Способ получения 15, 16 -метилен4-эстрен-17 -олов

О Йи с А Н и Е Союз Советских Социалистических Республик(33) ФРГ те ооудврстванныи комитетСовете Ииниотров СССРоо делом изобретенийи открытий 1) Р 2207421.1 47.689.6.07публиковано 45) публикова 72) Авторы изобретения Иностранцыф Вихерт, Херманн Штейнбеке;ащищенная ные соедиенасьпценный ю группу, или Изобретение относится к способу получения новых производных ряда 15 , 16 о - метилен - 4 - , эстрен,17. олов, которые не имеют или имеютв положении 17 низший алкил, насыщенный или не.насыщенный, содержащий или несодержащий атом хлора, и обладают ценными терапевтическимисвой.ствами.Предлагаемый способ основан на реакции гидрирования 17 - кетогруппы комплексными гидридами щелочных металлов либо металлорганическими соединениямии.Применив известную реакцию гидрирования к 15 ф, 16 сС - метилен - 4 - эстрен - 17 - онам и их производным, получили новые 15 с, 16 б - метилен - 4 -зстрен. 17- олы, обладающие высокой физиоло-гической активностью.Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 5,76, Бюллетень17ния описания 20.05.76,где к 1 - низший алкил с 1 - 5 атомами углерода;х - атом водорода или остаток карбоновойакислоты с 1 - 15 атомами углерода;х - атом водорода или незамещенный нли з3мещенный атом хлора, насьпценный или ненасыщенный низший алкил с 1 - 5 атомами углерода;Х - атом кислорода или группировка Н, ОРв которой Юа - атом водорода или остаток к зрбо.новой кислоты с 1 - 15 атомами углерода,заключается в том, что 154., 16. - метиленоксо - 5 (6) - или 5 (10) - эстрен о 12 21 имеет вышеуказанное.знач - предпочтительно кетогруппде кеталя,одвергают восстановлению и пол нения или выделяют, или гидрируют 1 7- алкнл, илн отщепляют защити113628 с 1 этерифицируют 17 ф -оксигруппу и/или восстанав. ливают З-кетогруппу, или этерифицируют имеющие ся в молекуле свободные оксигруппы и выделяют известными приемами.Восстановление 17 - кетогруппы можно осущест. влять путем гидрирования при обычном катализаторе, который в присутствии водорода вызывает восстановление кетонов с пятичленным циклом, В качестве доноров водорода выбирают комплексные гид. риды, например гидроборат натрия, гидроалюмииат натрия, гидротриметоксоборат натрия и гидротри - трет, - бутоксоалюминат натрия.гВосстановление можно проводить также известным методом с помощью металлорганического соединения, например алкил - , алкенилмагнийбромида, При. меняемое в качестве восстанавливающего средства металлорганическое соединение может образовываться Ю Ы 1 й и применяться для реакции с 17 - кетс иом, соответствующим общей формуле П. Так, на. пример, для реакции с помощью металлоорганичес. ких алкинилсоединений на кетон можно воздействовать в подходящем растворителе алкином, хлоралкином или алкадиином и щелочным металлом предпоч. тительно в присутствии третичного спирта или аммиака при повышенном давлении. збНасьпценные 17 сГ. - алкинильные остатки можно переводить путем гидрирования в соответствующие 170 С - алкенил - или 17 Ф - алкилстероиды, Гидрирование осуществляют предпочтительно так: стероиды с ненасыщенным 176 - алкильным остатком вводят во взаимодействие с водородом в присутствии катализатора гидрирсвация, которым могут служить, ца пример, палладиевые или платинооксцдньге катализаторы на носителях,Восстановление 3 - кетогруппы осуществляют известным методом, например путем гидрирования при3 обычном катализаторе, который в присутствии водо. рода вызывает восстановление ненасыщенных кетонов с шестичлеццым циклом. Восстановление можно осуществлять также гидридами металлов или комплексными гидридцыми соединениями, гидробо ратом натрия, гидротри - трет. - бутоксоалюмицатом лития.