Способ получения кортикоидов

ОП КСАН ИЕ изоьеитен ия К ПАУ й НТУС 07 Э 5/00//А 61 К 31/57 Гюеударствеяые кеметет Р 2803661.6 Р 2855465.6 Опубликован 2,Бюллетень 17 яо аеяаи язаеретеяя н еткрытяУД 1 5"7 689.6,07(088.8) та опубликования описания 09,анцыврио Кеннеке,т, Клаус АнненВихерт Иностбер,с Венудоль(72) Авторы изобретения Эрнст Шеттле, Альфред Йоахим-фридрих Капп, Х иьмут Даль,енри Лаурент транная фирм(5 Ь) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИ сши эобр з е" ия " вои орг ается спосо,ртикоидов рои = ют вышеуказаниным на извес- ОСН,ОК 1 ия галоида ик двойной свв том, что кщей Формулы вязь;1 б-ОСН 2 ме и и В имеют укаэанны значения где н Изобретение относится к способполучения новых кортикоидов общейформулы де --- - простая или двойнаУ - водород;2 - хлор;Ч - -оксиметилен, 1 е-хлтилен;.В. -, прерываемый атомом1Рода Ст-С 8-алкил;Вп - водород, фтор, хлоС -С -ацилокси.Известно, что кортикостероидадают выраженным антивоспалитеействием 13,Цель и етен средств во д иствия на ниэм. Указанная цель дост Ь, собом получения новых общей формулы 1, в кот У, 2, Ч, Ви Воблад ными значениями, основ ной реакции присоедине Е хлорноватистой кислоты эи 2 1 и заключающимся 9,11-дегидростероиду обЭ 92712 присоединяют хлор или хлорноватистую кислоту и выделяют целевой продукт.П р и м е р 1, 5,0 г 2 1-ацетокси с-метоксиме гокси,9(11)-прегнадиен"3,20-диона суспендируют в 50 мло 5 тетрагидрофурана и при 20 С смешивают с 20,56 мл 1 н. раствора перхлорной кислоты и 2,78 г й-хлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, при этом добавляют еще 3,52 мл 703-ной перхлорной кислоты. Реакционную смесь высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и 350 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол-вода. Получают 1,5 г 21-ацетоксис 1.-хлор-окси с.- -метоксиметокси-прегнен,20-диона, который после кристаллизации из этилацетата и ацетона плавится при 189- 192 С. р и м е р 2, а), Суспензию6 0 г 21-ацетоксиИ;окси,4,9-прег натриен,20-диона в 46 мл безводного ацетонитрила смешивают с 11,5 мл метоксиэтоксиметилхлорида и 11,5 мл диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 7,5 ч при 30 С, После высао30 живания в ледяной воде выделенныи осадок растворяют в метиленхлориде, промывают водой и сушат, после чего растворитель отгоняют. Очистку реакционного продукта производят хроматографией на 800 г силикагеля в системе этилацетат-гексан (Оэтилацетата), Получают 4,9 г 21-ацетоксис-(1,3,б-триоксагептил)1,4,9- -прегнатриен,20-диона, т.пл. 140 С.в), Раствор 1,0 г 21-ацетокси 40 -17(; (1,3,б-триоксагептил) 1,4,9-прегнатриен,20-диона в 1 О мл диоксана смешивают с 900 мг й"хлорсукцинимида и 5 мл 10-ной перхлорной кислоты. Перемешивают 3,5 ч при комнатной тем пературе и выливают на смесь ледяная вода - поваренная соль - бисульфит натрия, Осадок отфильтровывают,растворяют в метиленхлориде, промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия растворитель отгоняют. Сырой продукт очищают хроматографией на 100 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0-153 ацетона). Получают 760 мг 21-ацетоксиА-хлор- 5 "оксис-(1,3,б-.триоксагептил)- 1,4- -прегнадиен,20-диона, т,пл. 204 С,о а также 180 мг 21-ацетокси-ди 3 ахлорс- (1, 3, б- триокса гептил) -1, 4-прегнадиен" 3,20-диона, т.пл. 148 С.П р и м е р 3. а), 4,0 г 21-ацет"окси.-окси,4,9- пре гнат риен, 20"-диона растворяют в 28 мл безводногометиленхлорида и 18 мл формальдегиддиметилацеталя, смешивают с добавляемой порциями смесью из 6,0 г кизель"гура и 3,0 г полупятиокиси фосфора иперемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Осадок фильтруюти экстрагируют еще раз метиленхлоридом, который содержит 3-5 Ф триэтиламина, Сырой продукт очищают хроматографией на 750 г силикагеля в системеметиленхлорид-ацетон (О ацетона).