Способ получения производных 4-2-окси-4-замещенных фенилнафталин-2-олов

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК с 1217248 17 04 С САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТ К ксиород, гидрокил;- ди3- воича тилгептилрод, бенз 1 тем, чт щиися ей Формулы соединение меют ука где К Кчения,ные зна натрия е необК -бенЭ шаютодородом. УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИ(72) Майкл Росс Джонсон и ЛореШерман Мелвин, мл. (ПБ)(56) Патент США В 3974157,кл, 260-247.2, опублик. 1970.Машковский Д,М. Лекарственнсредства, Т. 1, 1977, с, 160-1147. 54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД ЫХ 4- (2-ОКСИ-ЗАМЕШЕННЫХ) ФЕНИЛАФТАЛИН-ОЛОВ общей формулыН ОЕвосстанавливают боргидридпри (-5)-(+)25 С и, в случходимости, когда в формулзил, бензильную группу за12вИзобретение относится к способуполучения новых производных 4-(2-окси-замещенных)фенилнафталйн-олов, которые проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы для синтеза Фармацевтических препаратов.Цель изобретения - разработкаспособа получения производных 4-(2-окси-замещенных)фенилнафталин-олов.Эти соединения обладают повышенной анальгетической активностью посравнению с известными средствами.П р и м е р 1. 1,2- о, 3,4- К4 а - 8, 5, 6, 7, 8, 8 о - М -Декагидро2-бензилокси(1, 1-диметилгептил) -фенил 1 -нафтален-- иол и2-с -изомер,В охлажценный до - 5 С раствор2,40 г (5,24 ммоль) 3,4-ос, 4- Э5,6,7,8,8 а- Ф, -октагидро2-бензилокси-(1,-диметилгептил)-фенил-нафталин(1 Н) -она в 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавляют. 199 мг (5,24 ммоль) боргидриданатрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последующим до-.бавлением в 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 250 мл диэтилового эфира Эфирный экстракт промывают 250 .мл насьпценного растворахлорида натрия, сушат над сульфатоммагния и выпаривают. Сырой остатокочищают хроматографической обработкой в колонке со 100 г силикагеля,элюируя 12 мл фракции в смеси пентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, в результате чего получают О, 572 г (243-ный выход) целевого .2- К -изомера, и 1,53 г (647-ный выход) целевого продукта. Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.ИК-спектрограмма (хлороформ):3333; 1618 и 1575 смМасс -спектрограмма (щ/е): 462=8 Н 2, арил-Н) и 7,38 (т, арил-Н) .Приготовление 1, Получение исход 10ных продуктов.1,2-ы 3,4- М, 4 ц- , 5,6,7,8,8 а - М -декагицро- 4- (1, 1-диметилгептил)2-оксифенил-нафталин--ол.Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1,2- К,3,4- к, 4 а, 5,6,7,8,8 а-.к -декагидро- - 2-бензилокси-(1, 1-диметилгептил)-Фенил -нафталин--ола с300 мг 57.-ного палладия на (угле),507 воды и 15 мл этанола перемешивают в водородной атмосфере в течение1 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю совместно сэтилацетатом и фильтрат выпариваютс .получением маслоподобнсго остатка.Последний очищают хроматографическойобработкой в колонке с 40 г силикагеля,. элюируя 10 мл фракции в смесипентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, в результате чего полуЗ 0 чают 85 мг (747-ный выход) целевогопродукта примера. Температура плавления -127-128 С (в пентане).Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера,35 ИК-спектрограмма (хлороформ):3333; 1618 и 1 582 см .Масс-спектрограмма (щ/е); 32 (М );354; 287 и 269,ПМР-спектрограмма (С С 1 з),й:40 0,82 (п, концевой метил); 1,28(о, 3 = 8 Н, арил-Н).45 Проводят элементный анализС НО.Вычислено, Х: С 80,59; Н 10,82.Найдено, Е: С 80,17; Н 10,62.П р и м е р 2. 1,2-(, 34-с 6,50 4 Ч-, 5,6,7,8,8 а- Ж -гексагидро"- )1 -4-(1,1-диметилгептил)2-оксифенил-нафталин-п -огАналогично примеру 1 3500 мг3 1 г (507.-ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления 120-122 С (в пентане).Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.ИК-спектрограмма (хлороформ) 3333; 1626 и 1570 смМасс-спектрограмма (ь/е): 372 (М ); 357; 354; 287 и 269.