Этерификацию проводят способом, обычно применяемым в химии для этерификации стероидцых спиртов. Ацилировацие оксигруппы в положении 3 45 проводят путем взаимодействия ангидрида соответствующей кислоты в присутствии третичного амина лри комнатной температуре, Этерификацию 17 3 оксигруппы осуществляют, например, взаимодействием этой группы с ангидридом кислоты в црцсут Е ствии сильных кислот, например ц - толуолсульфокислоты, цли третичного амина при цаг ревациц. Ука заццые методы этерцфцкаццц можно также цсполь.зовать длл перевода 3,17 - ииоксистероидов в циацилаты.ЭбКетозицитцуго группу отщспляют цэвссгцым методом с цоь 1 ошьв минеральной или оргаггцчсской кислоты, цацриглср хлорной цлц щавелевой.Используемые в ггривоциглых ниже цыц "1 срах ц качсс 1 вс цсхалцых соединений 156, 16 СС еги. фф лен- оксо - 516) - .цли 5 )О) . острецы получаюспособом, описанным и пунктах А и В.ЕЛ. 3,3- (2, 2 -Диметил, 3 -пропилендиокси) в 18 в метил в(, 16 сгС-.метилец - 5 (6) или5 (10) - эстрен - 17 - он,46,2 г природного 18 - метил - 19 - нор - 4,16 - прег.надиен - 3,20 - диона нагревают в 2,5 л бензола с 37,1 г2,2 - диметил - 1,3 - пропандиола и 2,7 г п - толуолсульфокислоты в течение 6 час с водоотделителем при на.личин флегмы. Пос;.е охлаждения реакционный рас.твор промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом нат.рия и выпаривают в вакууме досуха. Полученный остаток хроматографируют ца силикагеле и получаютпосле перекристаллизации из диизопропилового фи-.ра 28,6 г природного 3,3 - (2, 2- диметил - 1 г, 3 -пропилецдиокси)-18-метил-нор,16-или5 (10), 16 в прегнадиен в 20 в, т, пл. 145 в 155.УФ - спектр: Е 243 - 8530.38,2 г природного 3,3 - (2, 2 - диметил - 1", 3 --пропилецдиок си) - 1 8 - метил - 19 - нор - 5,16 - или5 (10), 16 - прегцадисн - 20 - она, растворенного в229 мл тетрагидрофураца, прикапывают к охлажденному до - 20 С раствору 29,2 г трет, - бутилата калияов 343 мл диметилформамида, 57 мл абсолютноготрет. - бутанола, 22,9 мл триметилфосфита при пропускании кислорода в течение 30 мин. Затем продол.жают перемешивать 1 час при - 20 С и пропусканиикислорода, Далее реакционный раствор смешиваютсо слабо подкисленной уксусной кислотой ледянойводой, выпавший осадок отфильтровывают, хорошопромывают водой, растворяют в метилецхлориде ивысушивают цал сульфатом натрия. Полученный пос.ле упаривация остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации из смеси диизопролиловый эфир - метилецхлорид получают 15,5 г природного 17- окси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1.--5,15 - или 5 (10), 15 - прегцадиен - 20 - она растворя.1ют в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана, смешивают с 14,0 г литийтри - трет. - бутоксиаланата и выдерживают 1 час прц комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с охлажденной льдомводой, подкисляют разбавленной серной кислотойи экстрагцруют метилецхлоридом. Полученный после высушивацля и упарцвация сырой продукт хро.матографируют ца силикагеле и получают 13,0 г природного 17,20 - циокси - 3,3- (2, 2 -диметил в 1,3 -пропилецдиокси)-18-метил-нор,15 в и,5(10), 1 5-прегцадцена 10,4 г природного 17,20-диокси,3-(2,Ж - -диметцл - 1 , 3 - лропилендиокси) в 18 в метил в -цор - 5,15-цли 5 (10), 15 - прегцадиеца нагревают в 185 мл абсолютного эфира (диэтил свого) и 185 мл абсолютцого этцлецгликольдиметилового эфира с 16,8 мл метилецйодила и 20,д г сплава цинк - медь в 1 ечецие 5 час црц наличии флегмы. Затем разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раст.