натрия. Раствор размешивают и охлаждают до 5-15 С,получая динатриевую соль глицина.Интенсивно перемешивая, при 20-25 Сов раствор соли добавляют 18,5 г(0,125 моля) ангидрида фталевойкислоты, измельченного в тонкий порошок в ступке. Для поддержания рНб периодически добавляют 50-нуюводную гидроокись натрия. Послеперемешивания 8-10 ч добавляют еще2,9 г ангидрида фталевой кислотынаравне с гидроокисью натрия дляподдержания рН 8. Реакционную смконцентрируют при температуре ни60 С и сушат, получая хрупкоедымчатое стекло, 10 г этого продукта в 40 мл воды пропускают черезколонну ионообменной смолы (Рожех 50)в виде кислоты, после чего собирают50 мл фракции, Вторую фракцию сушатдважды, получая полуамид И-карбоксиметил-Б-(фосфонометил)фталевой кислоты в виде бесцветного стекла,Найдено, Ъ: С 40 97; Н 4,25;Р 9,34. 6С ц Н 12 МООР Вычислено, Ъ: С 41,65 Н 3,81 гР 9,77. 0 0 3 КО - С - СЯ - СН - Р - (ОН ) 2 С=ОП р и м е р 2. Раствор динатриевой соли И-фосфонометилглицина получают. аналогично примеру 1, затем с раэмешиванием добавляют 11,0 г (0,11 моля) тонкоиэмельченного ангидрида малеиновой кислоты. Для поддержания рН 9 добавляют гидроокись натрия, а для лучшего растворения частиц ангидрида добавляют небольшую порцию эфира, Размешивать продолжают несколько дней, добавляя затем 2,0 или 4,0 г ангидрида малеиновой кислоты до полного удаления из реакционной смеси И-фосфонометилглицина. Во время этой процедуры добавляют небольшие порции гидроокиси натрия для поддержания значения рН 8. По завершении реакции смесь фильтруют, промывают водой, концентрируют и затем сушат. Продукт, содержащий примесь динатриймалеата, получают в виде бесцветного стекла; его определяют путем ЯМР как тринатриевую соль полуамида И-карбоксиметил-И- в (фосфонометил)малеиновой кислоты.О О ОНХа О- С- СН 1 - м- Сн- Р 1С=ООКа П р и м е р 3, Динатриевую соль И-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 1 с применением 8,5 г глицина в 15 мл воды и примерно 8,1 г гидроокиси натрия. Раствор соли охлаждают и перемешивают в течение примерно 2 ч одновременно добавляя 5,5 г ангидрида янтарной кислоты. Для поддержания рН в желательном диапазоне периодически добавляют дополнительное количество гидроокиси натрия, размешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через колонну ионообменной смолы в виде кислоты и затем сушат, получая бесцветный резинообразный продукт. Его растворяют в воде и снова пропускают через колонну.Первые две фракции по 50 мл сушат, повторно растворяют и сндва сушат, получая И-карбоксиметил-Ы-(фосфонометил) янтарную кислоту (в виде моногидрата) в виде бесцветного стекла.680651- ОН гН,ООмо,) 30 С-ОкаП35 50 55 С - ОМаН Пример И-фосфонометил логично примерангидрида гомо размешиванием.