Получают 3,3 г 21-ацетоксис;метоксиметокси,4,9-прегнатрйен,20 диона, т.пл. 160 оС.Ь). 1,6 г 21-ацетоксис-метоксиметокси,4,9-прегнатриен,20-дионарастворяют в 16 мл диоксана и смешивают с 1,5 г М-хлорсукцинимида, Последобавления порциями 8 мл 103-ной водной перхлорной кислоты реакционнуюсмесь перемешивают в течение 3 ч прикомнатной температуре и выливают нанасыщенный раствор поваренной солии бисульфита натрия в ледяной воде.Осадок отфильтровывают, сырой продукт очищают хроматографией на 175 гсиликагеля в системе метиленхлоридацетон (Оацетона), Получают1, 1 г 21-ацетоксис(;хлор-оксис(,-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 224 С, и 250 мг21-ацетоксис( 119-дихлор,-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона,т.пл, 162 С.П р и м е р 4. а)3,2 г трис(трифенилфосфин(родий (1)-хлорида раствояют в смеси из 100 мл метанола и00 мл бензола и предварительно гид рируют в течение 6,5 ч при нормальном давлении. Раствор упаривают наротационном испарителе и остатокочищают хроматографией на 400 г силикагеля в системе метиленхлдрид-ацетон (Оацетона), Получают 2,1 г21-ацетоксид.-метоксиметокси,9-прегнадиен,20-диона.Ь), Аналогично примеру 3 1,1 г21-ацетокси с.-метоксиметокси,9-прегнадиен"3,20-диона обрабатываютс Й-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой. После очистки выделяют 430 мг21-ацетоксиА;хлор-оксиЫ, -9271 П р и м е р 6. а). 3,0 г 21-фторд окси,4,9-прегнатриен,20-диона аналогично примеру 3 с обрабатывают 14 мл формальдегиддиметилацеталя,Сырой продукт очищают хроматографиейна 450 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон ( 0-8 Ж ацетона ).Получают1,5 г 21-Фтор А-метоксиметокси,4,9-прегнатриен,20-диона,Ь). В условиях примера 3 Ь 500 мг21-Фтор.-метоксиметокси,4,9-прегнатриен,20-диона обрабатывают М-хлорсукцинимидом и перхлорной кислоЗ 5той. После описанной выше методики переработки и очистки хроматографией насиликагеле выделяют 420 мг Ы-хлор-Фтор Д-оксис 1,-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона, т,пл.245 о С,П р и м е р 7. а). 1,0 г 174,-окси,4,9-прегнатриен,20-диона вусловиях примера Зс обрабатывают Формальдегиддиметилацеталем. Выделяют823 мл 174-метоксиметокси,49-прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта.Ь). 823 мг названного выше сырогопродукта обрабатывают аналогично при 50меру 3 ЬМ-хлорсукцинимидом и перхлорой кислотой, очищают аналогичным об 1разом. Получают 410 мг Я;хлор-оксид.-метоксиметокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 227 оС.П р и м е р 8. а). Аналогичнопримеру 7 из 7,6 г 21-Фторс-окси,9-прегнадиен,20-диона и 68 млформальдегиддиметилацеталя получают 5П р и и е р 5, а). 17,5 г 21- -хлорд.-окси,9-прегнадиен,20- -диона обрабатывают аналогично при-, меру За 236 мл Формальдегиддиметилацеталя. Сырой продукт очищают хроматографией на 2,25 кг силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0-44 ацетона). Получают 7,6 г 2 1-хлорс; -метоксиметокси,9-прегнадиен- -3,20-диона, т.пл. 152 ОС.ОЬ), 1,8 г 21-хлор.-метокси- метокси,9-прегнадиен,20-диона обрабатывают аналогично примеру 3 Ь М-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой. Сырой продукт очищают хрома тографией на 100 г силикагеля в, системе метиленхлорид-ацетон (0-104 ацетона). Выделяют 126 мг 95.,21-дихлор- -119-оксисЕ-метоксиметокси-прегнен,20-диона, т.пл. 197 оС с разлов жением 23 68,4 г 21-фторсЕ-метоксиметокси,9-пре гнадиен,20-диона.Ь). В условиях примера 5 а 1,4 г21-фторс.-метоксиметокси,9-прегнадиен,20-диона обрабатывают М-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой.Сырой продукт очищают хроматографиейна 100 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (О"104 ацетона). Получают 380 мг 9 д.-хлор-фтор-окси с 1.-метоксиметокси-прегнен,20-диона, т.пл. 21 С (с разложением),Новые кортикоиды общей формулы 1при локальном применении отличаютсявыраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различи"ем между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием.Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следую"щим образом.Тест проводили со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые запоследние две недели не получали локальной кортикостероидной обработкиСужение сосудов оценивали визуально через 4 и 8 ч с помощью проверкипо следующим степеням действия: 1= абсолютное побледнение, 2 = небольшая остаточная эритема, 3 = средней степени эритема, интенсивностьзритемы в средней области необработанной и неповрежденном кожи, 4 = эритема с небольшими.осветлениями, 5 =никакого побледнения или усиленияэритемы,В каждом ряду опытов в качествесравнительного вещества применяли дифлюкортолон-валерианат (6 д-,9 с.-дифтор-оксиЫ"метил-валерилокси,4-прегнадиен,20-дион - ДФВ).Определяли разность ь в среднихстепенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований,и тестового вещества. Положительныеотклонения показывают благоприятнуюоценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонениянеблагоприятную оценку.Системное действие соединений определяли с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.Крыс весом от 130 до 150 г для по"лучения очага воспаления инъекцировали 0,1 мл 0,53-ной суспснзии ИусоЬассег 1 це Ьойугсов в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряли объемТ а б л и ц а 1 Вещество Тест на дополняющий отек1,мг /кг)живот-ного Тест на сужениесосудов через, ч 4 8 ЕВ р ЕЭ 5 р р.о. Ь.с. 11, 17 сЬ"триокси, 4-прегнадиен"+0,2 Около 3 7 92712 лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряли объем лапы для определения размера отека. Затем орально или -одкожно крысам вводили различные количества испытываемого вещества, растворенного в смеси иэ 29 бензилбензоата и 713 касторового масла. После последующих 24 ч вновь определяли объем лапы.Контрольные экземпляры обрабатыва в ли аналогично с той разницей, что им инъекцировали не содержащую испыты 3 8ваемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом.Из полученного объема лапы опре" деляли количество испытываемого вещества, необходимого для достижения 501-ного уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы.В табл. 1 и 2 приведены результаты тестов, полученные при обработке крыс соответственно производными преднизолона и 9-хлоркортикоидами, содержащими 0,1 ч/млн активного вещества.10Таблица 2 927123 Тест на сужение сосудов через,ч Вещество Тест на дополняющий отек.+1,0 +1,3 Около 8 формула изобретения отличающийся тем, что к 9, 1-дегидростероиду общей формулы И Способ получения кортикоидов общей Ю формулы 1С,С=О0 Сй 0 С1=00 СК 0 О ойндя свя еют указан гдеченияприсокисло хлорноватистулевой продуктпо при эл ыделр и-метоксиэтоксиметокси)-1,4-прегнадиен,20-дион простая или двУ - водород; "Е - хлор;Ч - 1-оксиметилен, флен;В - прерываемый атомом кида С 1-Св-алкил;В - водород, фтор, хлор иС 1-Сф-ац локс р ил ют ц е т а м й11 927123 19, 12. 78 при В- прерываемый атомом кислорода1 т-СВ-алкил,Источники информации,принятые во внимание при экспертизеСоставитель 10. Хропов Редактор И. Михеева Техреду С, Мигунова Корректор С. Иекмар Заказ 3016/50 Тираж 390 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1130 Я Москва Ж-Я Раушская наб. в. 4 Д филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4