вором хлористого алкминия и воды, высушивают надсульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 17,, 20 Ы - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18 - метил - 15 оС, 16 оС - метилен - 19 -бнор - 5 - или 5 (10) - прегнена.9,0 г полученного соединения в 360 мл метиленхлорида смешивают с 27 г комплекса пиридин - хромовая кислота (приготовленного путем превращения хром ) - оксида в пирндине и изолирования 10выпавшего комплекса) и перемешивают 3 час прикомнатной температуре. Реакционный раствор филь.руют и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Ос.таток хроматографируют на силикагеле и получают3,9 г природного 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18 - метил - 15 0, 16 о - метилен - 5 --или 5 (10) - эстрен - 17 - она,Б. 3,3 - (2, 2- приметил - 1, 3 - пропилендиок.си) - 15 ОС, 16 А - метилен - 5 (6) - или 5 (10) - эстрен-он. 205,0 г 19 - нор - 4,16 - прегнадиен - 3,20 - диона нагревают в 250 мл бензола с 4,0 г 2,2 - диметил - 1,3 - пропандиола и 300 мг и - толуолсульфокислоты в течение 2 час с водоотделителем при наличийфлегмы, Затем опыт проводят по пункту А. После хроматогра,сии на силикагеле получают 4,9 г 3,3 - ( 2, 2- -диметил - 1", 3- пропилендиокси) - 19 - нор - 5,16 - :или 5 (10), 16-прегнадиен-она.УФ - спектр: Е 39 - 9200.5,0 г полученного соединения вводят во взаимодействие с раствором трет - бутилата калия, кислородом и тримеилфосфитом при.5 С, как описано в пункте А, и заканчивают опыт, как указано там же, После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - метиленхлорид получают 1,5 г 17 - окси - 3,3 - ( 2, 2 - ди.метил в 1 , 3 -пропилендиокси)- 19-нор,1,5-или , 5 (10), 15-прегнадиен-она, т. пл, 241-249 С.44,5 г 17 - окси - 3,3 в ( 2, 2в диметил в 1 , 3 --пропилендиокси) - 19 в нор в,15 в и 5(10), 15 - -прегнадиен - 20 - она в 440 мл абсолютного тетрагид.рофурана подвергают взаимодействию с 45 г литийтри - трет. - бутоксиаланата, как описано в пункте Л, и заканчивают опыт, как указано там же. После хроматографии на силикагеле получают 37,6 г 17,20 В --диокси - 3,3 - ( 2,- диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 19-нор в ,15 в и 5 (10), 15-прегнадиена.35,6 г полученного соединения нагревают в 475 мл абсолютного эфира и 475 м абсолютного этиленгли.кольдиметилового эфира с 57,3 мл метиленйодида и 71,2 г сплава цинк -медь в течение 6,5 час при пе.ремешивании илнчии флегмы, Заканчивают работу, как описано в пункте А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20 - диокси - 3,3 - -( 2, 2 - диметил 1, 3 - пропилендиокси) - 15., 160(-метилен -19 -норв и 5 (1 О) -прегнена.17 г полученного соединения в 1,35 мл метилен хлорида вв я во взаимодействие с 51 г комплек 28бса пиридинхромовая кислота в течение 1 час при комнатной температуре и заканчивают работу по пунктуА. После хроматографирования на с: зикагеле полу.чают 7,4 г 3 3 - ( 2 , 2 - диыепп, 3 - лропиленди.окси) - 15 ОС, 160 С - метилен - 5-или 5 (10) -эстрен- она. Перекристаллизованная из гексана пробаплавится при 173 - 177 оС.Из кеталей известным методом можно пригото.вить свободное оксосоединеиия,П р и м е р 1, 12,0 г природного 3,3 - ( 2, - диметил - 1, 3 - пропилендиок си) - 18-метил - 15 о,160 - метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 17 - она в 200мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с12,0 г литийтри - трет, - бутоксиаланата и перемещи.вают 1 час при комнатной температуре. Затем смешивают с ледяной водой, подкисляют разбавленной серной кислотой, экстрагуриют метиленхлоридом и промывают метиленхлоридную фазу до нейтральной ре.акции. После высушивания, выпаривания и хромато.графин на силикагеле получают 3,3 - ( 2, 2 - диме.тил, 3 -дролиендиокси)- 18-метилс,"16 К-метилен-или 5 (10)-зстрен-ола.П р и м е р 2. 