ции добавляют порций по 1,0 60 65 Н)тН,О Вычислено, %: С 29,28; Н 4,91Р 10,79. Яо-С-СН-М-СН, - Р - (ОН),-оН,оЯти 10- С-он П р и м е р 4. Динатриевую соль 10 Н-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3. Раствор соли перемешивают с добавлением 8,5 г ангидрида 3,4,5,б-тетрагидрофталевой кислоты наряду с гидроокисью натрия для поддержания рН в пределах выше 8. Реакционную смесь обрабатывают в течение ночи вращением в барабане, после чего добавляют 1,0 г ангидрида. Затем реакционную смесь размешивают до завершения реакции. Смесь фильтруют, получая розовый раствор, содержащий некоторое количество динатрийтетрагидрофталата в виде примеси. Продукт реакции определяют путем ЯИР в качестве полуамида Ы-карбокси метил-Ю-фосфонометил,4,5,6-тетра- гидроА"- зой кислоты.О ОКвУаО - С - СН - М - СКт - Р1 П р и ие р 5. Динатриевую сольМ-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3. Раствор соли перемешивают и охлаждают затем, добавляянебольшими порциями 8,5 г ангидрида1,2,3,б-тетрагидрофталевой кислоты.После обработки вращением в течениеночи еще три порции по 0,5 г ангидрида добавляют периодически наряду сгидроокисью натрия для поддержаниярН в диапазоне выше 8. Реакционную.смесь затем концентрируют, сушат,повторно растворяют в воде и пропускают через колонну ионообменнойсмолы в виде кислоты. Вторую фракцию (50 мл) сушат с получением полуамида М-карбоксиметил-М-Фосфонометил,2,3,б-тетрагидрофталевойкислоты (в виде моногидрата) в видебесцветного, хрупкого стекла.Найдено,%: С 40,15; Н 5,31Р 8,94,НдоВычислено, Ъ: С 38,95; Н 5,35;Р 9,13.ННО - С - СН, - н, - Э - (о ьП р и м е р б. Раствор примерно 1,042 моля динатриевой соли Н-Фосфонометилглицина получают аналогично вышеприведенному способу, затем с перемешиванием и охлаждением добавляют 8,67 г (0,045 моля) ангидрида 3-нитрофталевой кислоты. Для получения рН в требующемся диапазоне периодически добавляют небольшие . количества 50-ной водной гидроокиси натрия, а также 2,0 г ангидрида для завершения реакции. Высушенную и повторно растворенную реакционную смесь пропускают через колонну иэ ионообменной смолы в виде кислоты, Вторую фракцию (50 мл) сушат дважды, получая полуамид И-карбоксиметил-И- -фосфонометил-(3- и б-нитро)фталевой кислоты (в виде дигидрата) в виде хрупкого стекла кремового цвета. Проо дукт сн при 80 С с разложением при 165 С. Найдено, В: Ы 7,10; Р 7,59.Н НИ 2 СоР 2 Н 2 О Вычислено, Ъ: И 7,03; Р 7,78.О НО-С - СН- Ы - йС,- - (ОН)г С=О П р и м е 1 7, Динатриевую соль И-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3, добавляя 9,0 г ангидрида 5-норборнен,3-дикарбоновой кислоты с перемешиванйем и охлаждением. После обработки. вращением в течение. ночи добавляют еще 3,0 г ангидрида, а затем для завершения реакции последнюю порцию 0,5 г через несколько часов. В течение этого времени добавляют небольшие количества гидроокиси натрия для поддержания рН выше 7. Реакционную смесь затем Фильтруют, получая продукт, содержащий динатрий-норборнен,3-дикарбоксилат в качестве примеси, в виде бесцветного раствора. Продукт определяют НМР как тринатриевую соль полуамида И-карбоксиметил-И-Фосфонометил-норборнен,3-дикарбоноэой кислоты.О О ОН, 1 ИИао - с-Сн - М - СН,-РС=О Ока 8, Динатриевую соль лицина получают ана, добавляя 8,1 г талевой кислоты с Для завершения реакесколько небольших 1,5 г ан,гилрида,68065 10 20 СХг- -ОО П р и м е р 9, Динатриевую соль 25И-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3, добавляя затем6,3 г ангидрида циклобутан,2-дикарбоновой кислоты с раэмешиванием.