276828

явв;н т о-т,библ котена 9 ЬА п, И (. А Н И Е 276828ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от патентаЗаявлено 04,Х 1.1968 ( 1287674/23-4) л. 12 р,27 МПК Приоритет О.Х 11.1967,55708, Великобритания Комитет ао делам обретений и открыти ри Совете Министров СССРК 547.743,1.07(088.8) Опубликовано 14,Ч.1970. Бюллетень2Дата опубликования описания З.Х 11.1970 Авторыизобретения Ицостра ллер и Чарлццыьз Сильвестр фэйкитания)я фирмаЛимитедитания) Дэвид М аявител Изобретение относится ния физиологически актив торые могут найти поиме ческой промышленности. Предлагаемый способ ных пирролидиногуанидигде К, Кь К, 1 цмеот вышеуказанные значения, подвергают взацлтодействшо с гуанцдцрующцм агентом, например солью О- цлиЯ-алкцлцзотцомочевшы, прц кипячении в водном этацоле с последующим выделением цслевого продукта известным способом.В качестве гуаццдцрующего агента могутбыть использованы также ццанамцд цлц егонатрцевос производное, соль 1-гуанцл,5-дц 10 метцлпцразола, Я-алтоплцзотцоселгцкарбазпд,Х-лтетил-Гч-ццтро-М-штрозогуанидцн цли 2 нцтроамццоцмцдазолцн.П р ц м е р 1. 11,85 г 3-хлорметцлбутцнола-З, 60,8 г этцлендиам 1 шгидрата (63,4 лл)15 ц 40 л 4 л этацола нагревают с обратным холодильником в течение 17 час. После этого отгоняют растворцтель ц избыточный этилендиамиц в вакууме ц приливают еще 10 лл 40%ного водного раствора едкого патра. После20 удаления воды цз смеси путем применениябецзола в качестве азеотропа и растворителядает масло весом 9,67 г. Это масло перегоняют с получением 1-(р-аминоэтил)-3-метилпиролла в количестве 5,82 г (47%); т. кип.25 65,5 - 66 С (2 лы рт. ст.); пгг в 1,5115.Найдено, %: С 67,75; Н 9,7; К 22,61,Вычислено для СтНтгг, %: С 68,0; Н 10,2;1 ч 22,9,к способу полученых соединений, коение в фармацевтиполучения производа общей формулы КН К;, - водо - алкил - водор еК,К род ил или ц од, а руппа этилени алкцл,иклоалкил,лкил, алинцо- илцили вместе обравьш мостик,КгК 4 Ко нитрозуют и=-2 - 8, заключа формулы что соединение общец в то- сн,) - лайв ПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ П И РРОЛ ИДИ НОГУАНИДИ12 г пиррола гидрируют при комнатной температуре и давлении 35 ат в 250 лл этацола и 40 лл 5 н. соляной кислоты с 55 о катализатора (в виде окиси алюмишя с 5",о родня). Спустя 60 час катализатор отфильтровывают и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в воде, подщелоченной разбавленным раствором едкого патра, ц непрерывно экстрагируюг раствор эфиром, что дает масло весом 11,6 г. Дпстилляцпя этого масла позволяет получить 8,72 г 1-(Д-аминоэтил)-3-метилпирролиднца (68% ); т. кип.66"С (14 лл рт. ст.); и 1,4631.Найдено, %: С 65,8; Н 12,6; К 22,1, Вычислено для СтНоК, %: С 65,5; Н 12,5; К 21,9.3,84 г пцрролидина, 4,17 г Я-метилизотиоуронийсульфата, 30 лл этанола и 20 лл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 час. После охлаждения раствор отфильтровывают, нейтрализуют его 5 н. серной кислотой (6,0 лл) и выпаривают в вакууме до образоваця вязкой жидкости, Прп кипячении последней с этанолом получают 7,31 г бесцветного твердого вещества (91% ); т. пл. 233 - 237 С (разложение).Перекристаллизация из водного спирта дает 5,4 г 1-ф-гуанидицоэтцл)-3-метилпирролидинсульфата (68% ); т. пл. 243,5 - 245,5" С (разложение); имеет вид бесцветных пластинок,1-1 айдено, %: С 35,4; Н 7,9; К 21,2; 5 122.Вычислено для Со 1-1 моК,ЬО, о. С 35,8; Н 7,5; К 20,9; Я 1 1,9,П р и м е р 2. 48,15 г 3-хлорметилгептпн- ола-З, 182,4 г этилендиамингцдрата (190,2 лл) и 120 лл этанола нагревают с обратньв холодильником в течение 20 час. Обработка по примеру 1 дает 24,1 г 1-(Д-амипоэтил)-3-и-бутплпиррола (497 о ); т, кип, 106 - 107 "С (3 пл рт. ст.); и 1,4982.