11,5 г природного 3,3 - ( 2, 2- диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18 - метил - 156(,16 Х - метилен - 5 - или 5 (1 О) - эстрен 17 - ола в414 мл метанол. нагреваюг с 8,3 г щавелевой кисло.ты в 83 мл вод-,. в течение 2,5 час при наличии флег.мы и затем выливают в ледяную воду. Выпавшийосадок отфильтровывают и растворяют в метилен.хлориде. Полученный после высушивания и выпаривания остаток хроматографируют нз силикагеле, Получают 7,0 г природного 173 - окси - 18 - метил --5 с(, 16 6 - метилен- эстрен - 3 - она.УФ-спектр; Е 240-16200,П р и м е р 3, 2,0 г 3,3 - ( 2 , - диметил - 1,3 - пропилендиокси) - 15 сС, 1 бсг - метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 17 - она в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,0 г литийтри - трет. - бутоксиаланата, как описано в нри мерс 1, и заканчивают опыт по этому же примеру. Получают 1,95 г 3,3 - ( 2, 2 - диметил - 1, 3 - про пилендиокси) - 150 С, 16- метилен - 5 - или 5 (10) -- эстрен - 17/з - олз.Пример 4. 1,95 г 33 - (2, 2 - диметил - 1,3 - пропилендиокси) - 15 ОС, 16 К - метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 17/3 - ола в 70 мл метанола нагрева. ют с 1,4 г гцавелевой кислоты в 14 мл воды в течение 3 час при наличии флегмы. По окончании опыта, проводимого по примеру 1, и после хроматографии на селикагеле получают 1,5 г 17/3 - окси-.15 о, 16 А-метилен-эстрен- она.УФ-спектр: Е 39-17500.Пример 5, 900 мг магниевой стружки в 13 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимо.действие с 2,93 мл бромистого этила до получения этилмагнийбромида. Этот раствор при охлаждении льдом прикалывают в 26 мл абсолютного тетрагид.рофурана, ч рез который пропускают ацетилен. Краствору этинилмагнийбромида добавляют раствор900 мг природного 3,3 - ( 2", 2 - диметил - 1, 3-пропилендиокси) -18-метил, 16 ОГ-метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 17 - она в 25 мл абсолютноготетрагидрофурана и продолжают перемешивать 3 часпри комнатной температуре, Затем избыток реактива Гриньяра смешивают с насьпценным растворомхлористого аммония и водную фазу экстрагируютэфиром. После высушивания и выпаривания получают 910 мг природного 3,3 - ( 2, 2- диметил - 1, 3 -- пропилендиокси) - 18 - метил - 17 Х - этинил - 15 о(,О16 С в метилен в 5 в 5 (10) - эстрен - 173 - ола,1При мер 6. 900 мг сырого природного 3,3 - (2,2 - диметил - 1, 3 - пропилендиок си) - 18 - метил -- 17 А - этинил - 15 о, 16 А - метилен - 5 - или 5 (10) -- эстрен - 17- ола в 10 мл метанола нагревают с1,08 г шавелевой кислоты в 2,5 мл воды в течение45 мин при наличии флегмы, затем разбавляют эфи.ром, промывают водой до нейтральной реакции, вы.сушивают и выпаривают в вакууме досуха, Остатокхроматографируют на силикагеле. После перекрис.таллизации из диизопропилового эфира получают500 мл природного 17 3 - окси - 18 - метил - 17 А -- этинилос, 16 оС-метилен-эстрен-З-она, т.пл. 189,5 - 191 оС,УФ - спектр. Е 240 -7200.П р и м е р 7, 2,0 г стружек магния превращаютв этинилмагнийбромид, как описано в примере 5,смец 1 ивают с 2,0 г З,З - (2, 2 - диметил - 1, 3- про.пилендиокси) - 15 оС, 160 С - метилен - 5 - или 5 (1 О) - 30- эс грен - 17 - она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают 2,5 час при комнатной темпе.ратуре. По окончании работы получают 2,0 г 3,3 -- (2, 2 -диметил- , 3 -пропилендиокси) -17 К,в этинил в50 Г,6 Ф в метилен в 5 в 5 (10) - эстрен-Й 5 А, 16 А-метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 173 -- ола в 20 мл метанола смешивают с 2,0 г шавелевой 40кислоты в 2,2 мл воды и нагревают 2 час лри наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации иэ смеси дииэопролиловой эфир-метиленхлорид получают 1,2 г 173 - окси -7 оС - 46- этинил - 15 о(, 160 дметилен - 4 - эстрен - 3 - она,т. пл. 145-146 С.