Периодически добавляют несколько З 0капель водной гидроокиси натрия дляподдержания рН приблизительно 8,затем еще ,0,6 г ангидрида для завершения реакции. Реакционную смесьсушат и повторно растворяют в воде,затем пропускают через колонну иэионообменной смолы в виде кислоты.Вторую фракцию (50 мл) дважды сушати получают М-карбоксиметил-И-фосфонометил-карбоксициклобутанкарбоксамид в виде белого хрупкого стекла,спекающегося примерно при 87 Си с разложением при 172 С.Найдено, Ф: С 35,64; Н 4,69;Р 10,07.С 9 ННОВ РВычислено, Ъ: С 36,62; Н 4,781Р 10,49. О КОО-С- СИг/ П р и м е р 12. Динатриевую сольИ-фосфонометилглицина получают анало-,гично примеру 3, добавляя затем7,8 г ангидрида 2,3-пиридинкарбо новой кислоты с размешиванием. длязавершения реакции затем добавляютеще две порции ангидрида по 2,0 гнаравне с небольшими количествами50 Ъ-ной водной гидроокиси натриядля-поддержания рН в желательномдиапазоне. Реакционную смесь пропускают через колонну из ионообменной смолы в виде, кислоты. Первыенесколько фракций сушат дважды сполучением полуамида И-карбоксиметил-И-(фосфонометилхинолиновойкислоты (в виде моногидрата) в видехрупкого белого вещества.Найдено, Ъ: С 36,23; Н 3,89;Р 9,24; И 8,38.65Со НИгОВР НО НО- С - СНг - М - СХ1- (ОХг а периодически ; водную гидроокись натрия для поддержания рН в желательном диапазоне. Реакционный раствор разбавляют водой, фильтруют для удаления твердых веществ и пропускают через колонну из ионообменной смолы в виде кислоты,Первые две фракции по 50 мл сушат, повторно растворяют в воде и снова сушат, получая полуамид И-карбоксиметил-И-(фосфонометил) -гомофталевой кислотыв виде хрупкого стекла светло-желтого цвета, спекающегося при 80 С с разложением при 155 С.Найдено, Ъ: С 43,49; Н 4,22; Р 8,77.См НИ НОв РВычислено, Ъ: С 43,521 Н 4,26; Р 9,35,НО - С - СНг - Б-Снг - Рв- ( ОХ) г1С=о П р и м е р 10. Динатриевую соль И-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3, добавляя затем 6,0 г ангидрида метилянтарной кислоты с размешиванием. Смесь охлаждают, для поддержания рН примерно 8 добавляют 50 Ъ-ную водную гидроокись натрия, Для завершения реакция наравне со щелочью еще добавляют две дополни-. тельные порции ангидрида по 1,0 г. рН затем снижают до значения ниже 8 1 8с помощью уксусной кислоты, послечего реакционную смесь разбавляютводой и пропускают через колонну изионообменной смолы в виде кислоты.Вторую фракцию (50 мл) дважды сушат,получая полуамид И-карбоксиметил-И-фосфонометил-метилянтарнойкислоты (в виде моногидрата) в видедымчатого стекла.Найдено,Ъ: С 32,77; Н 5,10; Р 9,97С НЮО Р Н ОВйчйслено, Ъ: С 31,90; Н 5,35;Р 10,28.О Ов вНО- С-СНг-м -Сн, -т - (ОН) гС=О/Н,СНгонс-с-онвХзС П р и м е р 11. Динатриевую соль И-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3, затем добавляют с размешиванием 8,5 г ангидрида циклогексан,2-дикарбоновой кислоты. Ангидрид растворяется медленно; для поддержания рН примерно при 8 периодически добавляют небольшие количества гидроокиси натрия. Затем добавляют еще одну порцию (1,0 г) ангидрида для завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют, получая продукт в виде бесцветного раствора, содержащего в виде примеси динатрийциклогексан,2-дикарбоксилат. Продукт определяют ЯМР как полуамид И-карбоксиметил-И-фосфонометил-карбоксициклогексанкарбоновой кислоты.680651Н,О С - ОХ Вычислено,С 35,731 Н 3,901Р 9,21 р М 8,33.