ПМР-спектрограмма (СРС 1), ц О, 86 (щ, концевой метил); 1, 28 (5, гем-диметил); 3,00 (щ, бензиловый метил); 4,28 (в, карбиноловый метин); 6,84 (в, арил-Н) и 7,03 (Д,Л = 8 Н 2, арил-Н).Проводят элементный анализ С Н 0Вычислено, Х: С 80,59; Н 10,82.Найдено, 7: С 80,4,7; Н 10,61.П р.и м е р 3. 1,2-К, 3,4-с, 4 а- , 5,8,8 а- К -октагидро--12- -бензилокси-(1,1-диметилгептил) - -Фенил -2-р -оксинафталин- (7 Н)-он-б-этиленкеталь и его 2- К -изомер.Аналогично примеру 1 19,8 г (18,9 ммоль) 3,4-.ь, 40- , 5,8, 8 а-м -гексагидро-3-2-бензилокси- -4-(1, 1-диметилгептил)-фенил 1 -нафталин(1 Н), 6(7 Н)-дион-б-этиленкеталя восстанавливают с получением 1,5 г (157-ный выход) 2--изомера, 1,75 г (187-ный выход) смеси и 4,0 г (417.-ный выход) целевого сое - динения примера.Данные целевого соединения примера.ИК-спектрограмма (хлороформ): 5 597; 3448; 1 618 и 1581 смНК-масс-спектрограмма (в 8): 520; 3580 (М , вычислено для С Н 09520, 3548); 435; 244; 243; 154; 153;140 и 91.ПМР-спектрограмма (СС 1), ц; 0,81 (щ, концовый Метил); 1,22 (Б, гем-диметил); 3,2 (в, бензиловый метил);3,8 (в, карбиноловый метин и этилен- . кеталь); 5,02 (5, бенэиловый метилен) 9,0 (и 1, арил-Н); 7,07 (д,3 = 8 Н 2, арил-Н) и 7,35 (Б, РЬН).Данные для 2- Ж -изомера.ИК-спектрограмма (хлороформ): 3 448; 1613 и 1 578 смН-масс-спектрограмма (в/6): 520;3456; (М , вычислено для С Н 0,. 5203548)ф 435; 3231 244; 243 и 91.ПМР-спектрограмма (СС 1 з): 0,82 (в, концевой метил); 1,22 (5, гем-диметил); 3,4 (в, бензиловый метил);3,80 ( б, этиленкеталь); 4, 12 (в, 17248 4 карбиноловый метил); 5,02 (Б, бензиловый метилен); 6,88 (в, арил-Н);7,07 (Д,Д = 8 Н 2, арил-Н) и 7,38 (Б, РйН).Пример 4, 1,2-оС, 3,4-06, 4 а-5, б- , 7, 8, 80 - М -дека гидро- .2-оенилокси-д-(1,1-диметилгептил)-фенил -нафталин- /, 6-Ж "диол.Аналогично примеру 1 восстановление 500 мг (1,05 ммоль) 1,2- о, 3, 4- к 4 а, 5, 8, 80 - М -октагидро- -4- . 2-бенеилокси ( 1, 1 -диметилгептил)-фенил 1-2--оксинафтали(7 Н)- -она позволяет с количественными выхо 51 О15 дом получить в маслоподобной форме хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Этот сырой маслоподобный продукт очищают хроматографи 1ческой обработкой в колонке со 100 гсиликагеля, элюируя 10 мл фракции сиспользованием 1 л смеси диэтилово 55 целевой продукт примера.Данные целевого соединения примера,ПМР-спектрограмма (С 1 С 1),30,84 (в, концевой метил); 1,25 (5,гем-диметил); " 3,0 (тп, бензиловыйметин); 3,8 (Ьт, карбиноловый метин);5,02 (Б, бензиловый метилен); 3,8(Б, фенил-Н).П р и м е р 5. 1,2- 0, 3,4-М.,4 а- , 5,6-с 6, 7,8,8 а-М -декагидро 2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил 1- нафталин- , 6-,Р -диол.В раствор 400 мг (0,84 ммоль)1,2- м, 3,4- Ы, 4 а-/5, 5,8,8 а- К -ок 35тагидро- -2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил 1 -2- -оксинафта-,ли(7 Н)-она в 2 мл тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5,04 мл(2, 52 миоль) 0,5 М раствора калийтри 40Фторбутилборгидрида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешиваютв течение 30 мин, охлаждают до 0 С,оа затем окисляют добавлением 10 млтетрагидрофурана, 30 мл 1 н. раствора45гидрата окиси натрия и 6 мл 307-нойперекиси водорода.Через 30 мин реакционную смесь до бавляют в 250 мл насыщенного раство-:ра хлористого натрия и 300 мл диэти 50 лового эфира. Эфирный экстракт промывают 250 мл насыщенного раствораго эфира с гексанам, а затем 100/-ньпч диэтиловым эфиром с получением 285 г (717.-ный выход) целевого маслоподобного продукта примера. КХ -0,23 (0,25-миллиметровый силикагель, диэтиловый эфир).Восстановление остальных соединений проходит в соответствии с приведспной процедурой и позволяет получить соответствующие 2-3 -б- -нафталиндиолы,П о име р б. 1,2 - , 3,4-М, 4 а, 5 6-9, 7,8, 8 а- м -декагидро- -4-3-4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифгнил 1 -нафталин- В, б- -диол,В соответствии с процедурой приготовления 1 каталитическим восстановлением 502 мг (1,05,ммоль) сырого 1,2-с., 3,4-с, 4- 1, 5,6-, 78,8 д - х -декагидро-(3- 2-бензилоксив (1,1-диметилгептил)фенил 1 -нафталин в - , 6-М -диола получают 300 мг (747-ный выход) целевого соединения примера в виде массы.