УФ - спектр: Еэ 39-17700.П р и м е р 9, 5,0 г природного 17 3, - окси - 18 -- метил - 15 ОС,60 - метилен - 4 - эстрен - 3 - она в 5 О20 мл пиридина и 10 мп ацетангидрида выдержива.ют 18 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавшийосадок офильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу промывают по. следовательно разбавленной соляной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и водой. Послевысушивания и выпаривания получают 5,5 г природлого 7 Д, - ацетокси - 8 - метил - 5 Ф, 16 К - метилен - 4 - эстреп - 3 - она. 60 УФ-спектр: Е 240-17100,П р и м е р 10, 1,0 г 17- окси - 15 о, 160 С - метилен - 4 - эстрен - 3 - она в 4 мл пиридина подвергаютвзаимодействию с 2 мл ацетангидрида, как описанов примере 9, и заканчивают опыт, как описано тамже. После перекристаллизации из гексана получают820 мг 17/ - ацетокси - 15 К, 16 ОС - метилен - 4 - эс.трен-З-она, т.гл, 139,5 - 140,5 С,УФ-спектр: Е 239 - 18000.П р и м е р 11. 600 мг природного 17- окси -- 18 - метил - 17 А - зтинил - 15%, 16 А - метилен - 4 -- эстрен - 3 - она нагревают в 2 мл ацетангидрида и2 мл пиридина 10 час в токе азота при наличии флегмы. Затем выливают при перемешивании в ледянуюводу, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Для расщепления обра.зуюшегося при этом 3 - енолацетата вносят его в 30 млметанола и нагревают 15 мин с 0,3 мл концентрированной соляной кислоты при наличии флегмы. Послеосаждения ледяной водой осадок отфильтровывают,промывают водой и высушивают. Хроматографиейна силикагеле получают 510 мг природного 17 Р,- ацетокси - 18 - метил - 17 А - этинил - 15 о(, 16 ив-метилен - 4 - эстрен - 3 - она. Перекристаллизованнаяиз диизопропилового эфира проба плавится при167,5-169,5 С.УФ - спектр: Е 240 - 17600,П р и м е р 12. 500 мг природного 173,-окси - 18 - метил - 17 А - этинил - 15 К,16 с - метилен - 4 -- эстрен - 3 - она нагревают 10 час в 2 мл ангидридамаслячой кислоты и 2 мл пиридина в токе азота при160 С, Затем заканчивают опыт, как описано в приомере 11, и расщепляют 3 - енольный простой эфир,После хроматографии на силикагеле получают 450 мгприродного 17 -бутирилокси-метилсС - этинил - 15 оС, 1 6(А в метилен в 4 в эстрен в , Перекристаллизованная из пентана проба плавится при118 - 1 э 2 СУФ - спектр: Е 240-16900.П р и м е р 13. 500 мг природного 73 -окси-метилб( -тинилс, 16 о;метилен 4 -в эстрен в 3 в нагревают 17 час в 2 мл ангидридаэнантовой кислоты и 2 мл пиридина в токе азота прифо70 С. Затем заканчивают опыт по примеру 11 иращепяют 3 - енольный простой эфир. Избытокэнантовой кислоты удаляют перегонкой с водянымпаром. Полученныйпосле экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле и получают380 мг природного 173 -гептаноилокси - метил -- 17 А - этинил -5 А, 16 Ж - метилен - 4 - эстрен - 3 --она в виде масла.УФ-спектр: Е 240 - 17000.П р и м е р4. 400 мг7/3 - ок си - 17 А - этинил -- 15 А, 16 А - метилен - 4 - эстрен -3 - она превращают в 2 мл ацетапгидрида и 2 мл .иридина, как опи.сано в примере 11, и опыт заканчивают, как описанотам же. После хроматографии на силикагеле получают 390 мг 17 О - ацетокси - 1 7 о( - этинил - 156(,16 К9Уф - спектр: Е 240 - 17100.П р н м е р 15. 150 мг 17 3 - окси - 17 - сС - этинил - 15 С, 16 сС - метилен - 4 - эстрен - 3 - она превращаютв 1 мл ангидрида масляной кислоты и 1 мл пиридина,как описано в примере 11, и опыт заканчивают, какописано там же. После хроматографии на силикагелеполучают 130 мг 17 В - бутирилокси - 17 К - этинил -- 156 С, 16 оС - метилен 4 - эстрен - 3 - она.Уф - спектР: Е 239 - 17400,П р и м е р 16. 150 мг 17 3 - окси - 17 ОС - этинил -- 15 о(, 16 - метилен - 4 - эстрен - 3 - она превращаютв 1 мл ангидрида энантовой кислоты и 1 мл пириди.