Способ получения тетрагидропирроло(1, 2-а)-пиразин-1(2н), 4(3н)-дионов

( 844627 Союз Советских Социалистических Республик(21) 1965998/23-4 1 у М. Кл. С 07 247 1/О 2)ОЗ.1 осударственныи комит Совета Министров ССС оо делам изооретенийи открытий(088.8). я описания 10,05 Иностранцы Луиджи фонтанелла и Луиджи Мар(72) Авторы изобретен Иностранная фирма Группо Лепетит С, п. А,(Италия)ЧЕНИЯАЗИН(2 Н ),4 (ЗН )О сравнению с ближайшимного действия,Известен способ попираэин,4-дисков об к способу полутетрагидропирро 4(ЗН )-дионов налогами под е относится оединений - разин(2 Н1 Изобретени чения новых с ло (1,2-а) пи обшей формул чения производий формулы У-СН Сд - ф 2(45) Дата опубликов где К - водород, низший алкил, арил илиара,т.кил;,Я - водород или низший алкил;.2 - остаток СОЯЗ; где Д- окси- илинизшая елкоксигруппа, остаток СН 2 Я 4,гдеЯ 4 - окси- или низшая ацилоксигруппа,Остатки арил и аралкил обозначают икаждомслучае фенил и бензил, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из низшей алкильной илинизшей алкоксигруппы или атома хлорафтора или брома,Эти соединения обладают ф зиологическиактивными свойствами, улучшенными по О10 где У - алкил, заключающийся в межмоле,кулярной конденсации, -галоидациламидовв присутствии связывающих кислоту Средств.Предлагаем:;и способ получения соединений обшей формулы ): о:нован на укаэантб ной реакции образования пиразин-дионов.которая, однако, ранее не применялась длясинтеза подобными производных,Способ согласно изобретению еаключается в том, что соединение обшей форму20СОО низший алкил,СН - Сн НаМЫ-СО Сй-а,СНСОО низший алкилП р и м е р 1. Этиловый эфир 3-метил,7,8,8 а-тетрагидро 1 (2 Н ) 4 (3 Н )-диоксопирроло (1,2-а)-пиразин-б-карбоновойкислоты.К взвеси амида натрия, полученной из0,50 г натрия и 500 мл жидкого аммиака,небольшими порциями прибавляют 51,3 г1-(2-бромпропионил) -2,5 дикарбэтоксипирролидина и смесь перемешивают до полногоиспарения аммиака, Затем прибавляют 300 мтдизтилового эфира и смесь нагревают 1 часс обратным холодильником, По охлаждении,выпавший твердый продукт растворяют вхлороформе, нерастворимые примеси отделяют фильтрованием и упариванием хлороформного раствора получают 20 г целевого продукта, т, пл, 182-184 С,П р и м г р 2, Этиловый эфир 3-метил- (п-топил ) -6, 7, 8, 8 а-тетрагидро( 3 Н ),сЭ 5136где Я имеет ввицеукаэанные значения".Яд " - етом хлора или брома,подвергают взаимодействию с амином,3 л,где ЯРимеет. выаеуказанйые значения, впрраутствии авпептора кислоты в инертноморганическом растворителе при температуре кипения растворителя, после испаренияорастворителя при 15 ОС образующеесяСоединение обшей формупы Х, где Я- низ-И 1шая влкоксигруппа, выделяют или переводят,щелочным гидролизом в соединение, гдеЯ.З -оксигруппа, и соединение общей форму"лы 1, где 3 З -.оксигруппа, выделяют илипереводят в соответствующий хлорангидридкарбоновой кислоты, его подвергают взаимодействию с боргидридом металла или Д7группы Периодической системы элементовМенделеева и образующееся соединение об(шей формулы Х, где Я 4 - оксигруппв, выделяют или ацилируют, например хлорангидридом низшей влифатической кислоты с поо,.