Найдено, : С 72,2; Н 11,1; К 17,1.Вычислено для С,оНКд ого: С 72,3; 1-1 10,8; К 16,9,Гидрпрованпе этого пиррола в количестве 12,4 г в течение 48 час прц комнатной температуре и давлении 49 атл в этаноле (250 лгл) и 5 н. соляной кислоте (30 лл) в присутствии 4 г окиси алюминия с 5% родня в качестве катализатора дает 7,91 г 1-ф-аминоэтил)-3 и бутилпирролидпна (62)о ); т. кип. 90 - 92 С (1 лл рт, ст.); ио 1,4650.7,66 г пирролцдпна, 6,28 -метилизотиоуройнийсульфата, 50 лгл этанола и 30 лл воды подвергают нагреванию с обратным холодильником в тсчеппе 3,5 час. Обработка получен. ного сырого продукта по вышеуказанному способу даст 10,4 г 1-(р-гуацидиноэтил)-3-и-бутилпирролидинсльфата (г 3% ); т. пл, 194 - 197 С (разлоокенце) в виде бесцветных пластинок.Найдено, %: С 42,2; Н 8,5; К 18,15; Ь 10,6.Вычислено для Си НооК,50, %: С 42,5; Н 8,4; К 18,0;510,3,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Оо 65 П р и м е р 3. 57 г 4-лорметилпентин- ола, 150 г безводного этцлендпамипа 166 лл) ц 150 лл этанола нагревают с обратным олоди.ьциком в течение 17 час. Ооработка по примеру 1 позволяет получить 26,9 г 1- (р-аминоэтил) -2,4-дпметплпцррол, (45%); т, кип. 72 С (0,9 лл рт, ст.); и" 1,514.Найдено, о: С 69,6; Н 10,15; К 20,2, Вычислено для СзН 4 К;, %; С 6961, Н 10,15; К 20,3.Гидрирование 13,96 г пцррола в тех же условиях, которые описаны в примере 1, дат 6,98 г 1- (р-аминоэтил) -2,4-диметилпирролидпна (48%); т. кцп. 71 С (14 лл рт. ст.); и" 1,4578,Найдено, %: С 67,2; 1-1 13,2; К 19,7.Вычислено для СНоКого: С 67,6; Н 12,7; К 19,7.В качестве другого варианта можно для гидрирования использовать ледяную или воднуо уксусную кислоту в качестве растворит- ля вместо этанола с 5 и, соляной кислотой. Катализатор может состоять из глинозема с 5% родня или цз активного угля с 5 или 10"-,о палладия. Выходы прц гцдрировании колеблются от 40 до 60%.Обработка 6,59 г цирролпдпна, 6,45 г Ь-м- тилпзотиоуронийсульфата в водном этацоле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1 даст 6,46 г 1- (6-гуанидцноэтил) -2,4-днметцлпирролидцнсульфатгидрата (50 ого); т. пл. 291 292 С (разложение) с перекрцсталлцзаццей пз ацетона и воды,11 айдено %: С 36,1; Н 83; К 189 Б 108.Вычислено длЯ СоНюХ 504 НО, ,о. С 36); Н 8,0; К 18,7; Я 10,7.П р и м е р 4. 15,8 г 3-хлорметцлгексин- ола-З, 39 г безводного этилендиамна (43,5 лгл) и 50 лл этацола нагревают с обратным холодильником ь течение 21 час. Обработка по примеру 1 дает 10,8 г 1амиц- этил)-3-я-пропилпиррола (66%); т. кпп. 58- - 60"С (0,1 лгл рт. ст,); ид 1,4990.Найдено, огго С 71,0; Н 10,7; К 183Вычпслено для С,Н,К., %; С 71,1; Н 10,5; К 18,4,Гидрировапие 9,4 г пиррола в теже условиях, что указаны в примере 1, дает 7,2 г 1- (р-амицоэтил) -3-и-пропилпирролидцна (74% ); т, кип. 59,5 - 60 С(0,7 лл рт, ст.); и,51,4641.Найдено, %: С 69,3; Н 13,0; К 16,9.Вычислено для СоН,оКр, %: С 69,25; Н 12,8: К 17,9.Обработка 4 г пирролидина 3,6 г 5-метилизотиурониисульфатом в водном эта. ноле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1 дает 2,4 г 1-(Р-гуанидицоэтил)-3-и-пропилпцрролидинсульфатгемидрата (32% ); т. ил. )300 С (из эталона и воды).Найдено, %; С 39,2; Н 8,0; К 18,2, 5 11,1.Вычислено для СгоНЛ;304/Н 0,%: С 39,4; Н 8,2; Х 18,3; 3 10,5.(120 лл) и 200 лдл этаиола подвергают нагреванию в течение 24 час с обратным холодильником. Обработка по примеру 1 дает33,1 г 1- о - аминоэтил) - 3 - фенилпиррола(54%); т. кии. 116 - 122 С (0,06 лл рт, сг.)ид 1,6195. Ицдентифицировап как хлоргидрат,от. пл. 204 - 207 С (разложение).1-1 айдено, 4; С 64,7; Н 7,0; Х 12,5; С 1 1 о,З.Вычислено для СдНдчХ 11 С 1, о: С 64,7;Н 6,7; К 12,6; С 1 16,0.