на, как описано в примере 11, и опыт заканчивают,как описано там же. Госле хроматографии на силика.геле получают 140 мг 17 Р - гептаноилокси - 17 С -жинил - 15 с(, 16 сС - метилен - 4 - эстрен - 3 - она в ви де масла.Уф пр Е 239 17200.П р и м е р 17. 250 мг природного 17 Р - гидрок.си - 18 - метил - 17 с -этинил - 15 оС,16 б - метилен- зкстрец - 3 - оца в 20 мл абсолютного тетрагидро.фурана смешивают с 800 мг литийтри - трет. - бутокси - аланата и перемешивают 1 час при комнатнойтемпературе. Затем выливают при переменванинв ледяную воду, подкисляют разбавленной сернойкисг отой, экстрагируют метиленхлоридом и промывают метилецхлоридцую фазу до нейтральной реак.ции, После высушивация и выпаривания получают240 мг сырого продукта. Перекристаллизацией издиизопропилового эфира получают 140 мг природного 3 3, 17 3 - диокси - 18 - метил - 17 сС - этицил --15 д: -бои -метцлец-эстрец, т. пл. 183-187 С.П р и м е р 18. 300 мг 17 3 - окси - 17 сС -этинил -Г15 ОС, 16 А - метилец - 4 - эстрец - 3 - оца в 25 мл аб.солютного тетрагидрофураца смешивают с 950 мг лтийтри - трет. - бутоксиаланата и перемешива азт часпри комнатной температуре. Заканчивают опыт попримеру 17. После хроматографии на силикагеле получают 250 мг 3 3, 17 3 - диокси - 17 А - этицил --эстрена выерживают вмл пиридица с 0,5 мл аце.тацгидрида 18 час при комнатной температуре. Затемвыливают при перемешивации в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой ивысушивают. Получают 320 мг природного 17-15 аС, 16 оС - метилен 4 эстреца т. пл. 117-8,5 С.П р и м е р 20. 250 мг 3 /3,7 Р - диокси - 17 Аэтинил - 15 оС,6 оС - метилец - 4 - эстреца преврашают вмл пиридица с 0,5 мл ацетацгидрида, какописано в примере 9, и опыт заканчивают, как описано там же. Получают 260 мг 17 3 - гидрокси - 3 3-ацетокси - 17- этишгл - 15 А, 16 о. - метилен --4 -эстрена.П р и м е р 2. 100 мг природного 3 , 17 /3 -- диокси -8 - мстилА-этинил - 15 ОС, 166 С -- метцлец - 4 - эстр.ца нагревают в 1 мл пиридина и1 мл ангидрида уксусной кислоты 1 О час в токе азо 513628 б 10 15 20 М 30 П р и м е р 25, 1,0 г природного 3,3 - (2,2 - диметил - 1, 3 - ; пропилецдцокси) - 18 - мстил - 15 оС,16 оС - метцлец - 5 - или 5 (10). - эстрсн - 17 - она рас.творяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофураца ивносят в раствор реактива Гриньяра (приготовлен.ного иэ 1 г стружки магния, 3,25 мл этилбромида и15 мл абсолютного тетрагидрофураца) и церемеши.вают 4 час при комнатной темпсратуре. Затем реак.циоццую смесь смешивают с насьпцецным растворомхлористого аммония, отделяют водную газу и экстрагируют ее эфиром. Объединенные органическиефазы промывают водой, высушивают и сгущают, Получают 950 мг сырого природного 3,3 - (2, 2 - диме.тил - 1, 3 - пропилендчокси) - 18 - мстил - 1аС - этил.-15 сС,16 ОС - метилен - 5 - илц 5(О) - эстрецола.П р и м е р 26. 300 мг сырого природного 3,3 --эстрец -17 3 - ола нагревают 45 миц в 10 мл меФацо.ла с 300 мг щавелевой кислоты в.1,5 мл воды приналичии флегмы. Заканчивают опыт по примеру 6,После хроматографии ца силцкагеле получают 130 мгприродного 7 - окси -18 - метил - 17 О( - этил --15 с, 16 сС - метилен - .4 - эстрец - 3 - она,Уф - спектр Е 240 - 16900.П р и м е р 27. К раствору мстиллития, при отовленному из 185 мг пития и 0,8 мл мстилйодида в15 м. абсо."ютцого эфира, добавляют 6/О мг трансдихлорэтилеца в 3 мл абсолютного эфира и продол 10та при наличии флегмы. Затем выливают при переме. шивании в ледяную воу, выпавший,осадок отфильтровьтвают, промывают водой и высуцпвают. После хроматографии на силикагеле получают 60 мг лри. родного 3 3, 17 3 - диацетокси- метил - 7 ОГ- -этинил - 15 аС,16 ОС - метилен 4 эстреца.