Способ получения (-)-(r) или (+)-(s)-энантиомеров 1, 3 диметил-3-(2-цианоэтил)или 1, 3-диметил-3-(2 карбометоксиэтил)пиперидинов-4

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК А Р 211 30 50 ПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ ЕТЕЛЬСТВ К АВТОРСКОМУ(56) 1.а 1, Мед, р. 195 Гриши Потапов тов А.А 912, с зоп 0,1, РСелеш, 1973,98.на Г.В., АбВ.М., ИваноСтручков1656-1662. улганеева С.А а И.А Еспен .Т. ХГС, 1985-3-(2-КАРБОМЕТОКСИЭТИ 1 ИЛ- ИЛНОВГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ(57) Изобретение касается производства заиещенных пиридинов, в частности получения (-)-Р) или (+)-(Б)-энантиомеров 1,3-диметил-З-(2-цианоэтил) - или 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов(ПР)-ключевыхвеществ для получения активных соединений ряда промедола, фентанила.Цель изобретения - создание новогоспособа получения новых веществ,позволяющий выделить индивидуальныеэнантиомеры. Синтез ПР ведут из 1,3-диметилпиперидолаи (+)-(Н) или(-)-(8)-А-фенилэтиламина с последующим действием на полученный хиральныйимин соответственно производного акриловой кислоты и затем силикагелемв среде органического растворителя,Способ позволяет получить ряд новыхПР с высокой степенью оптическойчистоты. 4 ил.-н,о --- СНСНВ -2 2ЯснзП) 1 (П)СНСН3 Изобретение относится к новомуспособу получения новых хиральных пи.перидиновобщей Формулы 1: где К - СМ, СООСН 1,являющихся ключевыми веществами дляполучения биологически активных вегде К = СИ; СОСН; К, = (+)-(К) - или( ) (Б)-С Н -СН-СНи иллюстрируется следующими примерами еП р и м е р 1, Смесь 2,54 г(2004 ммоль) 1,3-диметилпиперидонаи 3, 15 г (26 05 ммоль) а/-Фенилэтилимина с 13 в = +39,2 в абсолютном бензоле кипятят с насадкойДина-Старка до отделения теоретического количества воды, Растворительудаляют в вакууме, остаток перегоняют. Получают 3,2 г (703) 13-диметил(СООСН ); 1660 см - (С=Я).ПМРспектр: 1(м.д.) в СС 1;,1.,05 (с, ЗН,ществ ряда продина, промедола, фентанила.Цель изобретения - разработка нового способа получения новых (-)-(К)- или (+)-(Б) энантиомеров 1,3-диметил- -3-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-З- -(2-карбометоксиэтил)пиперидонов, позволяющий выделить индивидуальные энантиомеры, которые невозможно получить известными методами из-за легкой рацемизации возникающего хирольного центра в положении 3 пиперидинового кольцаПроцесс представлен общей схемой: 3-Снз)ю 1 з 21(д, Знь Л = 6,6 Гц(0,08 моль) 1,3-диметилпиперидона и 12,61 г (0,10 моль) е(-фенилэтиламина с Р 3= - 39,8 в абсолютномбензоле кипятят с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды, Растворитель удаляют ввакууме. Остаток перегоняют. Получают 14,4 г (783) 1,3-диметилв (-фенилэтилимино)пиперидина, т.кип.120"121 С/1 мм, и, = 1,5267, Го 7 р =-СН(СН)С,Н,).Смесь 2,45 г (10,64 ммоль) 1,3-ди метил-(-фенилэтилимино)пиперидина 10и 0,73 г (13,84 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила в абсолютном тетрагидрофуране кипятят 24 ч (хроматографический контроль), Растворительудаляют в вакууме. Остаток многократно упаривают с бензолом. Получают2,62 г (87 ) 1,3-диметил-З-(2-цианоэтил)-4-(Ы-фенилэтилимино)пиперидина(С Е 1 Я) 1730 см(С = О) . ПМР-спектр,сР(м,д.) в СС 1. 1,08 (с, ЗН, 3-СН);2, 29 (с, ЗН, СН -Н),Найдено, %: С 66,63; 66,71;Н 912 910 Н 1468 1458С.и ИОВычислено, %: С 66,64; Н 8,95;И 15,54.По данным ЯМРН иС алкилированные имины (111) не представляютсобой смесь диастереомерных иминов,как можно было ожидать, а являютсядиастереомерно чистымиОптическая чис тота (+).-1,3-диметил-(2-цианоэтил)пиперидонапо данным ЯМР Н в присутствии хирального сдвигающего реагента -трис-(пропилоксиметилен-(+)-камфората)3 европия (111) состав ляет 97% (фиг, 1-3). Величина удельного вращения 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил)-пиперидоназначительно выше, чем Ы 3 в для оптически чистогохо(+)-энантиомера,3-диметил-З-(2-цианоэтил)пиперидона, что подтверждает его хиральную чистоту,Определение абсолютной конфигурации полученных (+)-энантиомеров пиперидонов- проведено сравнением данных кругового дихроизма (КД) с таковыми для 1-(Б-фенилэтил)-(ЗБ)- -(2-цианоэтилИ пиперидонаустановленной конфигурации хирального центра, Оба энантиомера пипериодоновхарактеризуются в спектрах КД соответственно положительным и отрицательным эффектами Коттона (ЭК) и -пф -перехода карбонильного хромо- Фора (фиг. 4). На основании совпадения знака ЭК (+)-энантиомера пипери дона(1) и 1-(8-1-фенилэтил)- - Г(ЗБ) (2-цианоэтил)1 пиперидонановому хиральному центру в (+)-пиперидоне(1) можно приписать (ЗБ)- конфигурацию. (-)-Энантиомерам пиперидоновприписана (Зк)-конфигурация нового хирального центраТаким образом, данный способ является принципиально новым типом ассиметрического синтеза и позволяет получить ряд новых соединений с высокой степенью оптической чистоты.Формула изобретенияСпособ получения (-)-(к)- или-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов общей формулы0НЗсн,снуМ1сн,где К - СН СООСНотличающийся тем, что 1,3-диметилпиперидонподвергают взаимодействию с (-)-(Й- или (+)-(Н)фенилэтиламином с последующим действием на полученный хиральный имин соответствующим производным акриловой кислоты и затем силикагелем в среде органического растворителя.+8 О 4 Г Составитель И. Бочароведактор М,Недолуженко Техред М. Дидык орректор С,Черни По Зака с о кая Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород Ь Проектна 79/18 Тираж 370 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 13035, Москва, Ж 35, Рауш