Гидрирование пиррола, взятого в количестве10 г в тех же условиях дает 4,2 г 1-(р-амицоэтил) -3-циклогексилпирролидина (41,о ):от. кип. 90 - 91 "С (0,4 лл рт. ст.); и 8 1,49438.Найдено, о. С 73,5; Н 12,5; К 13,85.Вычислено для СНХ, ",о; С 73,5; Н 12,2:Х 14,3.Обрабатывают 9,8 г пирролидипа 6,7 г5-метилизотддуроцийсульфата в водном этано.ле с обратным холодильником в течение3,5 час с последующей обработкой ио примеру 1. Получают 14,3 г 1-ф-гуанидиддоэтил)-3 циклогексилпирролидицсульфата -сесдвддгдддра.та (81 о/о); т. пл. 208 - 211 С (Разложение) изэтанола и воды,Найдено оо С 43,1; Н 8,25; К 15,2; 5 9,2,Вычислено для СдоН:.,Х.БО, ".,.Н О,С 43,0; Н 8,55; Х 15,4; 5 8,8.П р и м е р 6. 22,4 г 3-хлорметилпентилола-З, 60,1 г безводного этилендиамина(67 лл) и 100 лл этаиола нагревают с обратным холодильником 24 час. Обрабатывают попримеру 1. Получают 14 А г 1- (Р-аминоэтил)3-этилииррола (62%); т. кип. 64,5 - 65 "С(0,9 лл рт. ст.); п 1,5067,Найдено, %: С 69,2; Н 10,3; Х 20,1.Вычислено для С 8 НддХ., %: С 69,6; Н 10,1,Х 20,3.Гидрируют 12,3 г пиррола в тех же условиях, что в примере 1. Получают 7,3 г 1-(,ампноэтцл)-3-этилпирролидина (57%); т. кип.79 - 81 С (14 лл рт. сг.); и,ф 1,4633.Найдено, оо С 67,3; Н 12,7; К 19,65Вычислено для СЯНдоКр, %: С 67,6; Н 12,7;Х 19,7.Обрабатывают 5 г пирролидииа 4,9 г -метилизотиоуроний сульфата в водном этацоле собратным холодильником в течение 3,5 час споследующей обработкой по примеру 1. Получают 7,5 г 1- (-гуаддидиноэтил) -3-этилпирролидицсульфата (747 о); т. пл. 259 - 261 С (раз.ложение). Перекрцсталлизация из этанола иьоды.Найдено, %, С 38,0; Н 7,9; Х 19,4; Я 11,3.Вычислено для СоНХ 504, %: С 38,3;Н 7,8; К 19,85; 5 11,35.П р и м е р 7. 52,2 г 4-хлорметцлгексинола,122 г безводного этилендиамина(136 лл) и 200 лл этанола нагревают с обратным холоди дьддддком 30 час, Обрабатывают попримеру 1, получают 36,7 г 1-(р-аминоэтил).(1,3 - 1,8 лл )дт. ст.); дР 1,5087.Наидено, %: С 71,0; Н 10,5; Х 18,3,Вычислено для Со 1.1 Хо, ";, С 71,1; Н 10,5;дХ 18,4.Гидрируют 33,1 пиррола в условддях, описанных в примере 1. Получают 12,2 г 1-1 аминоэтил) -4-этил-метилпирролидица (36% );т. кип. 88 - 89,5 С(15 лл рт. ст.); пв 1,4598.Индеддтддфддддддрудот как дитолуол-и-сульфонат;т. пл. 157 - 158 С.Найдено, ": С 54,4; Н 7,2; К 5,6; Я 13,2.Вычислено для СоНдоХд Ь Оо /о: С о 5,-;Н ,2; Х 5,6; Я 1 2,8.Обоабатывают 6 г шдрролидина, 5,4 г Я 1метплизотиоуроцийсульфата в водном этанолес обратным холодильником в течение 3 час споследуюдцсц обработкой по примеру 1. Получают 8,0 г 1- 3-гуанддддцдоэтддл) -4-этил-метилгшрролидцнсульфат (0% ); т. ил, 248 -250,5 С (разложение из этанола и воды).11 айдецо, %: С 40,7; Н 8,2; Х 188; Я 11,2.Вычислено для СдоН;.,Х,0 %: С 40,6;Н 8,1; Х 18,9; Я 10,8.П р и м ер 8. 71,5 г 3-бромпропина (45 лл)растворяют в 200 лл эфира и 10 лл этогораствора подмешивают к 14,65 г магниевыхстру.жед, покрьдтьдх 200 лл эфддра. Пос:де ддачалогла реаддщдддд ее охлаждают до - 10 С и остаток раствора бромпропица приливают покаплям при - 10"С, Затем приливают по каплям 55,7 г 1-хлор-З,З-дддметддлбутанонав200 лл бензола и перемешивают смесь еще4 час прп - 10 С, После этого добавляют250 лл 5 и. серной кислоты дд затем 250 ллводы. После фильтрацд;и продктьд экстрагируют эфиром, эфирную ьытяжку промываютводой и насыщенным раствором двууглекислого натрия и водой, и эфир сушат над сернокислым магнием и перегоняют в вакууме.Тшательддое фракционирование сырого масла(3,5 лая рт. ст.); ит 1,4482.3 г 4-хлорметпл,5-диметилгексин-ола,6,2 г безводного этилендиамина (6,7 лл) и100 лл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. После обработкипо примеру 1 получают 2.2 г 1-(-аминоэтддл)4-трет-бутил-метилпиррола (71 оо ); т. кип.60 - 62 С (0,05 лл рг. ст,); дтд 1,5007.