Способ получения -или изомеров -аминокислот

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАНДЕКТУ Союз Советских Социалистических Республк(3 1,05,708.03, 71СШЛ Гаеуйаретееииьб иеи СССР ев делан изобретеии и открытий(53) УДК 547.233 07 (088.8) Дата опубл санни 05.01. 79 нн ностранцыиш Ноулз и Милтон Дж(США) ев кн 2) Авторы нэобретенн Уильям Сте я фирма омпани Заявитель Монеанто А(54) СПОСО ЗОМ ЛУЧЕНИЯ д - ИЛ оС- АМИНОКИСЛОТ аллический копкс обя к усовершенст 1- ения сС -аминоординационныйщей формулы 1МХтт ггде М, - родий 2 или М Х 2,утений, иридий, ически активны ают биологичеспоатому найт Э М з - палладий или платина; Х - .водород, фтор, хлор, бром ил ицин именение, например,Известен способ получения сС -аминоислот, в частности И -ацетилаланина, й -ацетилтирозина, й ацетилвалина и ругих аминокислот, восстановлением соли о -ацилайицоакриловой кислоты в лриутствии никелевого катализатора. йод,4 - фосфин или ай мере одна изически активной;тт - целое число от 1Согласно изобретению об получения- илиаминокислот, заключаюшо производные аминоакри ее соли подвергают восприсутствии катализатора рснн, причем по2 -групп являет 1 О крайне ся опт можно получать толь им образо аминокислот, которазделять на оптичы трудоемкими ме рацем ичес кую впоследствии ки активные тода ми Хорошие(-а минокисл олефиновых с ся-замещриловыми кнс выходыот могоединениенными желаемого антипода ут достигаться из те й, которые являются. ациламидоак и/или их солями, ги Пред ла гае чать Д окислот, исп тора гидриро м способом возмож лц ольз вация- изомеры сС - амин в качестве катализа- оптически активный коа Изобретецие относитс вованному способу получ кислот, а именно их оп антиподов, которые обла ой активностью и могут до 3.писывается спо:С - изомеровийся в том,яловой кислотыстановлениюобшей формуфрированием олефиновой связи в присутствии оптически активного координационного металлического комплексного катализатора гидрирования, Такая реакция иллюстрируется следующим уравнением 115где Ь -заместитель представляет собой фенил,+Насн= с - ооон - - -ИБ- Д - сн-й - ооонМН1АсупВ,качестве примера 15 -заместителя70 могут быть приведены такие группы как водород, алкил, замещенный алкил, арил, аралкил, амино-, бензиламино-, дибензиламино нитро-, карбоксил и карбоксильная зфирная группа и аналогичные. 15-За-меститель может выбираться из большо го числа групп и ограничивается только с(,-аминокислотой которая является целевым конечным продуктом.Примерами с(. -аминокислот, антиподы которых могут быть получены в соответствии с процессом изобретения, являются аланин, п-хлорфенилаланин, триптофен, фенилаланин, 3-(34 диоксифенил)- -алании, 5 окситриптофаи, лизин, гисти 35 дин, тирозин, лейцин, глютаминовая кис"лота и валин еАцильная группа может быть замешенной или незамешенной ацильной группой, в качестве примеров ее могут быть приведены такие группы, как ацетил, бензоил, формил, пропиоиил бутирил, толуил, нитробензоил, или другие ацильиые разновидности, используемые в качестве бло" кирующих групп в пептидном синтезе,Фосфиновый или арсиновый лигандмо.цт быть, например формулы Дй йй где А представляет собой фосфор или .мытпьяк; й К и Я - каждый независимо Водород аляил или алкоксил имею5 О щих по крайней мере один атом углерода и максимум 12 атомов углерода; замещенный алкил с заместителями, представ" ляющими собой амино-, карбонил- арил-, нитроф и злкоксигруппы имеющие макси:"ф 55 мум 4 углеродных атома, арил, арилоксил, фенил .замещенный фенил с заместителями представляющими собой алкоксил или алкал, васил арилоксвл амино- и нитро группы причем количество заместителейсоставляет менее 3; циклоалкил, имеющий,по крайней мере 3 углеродных атома, замешенный циклоалкил; пиррил, тиенил;жмурил; пиридил, пиперидил, или 3-холестерил,Оптическая активность металлическогокоординационного комплекса согласно изобретению свойственна фосфиновому или арсиновому лиганду. Оптическая активностьможет быть результатом или наличиемтрех различных групп у атома фосфораили атома мышьяка или наличия оптически активной группы, примыкающей к атому фосфора или мышьяка.В координационном металлическом комплексе вышеприведенной формулы один лиганд ( 4 ) должен быть оптически активным для осуществления реакции.