ледуюшим выделением соединения общейформулы Х, где Я, - низшая аципоксигруппв, известными приемами,36Соединения обшей формулы Х, где Я ,не обозначает водород, имеют три асимметрических центра в положениях 3,6 и 8 а,те, возможны восемь стереоизомерныхформ, Голи Я -водород, возможны четырестереоизомерные формы, Для разделениярацематов, представпяюших смесь оптических изомеров (энантиомеров), применяютфракционную кристаллизацию и хроматографиюРацсмические смеси можно разделятьна оптические изомеры после введения нового оптически активного центра, например,в случае кислот- в виде соли с оптическиактивными основаниями или этерификациейпосредством оптически активных спиртов,Соли или сложные эфиры затем можно переводить в первоначальные свободные произ,водные кислот,Исходные и конечные продукты получа.,ют по схеме;4 б6 О О,фющУ 44 Рф МФЯРУа 3Ж,-йМИ . Иа 8 "08" бй- Р 10, ярцшцц Руяя 44Фф.6 Н 6 Л" Ио юиииигР жжикайаг (и), 50ОНА 0 Н Ю 00 1 Н Ж рунЯ8 ОО тишоц чиж., йО 27 4Взаимодействие 2,5-дикабро (низшие алко кои ) пирролидинон ( 1 У ) С а - галогенацилгалагеиидами осуществляют в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, такого: как триэтиламин, Вторую ступень проводят таким образом, что промежуточный сложный дизфир ( Д ) нагревают с обратным холодипьником вместе с амином ( Й ) в присутствии вкцептора кислбты в течение 525 час. В качестве растворителей предпочтительно применяют толуол или ксилол, или другой инертный органический рвстворитель; триэтиламин, амид натрия или избыток амина ЯЯ используют в качестве акцептора кислоты. Для полного протекания или окончания реакции циклизации маслянистый остаток, обрезующийся после выпаривания органического растворителя, в некоторыхо случаях нагревают 1-5 час до 150-260 С,Сложный, эфир обшей формулы 1 (Х 3 -низшая алкоксигруппа) можно, перевести щелочным гидролизом в соответствующую кислоту. Взаимодействием кислоты с галоидируюшим средствсм, например сЯЩ РД или РОСА р, получают соответствующий карбонилгалогенид, который является подходящим промежуточным продуктом для получения соединений обшей формулы 1, где я - сксиметильная группа, В этом случае реакцию восстановления предпочтительно проводят с применением боргидридов щелочных металлов в качестве восстановителей, Полученные таким образом оксиметильные производные легко превращают в ацилоксимв. тильные соединения средствами ацилированияВ приводимых ниже примерах символыи Я поименяют для определения двух различных изомеров, если их можно выделить иэ реакционной смеси.-карбоновой кислоты ( Я -изомер).В раствор 70 г 1-(2-бромпропионил)-2,5-дикарбэтоксипирролидина в 650 млтолуола прибавляют 24 г п-толуидина, 24 гтриэтиламина и 0,1 г натрия, Смесь нагръвают с обратным холодильником 18 час,После охлаждения массу фильтруют, растворитель упаривают, Маслянистый остатокнагревают в атмосфере азота до 240-250 оС,За реакцией следят по выходу этанола, образующегося в процессе циклизации; нагревание прекращают, как только дистиллят дастсильно шелочную реакцию, Маслянистыйпродукт растворяют в хлороформе. растворпромывают водой, раствором бикарбонатанатрия, упаривают, остаток растворяют вдиэтиловом эфире и выдерживакт в течениеночи в холсдильнике, Выделяющийся кристал. -лический продукт отфильтровывают, получая20 г-изомера, т, пл, 159-160 оС, Ма-.точный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле и хроматоргафируют накблонке с силикагелем путем элюиоованиясмесью бензол-этилацетат (95:5), Упаривание первых 40 фракций (каждая околс 200 л 1 лдает небольшие количества побочных продуктов и Е -изомера, в о время как упаривание следуюших 40 фракций дает 5,2 гР -изомера, который очишают растираниемсо смесью диизопропиловый эфирдиэтиловыйэфир (50:50), т, пл, 100 102 С,П р и м е р 3, Этиловый эфир 3-.