Найдено, "о: С 73,1; Н 11,3; Х 15,1.Вычислено для СддНмХь %; С 73,3; Н 11,1;По другому варианту исходят из 6,85 г4-трет-бутил,5-эпоксипентина, 17,75 г безводного этилендиамина (19,4 лл) п 100 ллэтанола, которые нагревают с обратным холодильддддком 24 час, удаляют растворитель иизбыточныц этилендиамин в вакууме и отделяют воду путем ооразования азеотропа сбензолом. Отгоняют растворитель и дистиллируют, получают 6,4 г 1-(о-аминоэтил)-4-третбутил-метилппррола (72 о/) .Гидрируют 7 г пиррола в тех же условиях, что и в примере 1. Получают 4,3 г 1-(о-амипоэтил) -4-трет-бутил-метилпирролпдина (60 ого )т. кип. 105 - 109"С (14 млг рт. ст.); п 1,4618,Найдено, /,: Х 14,8,Вычислено для С,Н,Чь оо: И 15,2.Обрабатывают 3,3 г пирролидипа Я-метплпзотиоронийсульфатом (2,5 г) в водном этаноле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1. Получаюг 4,2 г 1-(р-гуанидиноэтил)-4- трет-бутил-метилпирролидпнсульфатгемигпдрата (70%); т. пл, 246 - 249 С (разложение) прп перекристаллизацпи пз этанола н воды.Найдено, о/о: С 43,4; Н 8,7; И 16,5; Я 9,8, Вычислено для С;,:Н 4804 г/:НО, ого: С 43,2; Н 8,7; И 16,8; 5 9,6.П р и м ер 9. 143,3 г 4-хлор-метилпентип- олаи 450 г безводного этилендиамина нагревают с обратным холодильником 6 суток, Обрабатывают по примеру 1. Получают 60,0 г 1- (р-аминоэтил) -2,3-диметилпиррола (43/о ); т. кип. 72 С (0,9 мм рт, ст.); ио 1,5162.Найдено, о/о: С 69,75; Н 10,3; Х 20,5.Вычислено для СоНггМ, го: С 69,6; 1-1 10,15; х 20,3,Гидрированием пиррола (27,6 г) в тех же условиях, что указаны в примере 1, получают 16 г 1- (р-аминоэтил) -2,3-димстилппрролидина (56,5/о); т. кип. 81 - 83 С (18 мм рт. ст.); и,о 1,4640, Идентифицирован как дипикрат; т, пл.320 в 3 С.1-1 айдено, /о. С 40,0; Н 4,1; х 18,5.Вычислено для СгоНггХ 80 г 4, о/о . С 40,0; Н 4,0; х 18,7.Обрабатывают 8,0 г ппрролидина, 7,8 г 8- метилизотиоуронийсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение 5 час и последующую обработку по примеру 1 приводят к 13,6 г 1-(Р-гуанидиноэтил)-2,3-диметилпирролидинсульфата гемигидрата (86 "/о): т. пл. 272 - 274 С (разложение).Найдено, %: С 37,35; Н 7;8; 1 х 19,6; 5 11,2, Вычислено длЯ СоНМ;50 ь гНО, о : С 3,15; Н 7,9; х 19,2; 3 11,0.1- (р-аминоэтил) -2,3- дпметилпирролидин, полученный по вышеуказанному, состоит из смеси ггис- и транс-изомеров в отношении соответственно 65: 35. Эти изомеры могут быть разделены путем препаративной техники газо- жидкостного хроматографирования на колонке с 20% силиконового масла ДС == 550 и а целите с применением азота в качестве газа-носителя.Каждый из чистых изомеров обрабатывают 5-метилизотиоуронийсульфатом обычным путем с последующей обработкой по примеру 1. Получают ггис,3 - диметил-ф- гуанидиноэтил)-пирролидиносульфат; т. пл. 292 - 295 С (разложение) .Найдено, ого, С 38,6; Н 8,0; Х 20,0; 8 11,4. 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 Вычислено для СоНМ 4 ЯО 4, %: С 38,3; Н 7,8; х 19,9; 5 11,35.Транс,3-диметил- (6-гуанидиноэтил) - пи рролидиносульфатгемигидрат; т. пл. 294 - 295 С (разложение).Найдено, %: С 37,4; Н 7,8; х 18,7; 8 11,0, Вычислено для СоН;К 4504 г/Н О, %: С 37,15; Н 7,9; И 19,2; 3 11,0,Г 1 р и м е р 10. 210 г 3-хлорбутанонав 500 мл бензола приливают по каплям при перемешивапии к раствору бромистого пропаргилмагния, приготовленному из 357 г 3-бромпропина (225 мл) и 72 г магниевых стружек по примеру 8 в эфире прп температуре - 10 С. Обработка по примеру 8 дает 230,9 г 5-хлор- метилгексин-ола(80% ); т, кип. 35 - 40 С (0,7 лг,гг рг. ст.); иР 1,4702,Найдено, го: С 1 23,5.