П р и м е р 22. 125 мг 3 (3, 17 3 - диокси - 17 Х- -этинил - 15 ОС,16 оС - метилен - 4 - эстрена нагрева. ют по примеру 21 и заканчивают опыт, как описано в этом же примере. После хроматографии на силика. геле получают 70 мг 3 3, 17 3 - диацетоксиА" - этинил 15 аС, 16 бС -метилен - 4 - эстреца,П р и м е р 23. 200 мг природного 17 Р - ацеток. си - 18 - метил - 17 А - этицил 15 сС, 16 А - мепщен- -4 -эстрен - 3 - оца в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают,с 670 мг литийтри - трет. - буток сиаланата и перемешивают 1 час при комнатной тем. пературе, Заканчивают опыт по примеру 17. После хроматографии на силикагеле получают 160 мг при. родного 3 3 - окс., - 17 3 - ацетокси - 18-метил- -1 7 бС - этинил - 15 ос, 16 А метилен - 4 - эстреца.П р и м е р 24. 150 мг 17 3 - ацетокси - 17 сС -этинил - 15 оС, 16 сС - метилен - 4 - эстрен - 3 - она в 15 мл абсолютного тетрагидрофураца смешивают с 500 мг литийтри - трет. - бутоксиалацата и переме. шивают 1 час псе комнатной температуре. Заканчи. вают работу по пример 17, После хроматографии на силикагеле получают 105 мг 3 Р -окси - 17 сС -ацетокси - 17 А - этинил - 15 оС, 16 сС - метилен-эстрена.11жают перемешивать,5 час при комнатной темпера. туре, К раствору хлорацетилида лития прикалываюту а500 мг природного 3,3 - (2, 2 - лиметил - 1, 3 - пропчлендиокси) - 18 - метил - 15 6(, 16 о - метилен - 5 - -или 5 (10) - зстреи - 17 - она в 20 мл абсолютного толуола в течение 15 мин и затем нагревают 2,5 час при наличии флегмы. Затем избыток реагента разлагают при охлаждении с помощью раствора хлористого аммония, разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. После выпаривания получают 520 мг сырого природного З,З - (2, 2. диметил - 1, 3./пропилендиокси) - 18 - метил - 17 А - хлорзтинил - "5 А, 16 о - метилен - 5 - или 5 (10) - эстрен - 17 Р" -ола,П р и м е р 28, 520 мг сырого природного 3,3 - .(2,2 - диметил -1, 3 - пропилендиокси) - 1 - метил - -17 /3 - хлорэтинил - 15 о, 16 оС метилец - 5 или 5(О) -эстрен 17 13 - ола ь 20 мл метанола нагревают 45 миц с 500 мг щавелевой кислоты в 2,5 мл воды при наличии флегмы, Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле по. лучают 280 мг природного 17- гидрокси -8 - -метил -17 А - хлорэтицил - 15 оС, 16 А .-метилен- -4-эстрен - 3 - она.Уф - спектр: Е 240. 17200,П р и м е р 29. 300 мг приролного 3,3 - (2, 2 - -диметил - 1, 3 - ироциленлиокси) - 18-метил о- -эткнил -5 А, 16 А - метилец 5 - или 5 (10) - эстрен - 7 3 - ола в 50 мл бецзола, це содержащего тиофена. гидрируют с помощью 200 мг катализатора Линллара до поглощения двух эквивалентов водорода, Катализатор отфильтровывают и раствор выпа.ривают в вакууме лосуха. Получают 300 мг сырого природного 3, 3 - (2, 2лиметил, 3-ироиилендиокси) - 8- метил - 17 оС - этил оС,6 оС .-мети.лен- или 5 (О) - эстре 3 -ола.П р и м е р 30, 500 мг ириропцого 17 Р - окси --18 - метил - 15 А, 16 А - мезилсц- эстрен - 3 - .она в 15 мл коллилина нагревают 5 час с 5 мл ангид.рида лауриновой кислоты в атмосфере азота ири ки.пении. Затем опыт заканчивают по примеру 13. После хроматографии нз силикагеле получают 392 мг 17 з - долеканоилокси - 18 -метил в 5 оС , 16 оСа-метилен - 4 - эстрец - з - оца в вяпе слабо окрашенного в желтый цвет вязкого масла.Уф - спектр: Е,40- 6600.П р и м е р 3. 150 мг природного 3 р , 7 3 --метилен - 4 - эстреца выдерживают 5 час ири комнат.ной температуре с 1 мл ангилрила эцацтовой кисло.ты и 0,5 мл ииридина. Опыт заканчивают ио гриме .ру 19. Получают 100 мг природного 17 р - окси -3 3 -гептаноилокси - 8 - метил - 17 оС -этинил --17 3 - ацетокси -18 метил - 17 сС -этнцнл -50(. 