Данные целевого продукта примера.ПР-спектрограмма (100 М Гц, С)С 1;)3; 0,83 (л концевой метил);2,. 84 (р, бензиловый метин); 3,47 и 3,87 (щ, карбиноловые метины); 680 (в, ария-Н) и 6,99 (3, Л = 8 Н 2, арил-Н).Н-масс-спектрограмма (щ/е): 388;2781, (М, вычислено для С Н,О 388, 2973) 370; 352; 303; 285 и 267,Приготовление 2 1,2-с, 3,4-с, 4 а- , 5,6- М 7,8, 8 а- с -декагидро- -4-ъ-(1,1-диметилгептил)-2-оксиФенил 1 -нафталин- , 6- -циол.В соответствии с процедурой приготовления 1 283 мг (0,592 ммоль) 1, 2- с, 3,4- с, 4 о-, 5, б- Ы 78, Яз-. К -декагидро-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил 1 -нафталин- , 6- -диола восстанавливают с получением 145 мг (637-ный выход) целевого соединения примера, Температура плавления 91-92 С (в дихлорпропиловом эфире).1Данные целевого продукта примера.ПМР-спектрограмма (100 М Гц, С 1 С 1) с; 0,85 (в, концевой метил);1,20 Ь, гем-диметил); 2,80 (щ, бензиловый метин); 3,80 (Ьщ, карбиноловый метин); 4,05 (а, карбиноловый метин); 685 (щ, арил-Н) и 7,12 (д, 3 = 8 Н 2, арил-Н). НК-масс в спектрограм (в/е); 388;2985 (М, вычислено для С Н О : 388,2973); 370; 352; 303; 285 и 267.П р и м е р 7. 1,2- с, 3,4-с,54 д - , 5, б- (3, 7, 8, 8 ц- декагидро - 4 - 3 - 4-(1,1-диметилгептил(-2-оксифенил 3 -6- К -оксиметилнафталин- 3 -ол,Каталитическом восстановлением270 мг (0,548 ммоль) 1,2- р 3,4- с,4 а- /3, 5,6- й, 7,8,8 о- Ы,-декагидро-Ябензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил 1 -б--оксиметилнафталин- 3 -ола аналогично примеру 2 получают 178 мг (817.-ный выход) целевое15соединение примера в форме пеноподобной массы,Цанные целевого продукта примера.НН-масс-спктрограмма (я/е): 402;3109 (М , вычислено для С,Н О , 402,3129); 384; 317; 299 и 147.ПМР-спектрограмма (270 М Гц,С 4 С 1, ь: 0,94 (г, 1 = 7 Н 2, концевойметил); 139 (б, гем-диметил); 3,11(1,34 ммоль) 1,2-с, 3,4-Ф, 4 а-д ,5,6-К, 7,8,8 п- к -декагидро- -2-бензилокси-(1, 1-диметилгептил)- -Фенил 1 -б--оксиметилнафталин--ол аналогично примеру 1 и получают 421 мг (787-ный выход) целевогосоединения примера в форме маслоподобного продукта. Цанные целевого продукта примера.45НК-масс-спектрограмма (щ/е): 402;3109; (М вычислено для С Н О.: 402,Я3129); 384; 317; 299; 161 и 147.ПМР-спектрограмма (270 М Гц,С 4 С 1),3 : 0,96 ( 1,3 = 7 Н 2, концевой метил); 1,35 (8, гем-диметил);3,07 (гп, бензиловый метин); 4,00-метилнафталина диастереомера А, с429 мг (3, 11 ммоль) карбоната калияв 7 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды перемешивают ь тесчение 20 ч при 25 С. Реакционнуюсмесь выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира и 250 мл насыщенногораствора бикарбоната натрия. Органический экстракт сушат над сульфатоммагния и выпаривают с достижениемколичественного выхода целевого соединения примера.Данные целевого продукта примера.НК-масс-спектрограмма (ю/е); 492;3614 (М вычислено для С Н Оз. 492,92277); 407; 299 и 91.П р им е р 9. 1,2-К, 3,4-Ж,4 а - , 5,6- Ю., 7, 8, 8 а- К -декагидро -(т, арил-Н) .НК-масс-спектрограмма (щ/е): 402,3157 (М вычислено для С Н 0 : 402,С+13123); 384; 317; 249; 161 и 147.Аналогично из 356 мг (0,784 ммоль)энантиомера В получают 306 мг (977 ный выход) энантиомера целевогосоединения примера в форме стеклоподобной массы.с 3 11 =27,98 (с = 1,047 метанол). МПР-спектрограмма (100 М Гц,С 1 С 1 с), Е: 0,81 (е, концевой метил);1, 19 (б, гем-диметил); 2,70 (т, бензиловый метин); 3,36-3,98 (тп); 5,58(Я, гидрооксил) и 6,56-7,06 (т,арил-Н),НК-масс-спектрограмма (1 п/е): 402,3154 (М вычислено для СН 4,0 с: 402,Э3123); 384; 317, 300 и 299,П р и м е р 10, 1,2-Ф, 3,4-оь,4 а- , 5,6,7,8,8 а- сс -декагидро- 11 в4-(1, 1-диметилгептил)-2-оксифенил 1 -б-метилнафталин-9-ол,Каталитической гидрогенизацией1,0 г (2,11 ммоль) 1,2-с( 3,4-М,4 а- , 5,8,8 а- с -октагидро- -- -2 бензилокси-(1, 1-диметилгептил)-фенил 1 -6(7 Н)-метиленнафталин-ола аналогично примеру 2 получают целевое соединение примера в видесмеси изомерных б-метилпроизводных.