Вычислено для С-,НС 10, о/,: С 1 24,2.146,5 г 5-хлор-метилгексин-олаи 360 г этилендиамина (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение трех суток и обрабатывают по примеру 1. Получают 115,1 г 1- (3-аминоэтил) -2,3,5-триметилпиррола (76% ); т. кпп, 60 - 65 С (0,01 мм рт. сг.); п 1,5171.Найдено, о/о: С 70,3; Н 10,6; М 18,1.Вычислено для СоНгоХь ",о, С 71,1; 1-1 10,5; х 18,4,Гидрирование пиррола (20 г) в тех же условиях, что и в примере 1, дает 15,6 г 1-(3. аминоэтил) -2,3,5-триметилпирролидина (77 о/о); т. кип. 78,5 - 80 С (11 мм рт. ст.); п 1,4995. Индентифицирован как дипикрат; т. пл. 227 - 228 С.р)Найдено, /о. С 41,0; Н 4,3; х 18,4.Вычислено для СгНлХвОг 4, о/о С 41,05. Н 4,2; х 18,25.Обрабатывают 7,1 г пирролидпна, 6,3 г Я- метилизотиоуронийсульфата в водном эталоне с обратным холодильником в течение 4 час по примеру 1 с вьгходом 9,7 г 1-(3-гуанидиноэтил) - 2,3,5 - триметнлпирролидинсульфата (72 о/о); т. пл. 275 - 278 С (разложение) из метанола и воды.Найдено, о/о: С 40,3; Н 8,2; х 18,7; Я 10,9.Вычислено для С,оНа;Х)Ю 4, оо. С 40,6; Н 8,1; Х 18,9; о 10,8.П р и м е р 11. Бромистый этилмагний, приготовленный из 164,0 г бромистого этила (113 мл) и 36,0 г магниевых стружек в эфире, приливают в течение 1 цггс к 700 лгл эфира, насыщенного бутином. В течение этого процесса внутренняя темпеоатура ниже 10"С и через реакциойную смесь пропускают пепре рывно бутин. Затем смесь охлаждают до 5 С и по каплям приливают к ней 93 г хлорацетопа. После перемешивания в течение ночи при комнатной темперагуре приливают осторожно насыщенный раствор хлористого аммония (250 мл), отфильтровывают неорганический осадок и промывают его эфиром. Фильтрат промывают водой, сушат над сернокислым магнием и выпаривают в вакууме с получением масла весом 136 г. Путем тщательного фракционирования получают 57,5 г 5- хлорметилгексин-ола(39%); т. кип. 8 С (11 лл рт, ст.); п 1,4710.Найдено, : С 57,2; Н 7,6; С 1 24,5.Вычислено для С-,НС 10, %: С 57,3; 1-1 7,5;С 1 24,2. Выделяют также 24 г 2-хлорметцлбутанола(20% ) путем реакции между нсизменным бромцстым этцлмагнием п хлорацетоном.1048,8 г 5-хлорметилгексил-З-ола, 108 г безводного этилендиамина (120 лл) и 150 л. этанола нагревают с обратным холодильником в течение суток. Обработка по примеру 1 дает 36,8 г 1-(р-аминоэтцл)-2-этил-мети,",- пиррола (73%); т. кцп. 79 - 80 С (0,12 лл рт. ст.); пр 1,5085.Найдено, %: С 70,4; Н 10,8; К 18,0.Вычислено для СоН 1 оК, %: С 71,1; Н 10,5; К 8,4. 20Гидрировацце 20 г пцррола в тех же условиях, которые описаны в примере 1, дает 18,1 г 1-(р-амцОэтцл)-2-этил-метилпирролцдина (88%); т, кцц. 82 С (12 люя рт. ст.); и 1,4610. Идентифицирован как дипцкрат; т. цл.180 в 1 С.Найдено, %: С 41,3: Н 4,3; К 18,1.Вычислено для С 21 Н оКоОн, %: С 41,05; Н 4,2; К 18,25.Обработка 7,6 г цирролидцна 6,95 г Я-метилизотиоуронийсульфата в водном спирте обратным холодильником в течение 4,5 час ц последующая обработка по примеру 1 дает0,6 г 1- (р-гуанидиноэтил) -2-этил-метилпирролидинсульфата (71% ); т. пл. 272 - 274-"С 35 (разложение) из водного эталона.Найдено, %: С 40,05; Н 8,2; К 18,6; Я 11,4.Вычислено для С,оНоК 4504, %: С 40,6; Н 8,1; К 18,9; 5 10,8.Пример 12. 25 г 4-хлорметилпентин- 40 ола, 84,5 г 1,3-диаминопропана (95 л) и 200 лл этанола нагреваот с обратным холодильником 23 час. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 40%-ный водный раствор едкого натра в количестве 18,9 лл ц смесь 45 экстрагируют хлороформом. Хлороформцые вытяжки концентрируюг до небольшого обьема в вакууме и концентрированный раствор экстрагируют петролейным эфиром (60 80 С). После сушки над сернокислым маг нием петролейный эфир выпаривают в вакууме до остаточного сырого масла (1,1 г). Дцстилляция дает 14,1 г 1-(у-аминопропил)- 2,4-диметилпиррола (50%); т. кип. 78 - 80 С (1 лл рт. ст.); и 1,5081.55Найдено, %: С 71,55; Б 10,6; М 18,4,Вычислено для СоНКь %: С 71,1; Н 10,5; К 18,4.