1;6 оС. - метилен- зстрена с 2,5 мл коллилина и 1,5 мп ангидрида каприловой кислоты выдерживают 18 час при комнатной температуре. Опыт заканчивают, как описано в примере 19. Получают 180 мг 17 Р -- ацетокси - ЗР - октаноилокси - 18 - метил - 17 с - эти.нил - 154-, 16 Ж - метилен - 4 - эстрена в виде масла.П р и м е р 33. Примерно в 30 мл жидкого аммиака при (-80) - (-60) С после добавки следов нии трата железа (1 И) вносят маленькими кусочками1,4 г натрия, причем перед каждой добавкой ожидают исчезновения синего окрашивания. После добавления щелочного металла медленно прикапывают 1,4 - дихлор - бутин - 2 и продолжают пе ремешивать 15 30 мин. Затем добавляют 500 мг природного 3,3 --(2, 2-диметил, 3-пропилендиокси) -18-метил- -15 ОС, 16 Ф, - метилен 5 - или 5 (10) - эстрен - 17 - -она в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и пере, аиавают 2 час при (-40)С. Далее разлагают с помо- аО шью хлористого аммония и аммиак выпариваютпри комнатной температуре. Остаток поглощают-бутадинил - 15 Х, 16 оС - метилен - 5 - или 5 (10) - -эстрен - 17 3 - ола,П р и м е р 34. 350 мг сырого природного 3,3 -э эг 2, 2 - диме ил - 1, 3 - пропиленлиокси) - 18 - метил - -17 оС -бутадиинилоС , 16 А - метилен- или 5(10) - эстрен - 17 /3 - ола в 15 мл метанола нагревают 45 мин с 350 мг щавелевой кислоты в 2 мл во. дьи Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле получают 150 мг природного7 3 - окси - 18 - метил - 17 оС - бутадиинил - 15 ОС 16 О - метилен - 4 - эстрец - 3 - оца.спектр: Е 239 16660.П р и м е р 35.400 мг природного 3, 3 - (2,2 --ди метил - 1, 3 - про пиле иди ок с и) - 18 - ме тил - 17 Ф - -этицил -5 о(, 16 А - метилец 5 - или 5(10) - эстрен - 17 Э - ола в 50 мл бензола, не ссдержашего тиофеца, гиприруют с помощью 250 мл катализатора до поглощения одного эквивалента водорода, За.тем отфильтровывают от катализатора и выпар вают в вакууме досуха. Получают 350 мг сырого природного э, 3 - (2, 2диметил - 1, 3 - проиилендиоксн) - -18 - метил - 17 о - ,винилХ, 16 А - метилен - .5 - или 5(10) - 17 Д - ола.П р и м е р 36. 350 мг сырого природного 3,3 - ,- (2, -диметил - 1, 3 - пропилецдиокси) - 18 - метил - -17 оС винил - 15 оС, 16 оС - метилен - 5 - или 5(10) -эстрен - 17 Э - ола в 15 мл метанола нагревают 35 мнн с 350 мг щавелевой кислоты в 2,0 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хроматс рафик на силикагеле получают 230 мг природного 17 3 - окси - 18 - метил - 17 А - винил -э о,6 оС - метилен - 4 --оксо - 5 (6) - илн 5 (101 - эстрен общей формулы Л оФормула изобретения сесг Х где ц ивеет вышеуказанноеУ - предпочтительно кето виде кеталя, подвергают во ные соединения илн выделя сьпценный 17 А - алкил, к группу, или этерифицируют и/или восстанавливают 3 - ке руют имеющиеся в молекул ны и вьщеляют целевые про значени ле рода;боновой киСоставитель В, Пастухова едактор 3. Горбунова Техред А. Демьянова КорректорИ. ГоксичТираж 576 ПодписноеСовета Министров СССРи открытий э 300/10 ЦНИИПИ Госу арствениого комите елям изобретен Ж, Раушская наб --- 1 -13035, Моск, д.4/5 Филиал ППП "Патент", Г. Ужгород, ул, Гагар на,Способ получения 15 К, 16 бС - метилен - 4 гэстрен - 17 3 - олов общей формулы 1 где К низшии алкил с 15 атома угеЮ. атом водорода или остаток каслоты с 115 атомами утлерода;К - атом водорода незамещенньмещенйый атомом хлора, насыщенныйщенный низший алкил с 1 5 атомами уХ - атом кислорода или группиров которой К - атом водорода или остановои кислоты с 1.15 атомами углеро или ненасыгле рода; вкаН ОВ ток карбода, о т л и ч а труппа, защищенная в сстановлению и получен. ют, или гидрируют непа. чи отщепляют защитную17 (3 -оксигруппу, тогрупйу, или этерйфицйе свободные оксигруп. дукты известными при.