Анальгетические свойства предлагаемых соединений определяют путем проведения испытаний с использованием болевых раздражителей,Испытание с применением тепловыхболевых раздражителей в виде горячей1 пластины для определения анальгетического эффекта на мьппах.Используют методику, которая явля-ется модификацией методики Вулфа иМакдональда. Регулируемым тепловымраздражителем воздействуют на лапь 1мыши через алюминиевую пластину толщиной 3, 175 мм. Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещаютизлучающую инфракрасный тепловойсвет лампу (250 Вт) с рефлектором.Тепловой регулятор, соединенный стермисторами на поверхности пластины, программирует работу ламповогонагревателя таким образом, что поддерживается постоянная температураона уровне 57 С. Каждую мьппь помещают в стеклянный цилиндр диаметром165, 1 мм, установленный на горячейпластине, включая счетчик времени смомента соприкосновения лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдения за животными производят спустя0,5 и 2 ч после введения в организмживотных предлагаемого соединения дофиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или жепосле 10 с без возникновения такихдвижений, Для морфина дозировкаМВЭО при подкожном введении составляет 4-5,6 мг/кг, 1217248 10Испытания с применением тепловых болевых раздражителей для определения анальгетического эффекта на сышах по резким движениям хвостом.5Испытание с резкими движениями хвостом на мьппах проводят согласно модификации методики дАмура и Смита и применяют регулируемый источник интенсивной подачи тепла к хвосту1 О животного. Каждое животное помещают в металлические цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов. Этот цилиндр помещают таким образом, что хвост располагается над закрытым нагревателем. В момент начала испытания алюминиевый экран над лампой убирают, благодаря чему световой поток проходит через щель и фокусируется на кон це хвоста. Одновременно с этим включают счетчик времени, Фиксируют внезапное вздрагивание хвоста мьппи, Обычно мышь, в организм которой не вводят анальгетика, реагирует на тепловой раздражитель через 3-4 с. (В целях защиты животного от ожога испытание прекращают через 10 с), Испытывают каждую мьппь через 0,5 и 2 ч после введения в ее организм морфина и испытываемого соединения, Дозировка МВЭ для морфина при подкожном введении составляет 3,2-5,6 мг/кг.Испытание с применением тепловых болевых раздражителей путем погруже 35 ния хвоста.Данная методика является модификацией методики с сосудом, разработанной Бенбассетом и др. Самца белой мыши (весом 19-21 г) штамма Чарлза Ривера40 С - 1 взвешивают и маркируют для идентификации,Обычная группа животных для испытания на них каждого лекарст-. венного препарата состоит из 5 особей, причем каждое животное само по45 себе служит дополнительно в .качестве контрольного животного. Для общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале вводят в дозировке 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно, приготовив средство в объе 5 О ме 10 мл/кг. После введения в организм животного лекарственного средства через 0,5,и 2 ч каждую мьппь помещают в цилиндр, снабженный отверстиями для доступа в них воздуха и закрытый круглым нейлоновым тампоном, через который пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикаль" ном положении, полностью погрузив хвост в водяную баню с постоянной температурой (56 С). Резкое движение или вращение хвоста, связанное с двигательной реакцией является концом эксперимента. В некоторых случаях после введения в организм лекапственного средства конечная точка эксперимента может оказаться менее ярко выраженной. С целью предотвращения нежелательного ожога кожи животного эксперимент прекращают и хвост удаляют из водяной бани через 10 с, Одновременно с сортировочными экспериментами проводят испытание по контролю подопытной среды и определению эффективности стандартного средства известного действия. В том случае, если действие предлагаемого средства не возвращается к исходным значениям основной линии через 2 ч,замедленность реакции определяют через 4 и 6 ч. Конечное определение производят через 24 ч, если по прошествии дня эксперимента все еще наблюдается действие испытываемого средства.