Гидрированце 11,6 г пиррола в условиях, описанных в примере 1, дает 8 г 1-(у-амино. пропил) -2,4-диметилпирролидина (66% ); т. кип. 82 - 86 С (13 ллю рт. ст.); по 1,4595. Идентифицирован как дипцкрат; т. пл. 195 - 198 С.Найдено, %: С 41,0; Н 4,4; К 18,2. 65 Вычислено для С;НооКо 01;, %: С 41,05; Н 4,2; К 18,25.Обработка 1,32 г пцрролцдцца 1,18 г 8-хетцлцзотцоуронцйсульфата в водном спирте с обратным холодилцшком в течение 3,5 час и последуощая обработка по примеру 1 дает 1,4 г 1-(у-гуаццдноцропцл)-2,4-дцмстцлпирролцдццсульфатгсмцгцдрата (56% ); т. цл, 292 - 294 С (разло)кение) цз этацола и воды,Найдено, %. С 39,8; Н 8,2; К 18,3; 5 10,6.Вычислено для Со 11:оК,ЬО 1/ О, %: С 39,4; Н 8,2; К 1 8,3; Я 1 0,5.П р и м е р 13. 17 г 4-хлорметилпентцн- ола, 60 г 1,8-дцамино-и-октаца ц 150 лиг этацола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Обработка по примеру 12 даст 17,2 г 1-(со-амццо-и-октц.1) -2,4 - дцметцлпцррола (60%); т. кцц. 112 - 114 С (0,02 льч, рт. ст.); п 1,4919.Найдено, %, С 75,7; 1-1 12,0, К 12,4.Вычислено для Сь 11 оКл, %. С 75,8; Н 11,6; К 12,6.Гцдрцровацце 14,7 г пцррола в тех же условиях, что ц в примере 1, дает 10 г 1-(и-амцно-и-октцл) -2,4-дцметцлпцрро;цдцца (50%); т. кцц. 96 С (0,35 лс рт. ст,); и 1,4620.Нацдецо, %: С 73,8: Н 13,5; К 12,2, Вычислено для СыНооК, % С 74,3; Н 13,3; К 12,4.Обработка 4 г пцрролидцца 2,5 г О-метцлцзотцоуронцйсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1 дает 6,5 г 1- ( о-гуаццдцно- и-октц;) -2,4-диметилпирролцдицсульфатгидрата (95% ) в виде гцг- роскопичцОЙ смолы.Найдено, %: С 47,1; Н 9,75; К 14,5; Я 8,7.Вычислено для С,оН.оК,ЯО, 1 ЬО, %: С 46,9; Н 9,4; К 14,6; 38,3.Пример 14. К раствору 14,2 г 1-(-амцноэтцл) -2,4-дцметцлццрролцдцна (синтезирован по примеру 3) прп перемешцганцц в 50%-цом водном этаноле (100 лог) добавляют небольшими порциями 10,1 г К-хетцл-К-нцтро-К- цитрозогуанцдин. Следят за тем, чтобы температура смеси была ниже 20 С. После перемешиванця в течение ночи кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 50%- ным водным этанолом ц сушат над пятцокцсью фосфора. Перекрцсталлцзацця цз этилацетата дает 7,45 г К- (2,4-диметцл-пирролцдцнцл)- этил-К-нцтрогуанцдцца (46%); т. пл. 121 С в виде бесцветных пластинок,Найдено, %: С 47,3; Н 8,4; К 30,9, Вычислено для СоНоК,О, %: С 47,2: Н 8,3; К 30,6.6,9 г гуанидцна растворяют в бутацоне ц через раствор пропускают безводньй хлорводо род до тех пор, пока не окончится выпадение 7,95 г монохлоргцдрата (99%); т. пл. 158 С. При перекристаллизаццц цз этанола получают бесцветные пластинки, которые плавятся прц 158 С,Найдено о,: С 40,6; Н 7,55; Х 26,45; С 1 13,5, Вычислено для С,1-.оХ;С 10, о/о. С 40,7; Н 7,5; Х 26,4; С1 3,4.П р и м е р 15. 7,1 г 1-3-аИноэтил)-2,4-диметплппрролпдина (получаот по примеру 3), обрабатываот 8,2 г Я-метплпзотпосемикярб- зидйодгидратя в этяноле прп комнатной температуре в течение 30 чос. После этого выпаривают смесь в вакууме и маслянистый ост- тОк 1) асгворпот В мпи и м го ы 10 м колиестве этаполя. Зфиро можно высадить 9,1 г бесцветного твердого вещества (79 о/о); т. пл. 110 111 С, При перскристяллизяции из смеси этяполя с эфиром этот осадок превращается в 7,75 г Х-ямино-Х-)3- (2,4-дпмстил-пирролпдппил) -этилгУниди 10110 д ИЩсг 1 с (67 /о ); т. 1 л.113 - 114 С, бесцветные пластинки.Найдено, %: С 32,8; 1-1 6,6; Х 21,4; 1 38,4.ВыИ 1 слспо д,5 СоНоХ-, /о . С 33)0; Н 6,7; Х 21,4; 1 38,8.При м е р 16. 