-тил-(п-метоксифенил) -6,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н), 4(ЗН)-диоксопирроло (1,2-а)-пиразич-карбоновой кислоты.18 г 1-(2-бромбутирил)-2,5-дикарбэтоксипирролидина нагревают 6 час с обратным холодильником с 15 г п-метокгианилина в150 мл безводного толуола. По охлаждениисмесь фильтруют, а фильтрат упариваютдосуха, Маслянистый остаток растворяю-.в диэтиловом эфире, промывают водой иупаривают, Остаток нагревают 1 час до160 оС, затем еше 1 час до 200 оС, Нелевой продукт получают перегонкой при240 оС/0,6 мл 1 рт, ст., выхсд 13 г.р П р и м е р 4. Этиловый эфир 2-(и-хлерфенил )-3- этил, 7,8, 8 а-тетраг ядро( 2),4(ЗН )-диоксопирроло-( 1 2-а ) -пиразин- .карбоцове й ыснты,Соеди 1 нение идучг,ют ПО прилер у 5 из1-(2.-брол 16 утирнл ) 2,5-дикарбэтоксипирролидцна и и.-хлораниинд, Температура килек.ния пелученного соединения 225-230 оС//06 мм рт. ст,П р 1:; е р 5, Этиловый эфир 3-этил-. (п-.;л атилбл енэил ) -6, 7, 8" а-тетрагидро - .1(2 Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пнраэин-карбньовой кислоты,9;3 г 1-(:.-брел.бутирил)-2,5-дикарбзтокеииирролидина и 7 г и-метилбензиллминав 90 мл безводного толуола нагревают с) о ратным холодльникол 1 6 час, После охилаждения смесь фильтрун т и раствор упвривают досуха. Маслянистый остаток раствояют в диэиловем %Ьире, а раствор премыЗО веют водой. Целево 1 родукт 1 елучают перегонкой при 225-230 С/0,5 мм рт, ст.;выход 7 г,Лналогичнс римеру 5 взаимодействиемпирролидиов ебеЙ форлуль с аминами 71обшей формуль: Б ио.;учают целевые продукты, приведенные . таб;ин-., Разделениена,/ - и,в -зл.рь. ж" :ествляют иоспособу, писан му в и: имер;(4 т" Ч ооО, р 1 . ч-т. Од 2 ал О О ц р) ФО ОО О а ао),ОО О ОО (Ч сч Л о 4Чр Ф (Й 3 ф ОО ОО ОО ЯП (Ч (Ч Оа Чф Р) (Ч Ч О 1фщщ 1х6 ех-1(2 Н), 4(ЗН)-диоксапирроло-(1,2-а)пиразин-карбоновой кислоты в 50 млэтанола прибавляют 41 мл 1 н, растворагидроокиси натрия и смесь выдерживают2 час при комнатной температуре. Этанолупаривают в вакууме, остаток растворяютв воде и экстрагируют водой,:Водную фазуподкисляют разбавленной минеральной кислотой, а выпавший осадок отделяют фильтрованием. Выход 7,5 г, т, пл, 153-156 САналогично примеру 6 полуают, исходяиз соответствуюших этиловых сложных эфиров, следуюшие кислотьп3-метил-(п-толил )-67,8,8 а-тетра-гидро(2 Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-апиразин-карбоновая кислота ( у -изомер)т, пл, .137 139 С;З-метил,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н ),4 (3 Н )-диоксопирроло-(1, 2-а)-пиразин-карбоновая кислота ( Я -изомер), т,пл,23 8-242 оС;2-бензил-З-бутил,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н ), 4 (ЗН )-диоксопирроло-(1,2-а)пиразин-карбоновая кислота ( У -изомерт, пл, 144-146 С;3-бутил(3,4-диметилбензил )-6,7,8,8 а( у -изомер), т, пл, 160-161 С;П р и м е р 7, 2-Бензил-З-этна,7,88 а-тетрагидро(2 Н)4(ЗН)-рпоксопир- бброло- ( 1, 2-а ) -пиранин-метанол .6,7 г 2-бензилэтил,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н ), 4 (3 Н) -диоксопирроло-(1,2-а)-гиразин-карбоновой кислоты в течениечо и выдерживают с 10 мл ЯИ 2 и двумя 27 12каплями диметилформамида в 100 мл хлороформа, Затем упаривают,в вакуле маслянистый остаток растворяют в 50 млдиоксана и