О О11 иЯО - С - СН - М-СН- Р - (ОН)1гСща П р и м е р 13. Раствор динатриевой соли М-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 1 за исключением того, что применяют 0,03 моляглицина и 0,06 моля гидроокиси. Кэтому раствору добавляют 6,4 гангидрида триметиллитовой кислотыс раэмешиванием и периодически небольшие количества 50-ной водной гидроокиси натрия для поддержания рН впределах 7-9. Затем для завершенияреакции добавляют еще порции по 1,0и 2,0 г ангидрида. Порцию реакционной смеси пропускают через колоннуиз ионообменной смолы в виде кислоты,после чего несколько фракций повторно смешивают и слегка подщелачивают.В полученный раствор добавляют еще 251,0 г ангидрида наряду со щелочью,после чего раствор концентрируют ипропускают через другую ионообменную колонну. Первые две фракции по20 мл сушат дважды, получая М-карбоксиметил-М-фосфонометил,4-дикарбоксибензамид (в виде моногидрата) ввиде бесцветного стекла.Найдено, : С 38,30; Н 3,26 1М 3,82; Р 8,15. 35Вычислено, : С 38,00; Н 3,72;М 3,691 Р 8,16.О О1НО-С - СН, - М- СН,-Р-(ОХ),40С=О Вычислено, : С 38,59; Н 5,83;М 4,50; Р 9,95.а 0иЯ а - С - Сн г- У - Сн, - Р - ( Он,1С=О1Н 1 С1Сн, - С- Ск,Гн,С - С - ОК(1ОП р и м е р 15, Раствор динатриевой соли М-фосфонометилглицина получают аналогично примеру 13, затем сразмешиванием добавляют 4,7 г ангидрида 2,2-диметилглутаровой кислоты.Для поддержания рН в диапазоне 8-9периодически добавляют небольшие порции гидроокиси натрия, а в целях завершения реакции - порции по 2,0и 1,5 г ангидрида. Реакционную смесьпропускают через колонну из ионообменной смолы в виде кислоты. Вторуюи третью фракции (20 мл) соединяюти сушат с получением полуамида М-карбоксиметил-М-фосфонометил,2-диметилглутаровой кислоты в видеянтарного стекла.Найдено, : С 38,81; Н 5,911М 4,06; Р 8,92С 1 Н 18 МОв РВычислено, ; С 38,59; Н 5,83;М 4,50, Р 9,95,а О 5 НО-С-СН, -М -СН-Р -(ОН) г С=ОС-ОНН,о45С- ОН 60 П р и м е р 14, Раствор динатриевой соли М-Фосфонометилглицина получают аналогично примеру 3, затем до бавляют с перемешиванием 4,7 г ангидрида 3,3-диметилглутаровой кислоты. Для поддерживания рН в диапазоне 8-9 периодически добавляют 50-ную водную гидроокись натрия, а для эа вершения реакции - порции по 1,0 и 1,5 г ангидрида. Реакционную смесь затем пропускают через колонну из ;ионообменной смолы в виде кислоты, ;первые три Фракции сушат с получением полуамида М-карбоксиметил-М- -фосфонометил,3-диметилглутаровой кислоты в виде бесцветного стекла.Найдено, : С 39,18; Н 6,06; М 3,84; Р 8,38. 