Испытания с использованием химических болевых раздражителей путем подавления болевых корчей, вызываемых фенилбензохиновым раздражителем.Мьппам в группах по 5 особей в каждой разновидности Каруорт фармэ Сподкожно или через рот вводят физиологический раствор, морфолин, кодеин или предлагаемое соединение. Через 20 мин (если вещество вводят в организм подкожно) или 30 мин (если вещество вводят в организм через рот) животным каждой группы внутрибрюшинно вводят инъекцией фенилбензохинон, который известен как раздражатель, вызывающий сокращения брюшной полости. Затем в течение 5 мин за мьнпами наблюдают, отмечая наличие или отсутствие болевых корчей, начиная с 5-минутного периода после инъекции раздражителя. Таким образом, определяют дозировки лекарственного средства, в которых его необходимо вводить с целью предотвращения возникновения болевых корчей. Испытания с использованием давления в качестве болевого раздражителя- эффект при осуществлении процедуры Хаффнера с защемпением хвоста.1 О Для оценки эффективности предлагаемого соединения при подавлении реакции агрессивного нападения, вызываемой раздражителем в качестве ко-Ф5 торого используют защемление хвоста, пользуются модификацией процедуры Хаффнера, Для зто цели используют самцов белых крыс (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С Перед введением лекарственного средства и через 0,5; 1,2 и 3 ч после его введения в организм на основании хвоста крысы закрепляют 63,5 мм зажим типа "бульдог" Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражения, причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента цо его конца. В случае отсутствия атакующих действий в течение 30 с зажим удаляют, фиксируя результат как 30 с. При внутрибрюшинном введении морфин оказывается активным в дозировке 17,8 мг/кг,Испытания с применением электрического болевого раздражителя (испытание с "вздрагиваниями-прыжками ).Для. определения порога болевого ощущения используют модификацию процедуры испытаний с "вздрагиваниями- прыжками", разработанную Тененном.С этой целью применяют самцов белых крыс (вес 175-200 г) штамма Чарлз35 Ривер (Спрегью-Доли) С . Перед введе 2нием в организм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружают в 203-ный раствор глицерина в физиологическом растворе. Затем живот ных помещают в камеру.и подвергают воздействию серией 1-секундных электрических ударов через лапы, которые производят с возрастающей величиной тока .через каждый интервал в тече 45 ние 30 с, Величина тока при этом увеличивается в следующем порядке: 0,26; О 39; О 52; О 78; 1 05; 1 э 31; 1 58;1,86; 2,13: 2 42: 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивают50 по наличию вздрагиваний (а), издаванию писка (в) и прыжка или быстрого движения вперед (с) при каждом элект 1 рическом ударе. Каждое животное подвергается воздействию электрических55 ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличения тока непосредственно до истечения 0,5, 2,4 и 24 ч после введения в организм животного лекарственного препарата,Результаты укаэанных испытаний фиксируют в выраженном в процентах максимально возможном эффекте(МВЭ, 7.), Значения МВЭ для животных каждой группы статистически сопоставляют со значениями МВЭ для стандарта и степени предотвращения с помощью лекарственного средства.Значения МВЭ рассчитывают следующим образом;время испытания - время подавления реакцииМВЭх 100,фиксированное времявремя подавления реакцииПри использовании предлагаемых соединений в качестве анальгетиков путем их введения в организм через рот или парентеральным путем на их основе предварительно удобнее готовить композиции.