прибавляют 5 г натрийборгидрида в 3 00 мл диоксана, после чего раствор нагревают с ооратным холодильником3 час. В реаюдионную смесь прибавлягт5 мл воды, перемешиваю О 5 час и несколько раз экстрогируют диэтцлсвым эфиром,Упариванием органических экстрактов получают 7,8 г целевого продукта, очишаемого перегонкой при 220-230 оС/0,5 ммрт, ст. Температура плавления полученного соединения 93-95 С,П р и м е р 8, 3-метил-(п-толил)- -6,78,8 а-тетрагидро(2 Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-метанол,Это соединение по,учают из соответст- .вующей 6-карбоновой кислоты аналогичнопримеру 7, т. пл. 122-124 С"о1П р и м е р 9, 2-Бензил-Зметил 67 88 а тетрагидро 1 (2 Н) 4(ЗН)диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-метанол-аце; тат,К 4,1 г 2-бензил-З-метил,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н ), 4 (ЗН ) -диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-метанола и 7 г триэтиламина в 50 мл бензола добавляют раствор3,8 г хлористого ацетила в 10 мл бензслапри 10-15 С. Затем смесь нагревают 2 часс обратным холодильником, осадок отфильтровывают, растворитель упдривают, маслянистый остаток очищают при помоши колонки с силикагелем (смесь бензолацетон,95;5) и перегоняют при 230 С/0,6 мм ртрт. ст, Выход 2 г,П р и м е р 10, 3-Метил-(и-толил)- -6,7,8,8 а-тетрагидро(2 Н), 4 (ЗН)-диоксопирроло-(1,2-в)-пиразин-б-метаноч-ацетат,Это соединение получают из соответствуюшей 6-.карбоновой кислоты способом, описанным в примере 9, Температура, плавленияполученрого соединения 126-128 оС,Взаимодействие 2,5-дикарбэтсксипирролидыы с соответствуюшим 2 5 ромалканоилхлоридом в присутствии триэтиламина получают очедующие производные 2,5-дикарбэтоксипирролидин а; 1 (2-бромацетил 1-25-дикарбэтоксипир- ролидин;1-(2-бромпропионил)-Л 5-дикарбэтоксипирролндин (маслянистый продукт);формула изобретенияСпособ получения тетрагидропирроло- -(1,2-в)-пиразин 1(2 Н), 4(ЗН)-дионов обпей формулыВ ео С" агде л - водород, низший алкил, арил или аралкил; Я -водород или низший алкил, Яр - остаток ЩЯ, где Я -окси- или низшая алкоксигруппа,,. остаток СНИЦ , где Ф -окси- или низшая ацилоксигруппа, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей формулы иг Ю НИМЦ 6 афтю сл, - сн, дУИ "31ГСИЗ - СН СК кизшцд думца 3627 14,где ) . имеет вышеуказанные значения;Яц - атом хлора или брома,подвергают взаимодействию с амином,где и имеет вышеуказанные значения, вприсутствии акцептора кислоты в инертноморганическом растворителе при температуЮре кипения растворителя, после испарениярастворителя при 150-260 оС образующеесясоединение обшей формулы 1, где Я - низшая алкоксигруппа, выделяют или переводят щелочным гидролизом в соединение, где6 3-оксигруппа, и соединение общей формулы 1, где 3 -оксигруппа, выделяют илипереводят в соответствующий хлорангидридкарбоновой кислоты, его-подвергают взаимодействию с боргндрндом металла 1 или Пгруппы Периодической системы элементов,ЯО;выделяют или ацилируют, например, хлорангидридом низшей алифатической кислотыс последующим выделением соединения об 2 Э,шей формулы 1, где В - низшая ацилоксигруппа, обычными приемами, Ссоставитель ЯЛоэныйРедактор 3. Горбунова Техред А. демьянова Корректор 3, ФаитаЗаказ 303/10 Тираж 5 76 ПодписноеБНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035,Москва, Ж 35, Раушская набд. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Гагарина, 101