Если оптическая активность лигандаявляется следствием наличия оптическиактивной группы, примыкавшей к атомуфосфора или мышьяка должна иметьсятолько одна такая группа, а другие двемогут быть одними и теми же или неактивными. В данном случае только одна изгрупп КР или Р должна быть оптибчески активной, остальные две группы могут быть идентичными или неактивными.Используются катализаторы, совершающие координационные металлические комплексы приведенных формул.показыва,ет асимметрию и, следовательно, оптическую активность, она также обозначаетасимметричный атом или дисимметрич+ную группу. Например, К показывает,что фосфор или мышьяк асимметричны. Отсутствие звездочки показывает отсутствие оптической активности.(Ажб т в бт) .аа) М(дфалба)уцф (вбт)(А 5 б т),ЦЛ)М (Адф" ЯЦ )зф айОМ) М Х,(АКй 6 КтИДЦаббат)гдеММХАВй иБ имеютуказанные ранее значения.Способ предпочтительно осуществляют в присутствии оптически активного фосфинового или арсинового лиганда, где лигвнд находится и соотношении от 1,5 до 2,5, предпочтительно 2, эквивалентов ли ганда на 1 моль металла. Предпочтительно иметь оптически активный катализатор в твердой форме для удобства обращения и хранения.Реакцию гидрирования обычно провсьдят в растворителе, таком как бензол, атанол, циклогексен, и в смесях указанных растворителей, Может использоваться почти любой ароматический или насыщенный алкановый или циклоалкановый растворитель, который является неактив ным в условиях реакции гидрирования.Также могут использоваться растворители нитробензол, предпочтительно метанол.Катализатор добавляется к растворите лю или свм по себе, или в виде его компонентов, которые затем образуют катализатор. Когда катализатор добавляется в виде его компонентов, он может добав ляться как до, так и вместе с добавле 25 нием-замешенной аь ациламидовкриловой кислоты, Компонентами для при-готовления катализатора нв месте являются растворимое металлическое соединение и оптически активные фосфиновый30 или арсиновый лиганд. Катализатор может добавляться в любом катвлитическом аффективном количесъФ 5 ве и обычно в пределах от 0,0001 до 5 вес.Ъ содержащегося металла, в расче- . те на содержание Ь-замешенной с(. ациламидоакриловой кислоты и/или ее солей.Необходимо предпринимать меры дляао избежания контакта катализатора или реакционной массы с окисляюшими веществами.В частности, принимается предосторожность с целью избежать контакта с кислородом. Предпочитается выполнять подго 45 товку к реакции гидрирования и фактическую реакцию в газах (других по сравнению с Нй), которые являются инертными и по отношению к реагентам и ката. изаторам, таких как азот или двуокись углерода.Асимметрическое гидрирование усиливается при наличии основания в реакцион ной массе. Хотя асимметрическое гндрирование может выполняться в реакционной массе, свободной от основания,и даже может проводиться в кислых условиях (в кислой среде), оно усиливается при прибавлении небольшого количества, не более чем одного эквивалента, основноговещества на моль акриловой кислоты,Основаниями, которые могут использоваться, являются третичные, такие кактриатиламин, ЙаОН, и почти любое пругое основное вещество, которое будетобразовывать соли с карбоновыми кислотами,Реакционные температуры могут бытьОв пределах от -20 до 110 С. Более высокие температуры могут использоваться,но они могут увеличивать побочные реакции.Целевой продукт выделяют известнымиметодами.П р и м е р 1. В аппарат гидрирования, снабженный прибором, измеряющимдавление, средствами измерения температуры и нагреваюшими устройствами, загружается 25 частей с -бензамидо-окси-метоксикоричной кислоты, 186частей метанола и 64 части 5% ной гидроокиси натрия. Ванна тщательно очищается от каких-либо следов воздуха иокончательно устанавливается давление50 фунтов на кв. дюйм водорода и температуры 25 С,Раствор катализатора приготавливаютрастворением 0,0059 родиевого 1,5-циклогексадиенхлорида8) -1,5-гексадиен-С 13 в 2 мл бензола в атмосфере аэота, Затем добавляют 0,0139 г (+)-метилфенил-о-анизилфссфпна в 1,3 мл бензола.Затем водород пропускают через смесь втечение 5 мин. Полученный в результатераствор катализатора затем нагнетают вавтоклав. Гидрирование начинается немедленно и завершается по истечении 3-4 чпри 25 С и давлении 50 фунт на кв.