Такие композиции включают в себя фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый на основании выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики. Так, например, их можно вводить в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие наполнители (носители), как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Они могут находиться внутри капсул в смеси в теми же или эквивалентными наполнителями (носителями). Кроме того, предлагаемое соеди. нения можно вводить в организм в форме суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и красящие агенты, При введении через рот терапевтических предлагаемых соединений для большинства случаев применения приемлемыми являются таблетки или капсулы, содержащие приблизительно от 0,01 до 100 мг соединения.Дозировку для каждого индивидуального пациента определяет врач, причем она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Однако общая первоначальная дозировка анальгетика для взрослых может изменяться в интервале от О, 1 до 750 мг в16 1217248 15 25 Составитель Р МаргблинаРедактор И. Дербак Техред Т.Тупик Корректор Т, Колб Заказ 1007/б 2 Тираж 379 ПодписноефФ ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Так, например, их можно вводить в организм в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та кие основы для приготовления лекарств, 5 как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить в составе капсул в смеси с теми же или эквивалентными основами для приготовле О ния лекарств. Их можно вводить в организм в форме суспензий, дисперсий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления через рот, которые могут включать в себя 5 ароматизирующие, вкусовые и красящие добавки. Для введения в организм через рот терапевтических агентов предлагаемого изобретения наиболее приемлемыми являются таблетки или 20 капсулы, которые содержат 0,01 100 мг лекарственного препарата.Дозировку, которая окажется наиболее приемлемой для индивидуального пациента, определяет врач, причем такая дозировка зависит от возраста, веса и реакции этого конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Обычно первоначальная дозировка про- ЗО тиворвотного средства равна такому количеству, которое эффективно предотвращает тошноту. Для взрослых такая дозировка находится в пределах.1 приблизительно от 0,01 до 500 мг в день в виде однократной или дробных доз. Во многих случаях ежедневная дозировка не должна превьппать 100 мг. Предпочтительная дозировка при введе 1 нии через рот составляет 0,0140 300 мг/дн, а более предпочтительный интервал составляет О, 10 - 50 мг/дн. Предпочтительная дозировка при парентеральном введении в организм наодися в рдела приблзителн 45 от 0,01 до 100 мг/дн, а более предпочтительный интервал составляет0,01 - 20 мг/дн,Противопоносное действие предлагаемых средств определяют в соответствии с модифицированным вариантомпроцедуры Неймеджирса и др, Обычнодозировкии пути введения в организмс целью применения предлагаемых соецинений в качестве противопоносныхсредств оказываются параллельнымиэтим же характеристикам для них вслучае использования их в качествеанальгетических средств.На основе предлагаемых соединений (лекарственных средств) можноготовить композиции для введенияв организм в твердой или жидкой форме как перорально, так и парентерально. Капсулы, содержащие соединенияформулы (1) и (П), готовят смешениемодной весовой части лекарственногосредства с девятью весовыми частямиосновы для приготовления лекарств,в частности крахмала или молочногосахара, с последующей загрузкойэтой смеси в телескопические желатиновые капсулы, вследствие чего каждая капсула содержит по 100 ч смеси,Таблетки готовят путем совмещенияприемлемых смесей лекарственныхсредств со стандартными компонентами, которые используют для произвопства таблеток, в частности с крахмалом, связующими компонентами исмазочными добавками, вследствие чего каждая таблетка содержит 0,01100 мг предлагаемого лекарственногосредства. Кроме того, предлагаемые соединения проявляют также действие как транквилизаторы, седативные средства, противосудорожные средства, диуретики и средства, выводящие из тревожного состояния,