21,91-(р-ам 1 шоэтил)-2,4- димстилпирролидина (получают ИО примеру 3) и 4,4 г 2-нптроаминоимидазолпиа смешивают в колонке Вигре и нагревают в масляной бане до 130 С. 1 яч 1 лшая бурная реякия в дялысЙшс ослабевает, и содертк 1:ое колонки медленно нагревают до 200 С, причем эту температуру выдерживают 10,чин, Смесь охлаждают и избыточньш )3-пирролидинплэтиламин отгоняят в вакууме водоструйного насоса. Дпстилляпия дает 6,35 г 12. имидазолпнилэтил) -2,4 - диметилпирролпдпня (88 оо); т, кпп, 147 - 149 С (0,01 мл рт. ст.) в виде бесцветной жидкости, застывающей при стоянии с образованием бесцветных гигроскопических кристаллов, плавящихся при 72 -6,3 г имидазолипа растворяют в этаноле и приливают к раствору 12,1 лл 5 н, серной кислоты. Выпаривание нейтрального раствора досуха в вакууме и перекристаллизация твердого остатка из этанола-этилацетата дает 8,7 г сульфатг 11 дрята (88 о/о); т. пл, 219 - 221 С в виде бесцветных пластинок,НайдЕНО, ",о. С 40,5; Н 8,15; Х 17,2; 5 10,д 5, Вычислено для СН,4 Х 450 ЬО, )о. С 40,5; Н 8,0; Х 17,35; Б 10,4.П р и м е р 17. 366 г 4-хлорметилпентин- ола, Збб г этаноламина (360 лл) и 200 лл этаполя нагревают с обратным холодильником 24 час и по примеру 1 получают 68,6 г 2,4-диметпл- 3-оксиэт 1 л) -пиррола (50% ); т. кип, 76 - 78 С (0,4 лл рт. сг.); про 1,5094.Найдено, о/о: С 69,4; Е,6; Х 10,2.Вычислено Для С 8 Х, ооо. С 69,1; Н 9,35; Х 10,1.К раствору 20 г р-пирролилэтанота в 100,цл пиридина при 0 С добавляют 30 г хлораигидрида толуол-и-сульфоловой кислоты.После четырехднсвного стояния при 0 С смесь выливают в ледяную воду (400 г) при интенсивном перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат в вакууме при комнатной температуре. Герскристаллизация пз больного объема петролейного эфира (40 - 60 С) дает 32,7 г тозилата (76 о/о); т, пл, 93 - 94 С (разложение) в виде серых пластинок,Найдено, %: С 60,8; Н 6,6; Х 4,5; 5 10,8.Вычислено для С;1-оХЗОо, Ь: С 61,1;Н 6,5; Х 4,8; 3 1 0,9,28,2 г тозилата добавляют к 33-ному раствору метилямина в этяиолс (210 лл) и смесьвыдерживают 7 суток прп комнатной температуре. Зятем отгоняют рястворитель и избь- ток метпламина в вакууме, добавляют 1 О .цл40%-ного водного раствора едкого патра ираствор тшательно экст рягпруот эфиром.После сушки над сульфатом мапшя, выпаркэфира и дпстплляцпи получают 6,7 г 2,4-димстил-(р-метилаИноэтил) .Иирроля (46% );т. кип, 67 - 69 С (1,0 .цл рт. ст.); п 1,4995.Идентифицированный как шкрат; т. пл,158"С.Найдено, о/о: С 47,4; Н 5,1; Х 18,3,Вычислено для С,НоХоОТ,",о: С 47,25;Н 5,0; Х 18,35.Гидрирование 5,9 г ппррола в условиях примера 1 дает 4 г 4,4-дметил-ф-.1 етилаИИ 01- этилпирролидина (бб 1. ); т. кип, 89 - 90" С- 4,4; Х 18,25,Обработка 3,2 г пирролидина 2,9 г Я-метилБ изотиоуронийсульфата в водном этаполе с обратным холодильником в течение 16 час идальнейшая обработка по примеру 1 приводитк выделсншо 2,6 г Х-метил-Х+(2,4-диметил пирролидинил) - этилгуанидинсульфатсескви 4 О гпдрата (40 о/о); т. пл. 254 - 258 С (разлоксние), из этапола и воды.Найдено, %: С 37,4; Н 7,5; Х 17,2, 3 9,4.Вычислено для СоН 4 Х 4804 о/;НзО, %:С 37,2; Н 7,45; Х 17,35; 10,2.4 П р и м е р 8, 50 г 4-хлормстилпсптинола, 165 г 12-дпаминопропапа (190,цл) и100 лл этаноля нагревают с обратным холодилыцком до кипения в течение 19 час. Обработка по примеру 1 дает 26,9 г бесцветногоо масла (47%); т, кип. 60 - 65 С (0,05 лл рт.ст.); п 1,5048. В данном случае получаетсясмесь 65 ч. 1- (р-амипопропил) -2,4-диметилпиррола и 35 ч. Д-(2,4-диметил-пирролил)- пропиламина,55 Найдено, %: С 69,75; Н 10,8; Х 18,0.Вычислено для С,НХ., ,.,; С 71,1; Н 10,5;Х 18,4.