65Со Н 18 М 08 Р П р и м е р 16. Соответствующий реактор загружают 3,94 г (0,02 моля) этил-М-фосфонометилглицината в 15 мл воды. При охлаждении ниже примерно 15 С на ледяной бане добавляют 50- ную водную гидроокись натрия с целью поддержания рН на уровне приблизительно 8. Затем добавляют 2,51 г (0,022 моля) ангидрида метилянтарной кислоты, перемешивая и продолжая охлаждать. Для завершения реакции добавляют еще две порции по 1,0 г ангидрида, поддерживая рН добавлением дополнительного количества щелочи. Реакционную смесь разбавляют водой и пропускают через колонну иэ ионообменной смолы в виде кислоты. Первые 7 фракций по 20 мл соединяют в 20 мл воды, добавляя еще 1,2 г ангидрида. Полученную реакционную смесь пропускают через колонну, первые 4 фракции по 20 мл соединяют и сушат. Продукт охлаждают сухим льдом, получая полуамид,-иаГ.бэтокС - ОН 40 О -11 6симетил-И-(фосфонометил)-2-метилянтарной кислоты (в виде моногидрата)Найдено, : И 4,011 Р 9,13.СО Н 28 МОВРНЯОВычислено, Ъ: Б 4,252 Р 9,40.ОВС 2 ХзО- С-СХ 2 - т-СН 2- - (ОХ)2Сф ОХ,СфХ ОгХС- С- ОНН С П р и м е р 17. Этил-И-Фосфонометилглицинат в воде охлаждают и обрабатывают гидроокисью натрия аналогично примеру 16, Затем добавляют 3,0 г ангидрида 2,3-пиридиндикарбоно вой кислоты с перемешиванием.Для завершения реакции добавляют еще две порции по 1,0 г ангидрида, а для поддержания рН - дополнительную .щелочь. Реакционную смесь разбавляют водоем и пропускают через колонну из ионообменной смолы в виде кислоты. Первые 6 фракций по 20 мл соединяют и сушат с получением полуамида И- -карбзтоксиметил-И-(фосфонометил) хинолиновой кислоты в виде хрупкого стекла.Найдено, %: И 7,94, Р 8,93,С НИО РВычислено, Ъ: И 8,092 Р 8,95 0 П С 2 Н; О - С - СН 2 - У - СЯ 2 - Р - ( ОН) 2 2 С=ОП р и м е р 18, Соответствующий реактор загружают 5,47 г (0,02 моля) этйл-И-(окси-(фенокси)фосфонометил- -глицината в 50 мл воды и добавляют 50-ную водную гидроокись натрия с охлаждением для поддержания рН на уровне ниже 8. Затем добавляют 3,3 г (0,022 моля) ангидрида фталевой кислоты в виде хлопьев, уровень рН поддерживают периодическим добавлен 22 ем небольших количеств щелочи до завершения реакции, Реакционную смесь разбавляют водой и пропускают через колонну из ионообменной смолы,в виде кислоты. Четвертую и пятую фракции (20 мл) соединяют, сушат до получения пены и повторно сушат. Полученный продукт представляет собой полуамид И-карбэтоксиметил-И-(фосфонометил)фталевой кислоты в виде гидроскопического стекла.Найдено, %; С 43,72; Н 4,76; Р 9,20.с 1 Н 6 ДОВР П р и м е р 19, К 28,6 г 10 (0,03 моля) динатриевой соли М-фосФонометилглицина, полученной в вышеприведенных примерах, добавляют 4,2 г(0,015 моля) диангидрида циклобутан"1,2,3,4-тетракарбоновой кислоты.Путем периодического добавления щелочи рН поддерживают на уровне примерно 8, а добавлением ангидридапорциями по 4,2 и 1,0 г реакцию доводят до конца. Реакционную смесьразбавляют водой и пропускают черезколонну из ионообменной смолы в видекислоты. Вторую, третьЮ и четвертуюФракции по 20 мл собирают и сушат,получая И-карбоксиметил-М-фосфонометил,3,4-трикарбоксициклобутанкарбоксамид (в виде моногидрата) ввиде хрупкой пены кремового цвета.Найдено, В: С 33,38, Н 3,94;И 3,27; Р 7,31.