дюйм,Испытание получившегося в результвте раствора показало оптическую чистоту56,4%, соответствующую 78 (22 ь ) Д смеси натриевой соли М -бензолил(4-окси-метоксифенил)-алвнина. М-Бензоилзамешенная аминокислота может получаться с 95"выходом упариванием метанолаи нейтрализацией натриевой соли солянойкислотой,Полученный в результате Ь антиподможет превращаться в 4-ДОРА (диоксифенилаланин простым гидролизом дляудаления блокирующих групп, бензоилаи метила в положении 3 заместителя уфен ила. П р и м е р 2, В однолитровый автоклав загружается 25 г 1, -бензамидо- -4-оксн-метоксикоричной кислоты,К 300 мл метанола и 0,6 мл 5%-ного водного раствора ЙаОН.Перемешивается при 25 С под давлением 40 фунт на кв.дюйм чистого водорода. Затем приблизительно 1 мл (0,01% 5 ЙИ и 0,05%.фосфина) раствора катализатора добавляется через отверстие без снижения давления. Раствор катализатора приготавливается растворением под Й0,0050 г (К 4 ) 1,5-гекседиен-(СК) в 0,33 мл раствора метилфенил-о-енизилосфина с удельным вращением а 325 - + 42 (метанол) в бензоле, содержащийо0,041 гlмл и разбавленный до объема в 1 мл метанолом.Скорость перемещивания 1400 об/мин сохраняется в реакционной массе и водород начинает адсорбироваться после 2-5- минутного нндукцнонного периода н гидрированне заканчивается через 2 ч. Метанол упаривают и кислоту растворяют в одном моле водного раствора ЙаОН. Нейтральный катализатор акстрагируют бензолом и осаждают отдельно для регенерации. Свободную аминокислоту затем осаждают добавлением к концентрированной НС 1 со свободным затравливанием (кристаллизации). получают 24 г Й -бен зоил-(4-окси-метоксифенил)-аланина, содержащего 73% 1 - антипода и 27% З - антипода. Ь -антипод может превращаться в 1-диоксифенилаланин гидролизом.П р и м е р ы 3-17. Другие оптически активные-аминокислоты полу чакт по способу примеров 1 и 2, Гидрируется олефиновое соединение, фосфиновый лиганд используют в родиевом катализаторе. Оптическая чистота приведена в таблице,зате добавляютят при ие провод ечение 4 иготавливают 23 моль)"з Пример 18,Авто 35 г (0,085 моль) ацетат до 4 оксиметоксикоричн 300 мл метанола и 0,36 МаОН. Давление в автоклаве ют до 35 фунт на кв.дюйм ВО) азота и водорода,Раствор катализатора пр растворением 0,0050 г (О, клав заполняют а ь ацетами ой кислоть 4 мл 50%-ной подде ржива 55 смесью (50:13 640659 25 Составитель Та ВласоваРедактор Л. Герасимова Техред З, Чужик Корректор С, Шекмар Заказ 7842/60 Тираж 517 Под писное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, ЖЭ 5 Раушская наб д, 45филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 дукт, полученный упариванием растворителя, представляет собой ацетат И -ацетил-( 4-о кс и-мет оксифенил)-ела нинакоторый имеет удельное вращение с.3Ид З+382 (соль На в воде), 5Чистый ацетат Й -ацетил-( 4-окси-метоксифенил)-(-аланина также, каки натриевая соль в воде, имеет удельноевращение с ,+540,Таким образом, оптическая чистота по 10лученного в результате гидрирования продукта 70,7%, т.е. лучше, чем 85% Ь-антипода и 15% Э -антипода.Используя сходную методику по отношению к (-)-метилциклогексил-о-анизилфосфину (оптическая чистота около 80%),в результате получают продукт гидрирования, содержащий преобладающее количество 2. антипода (оптическая чистота смеси реакционного продукта 65%).20 Таким образом, при соответствующем подборе одного из двух (+) или (-)-антиподов фосфина могут получать вещество в большом количестве. П р и м е р 19. Применялась методи ка, сходная с методикой примера 18, с использованием (-)-метилциклогекскл занизилфосфина в качестве оптически активного лиганда и :С -бензамидс 4-окси -3-меттоксикоричной кислоты в качестве -замешенной с, -ациламидоакриловой кислоты Полученный в результате гидрирования продукт И -бензоил-(4-окси-Э-меток сифенил)-алании, содержит большое коли чество З -антипода ( оптическая чистота смеси реакционного продукта около 65%).формула изобретения1. Способ получения с 1 - или 3 -изомеров о -аминокислот гидрированием про изводных аминсакриловой кислоты или ее соли в присутствии катализатора с последующим вьщелением целевого продукта иэ вестным способом, о т л и ч а ю и и йс я тем, что, с целью упрощения техно логического процесса и получения соответствующего антипода, в качестве катализатооа гидрирования используют оптически активный координационный металлический комплекс обшей формулыгМ п" з - фг1где М - родий, рутений, иридий или осмий;2М - палладий или платина;Х - водород, фтор, хлор, бром или йод,фосфин, или арсин, причем по крайней мере одна из-групп является оптически активной;и - целое число от 1 до 3.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в присут ствии основания.Приоритет по пунктам:11,05.70 по и, 1.08.03.71 по и. 2.