Смесь 15,2 г пирролов гидрируют при комнатнотл температуре и атмосферном давлениибо в смеси 100 лл этанола и 5 н. соляной кислоты (40 льг) в присутствии 4 г окиси алюминияс 5 родия как катализатора. Через 24 часобработка по примеру 1 приводит к бесцветному маслу (10,5 г, 67/,); т. кип, 78 - 82 С6 (14 лц рт. ст.); и 1 1,4526. Показано, что ве276828 13 20 Предмет изобретен ц я 25 30 где Р, Й 1,или бра 35 45 где К, Р 1, К 2, Рз ченця, подвергают рующцм агентом, алкплизотпомочев цом этацоле с по50 левого продукта 1 меют вышеуказанные взаимодействшо с гуан например солью О- ил 1 НЫ ПРИ КИПЯЧЕЦЦП В следующим выделением 1 звестшям способом. зна о 1 Составитель С. Дашкевичсдактор Л. Г. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректоры: Г. С. Мухинаи О. С. Зайцева Заказ 336 б/1 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр, Сапунова, 2 щество является смесью 1- (р-ампнопропцл)- 2,4-диметилпирролидцна и р- (2,4-дцметцл- пирролидицил) -прош 1 ламцна в соотношешш 63: 37.Найдено, %: С 69,0; Н 13,1; М 17,9.Вычислено для С 9 Н 20 К 2 %. С 69,25, Н 12 8; М 16,95,Обработка 5 г пирролидинов 4,4 г 5-метилизотиоуронийсульфата в водном спирте с обратным холодильником в течение 3 час с последующей обработкой по примеру 1 дает 9,5 г бесцветной смеси кристаллов (100%) 1- (р-гуапидинопропил)2,4 - диметцлпцрролпдицсульфата и р- (2,4-диметил-пирролпдцнил) -пропилгуанидинсульфата. Перекрпсталлизация из этапола дает бесцветные пластинки (2,25 г), которые плавятся прц 304 - 305: (разложение),Найдено, %: С 39,4; 11 8,15; М 18,35; 10,65,Вычислено для СвНмМ 1501 1/НвО, %: С 39,4; Н 8,2; Х 18,3; Я 10,5.П р и м е р 19. Смесь 1-гуанцл,5-диметилпиразолнитрата и 1- (р-аминоэтил) -2,4-диметилпирролидина (полученных по примеру 3), нагревают 2,5 час при перемешивании. Отгоняют избыток амина в вакууме ц остаток растворяют в воде и превращают в желательный 1 - (р-гуанидиноэтил) -2,4-диметцлпирролидинсульфатгидрат путем обработки сильной анионной ионообменцой смолой (сульфатной). Раствор выпаривают в вакууме и остаток пер екристаллизовыв ают из водного этанола. Продукт идентичен с полученным по примеру 3П р п м е р 20, Раствор 1- (р-аминоэтацол)- 2,4-диметилцирролидина, приготовленного по примеру 3, в этаноле нейтралцзу 1 от 5 и. серпой кислотой, добавляют ццацамид и смесь нагревают 6 час с обратным холодильником. Отгоцка растворителя в вакууме ц церекрпсталлизации остатка цз водного этанола дает 1-(р-гуанидипоэтил)-2,4 - диметилпирролидинсульфатгидрат, идентичный соедиценшо, описанному в примере 3.Пример 21. Раствор 1- (р-аминоэтил) -2,4- диметилпирролидина (приготовленный по примеру 3) в воде нейтрализуют 5 ц. серной кислотой, добавляют эквивалентное количество мононатрийциапа мида и нагревают смесь 8 час с обратным холодильником. После этогО смесь обрабатывают эквивалентным количеством 5 и. серной кислоты и выпаривают ь вакууме. Перекрпсталлизация остатка цз эта иола ц воды дает целевой 1-(р-гуаццдпцомстил) - 2.4 - диметплпцрролпдицсульфатгцдрат.Этот продукт идентичен соединению, полученному по примеру 3.П р ц м е р 22. 1- (рмппоэтцл) -2,4-дцметцл пирролпдиц (приготовлен по примеру 3) иО-метилизоуронцйсульфат растворяют в водном этаноле, нагревают 4 час с обратным холодильником. После не 1 пралцзацци 5 ц, серноц кислотой смесь выпаривают в вакууме ц оста ток перекристаллцзовывают пз этацола ц воды. Это дает целевой 1-(р-гуанцдцноэтил)-2,4- диметцлпцрролцдинсульфатгцдрат. Этот продукт идентичен полученному по примеру 3. Способ получения производных пирроли.дпногушцдина общей формулы Йз - водород цлц алкил, Е - алкил или циклоалкил,1,ч, Рх; - водород, алкил, ампцоццтрогруппа или вместе о зуют этплецовый мостик,и= - от 2 до 8, отлачаюша 1:ся тем, что дццецне общей формулы