с,й,4 юР30Вычислено, В: С 32,932 Н 4,022И 3,49 у Р 7,72О ОИ ВНО - С - СХ 2 - - С 12 -- ( ОХ)С=О 45 П р и м е р 20. К 0,02 моля динатриевой соли И-фосфонометилглицина,полученной по вьыеприведенным примерам, добавляют 3,2 г (0,01 моля)диангидрида 3,3 ,4,4 -бензофенонтетракарбоновой кислоты. рН прибли)зительно 8 поддерживают периодическим добавлением щелочи. Для завершения реакции добавляют. ангидрид порциями 3,2 и 1,0 г. Реакционную смесьразбавляют водой и пропускают черезколонну из ионообменной смолы в видекислоты. Вторую и третью фракциипо 20 мл соединяют и сушат, получаяполуамид 4-(3 ,4-дикарбоксибензоил)- 60680651 14 О ОНТО 1 беу 3 бк, 3.,1О ОЗВ- С - 021О С=О1ОН 10 О СФО О формула изобретения Составитель О.МинаеваРедактор Е.Корина Техред И.Рсталош Корректор Г,Решетник Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5филиал П 1111Патент , г.ужгород, ул, Проектная, 1 Вычислено, Ф: С 45,55; Н 3,441 1 Я 2,66; Р 5)87. О 0 1Но- СН 2- М - СНХ - Р -ОН)1НаоО= С С Сок П р и м е р21. Получают раствор 16,9 г М-фосфонометилглицина в 40 мл воды, затем рН-электрод помещают в раствор. 25-ный водный раствор гидроокиси калия добавляют по каплям при перемешивании до рН 15 8,0. Полученный раствор дикалиевой соли М-фосфонометилглицина охлаждают до 20 С, фталевый ангидрид добавляют сперва при 20-25 затем при 25-30 С.о В целом добавляют 14,8 г. Значение 20 рН 8 регулируют гидроокисью калия всякий раз, когда значение снижается ниже 70. 4,5 г ангидрида дополнительно добавляют порциями при регулировании рН подобным образом до 25 8,0. После примерно 3 ч в ЯМР-спектре видно, что небольшое количество исходной соли не превращено. Дополни-.Отельно добавляют 3,0 г ангидрида, смесь перемешивают всю ночь, фильтруют и промывают. Порцию 54,6 г продукта в воде пропускают через колонну из ионообменной смолы в форме кислоты. Применяют 50 мл фракции. Продукт выпаривают досуха и повторно 35 сушат над гранулами гидроокиси калия при остаточном давлении менее 1 мм рт.ст. с получением выхода 6,0 г трикалиевой соли полуамида И-карбоксиметил-Н-(фосфонометил)фталевой кис 40 лоты в форме дигидрата в качестве бесцветного порошкообразного стекла.Найдено, Ъ:С 27,99; Н 2,62; И 2,91; Р 6,36.С М Н 9 КЗИОВРВычислено, Ф: С 28,26; Н 2,80; И 3,00 у Р 6,63. Способ получения производных Н-фос фонометилглицина общей формулы гдеУ - Н,. щелочный металл,С Н,Е - Н или щелочный металл,В - винилен, алкилен С - СЗ, изолкилен, С- С, фенилен, нитрофениен, карбоксифенилен, толилен, циклоалкилен С 4. или С , дикарбоксициклобутилен, циклогексенилен, дикарбоксибензоилфенилен, норборненилен,пиридилен,заключающийсяв том, что производныенатриевой соли Н-фосфонометилглицинаобщей формулы О анй,т О - С - СН - М - Сн - Р1Н ОМО где У - СН или щелочный металл,Фподвергают взаимодействию с ангидридом общей формулы где Н - как указано выше,. в присутствии гидроокиси щелочногометалла в водной среде при рН 6-10с последующим выделением продуктав виде соли или пропусканием егочерез ионообменную смолу в Н -форме.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе1. Патент США 9 3933946,кл. 260-944, 1976.2. Патент США Р 3868407,кл.260-482,1976.