Способ получения ациламинозамещенных гетероциклов

Сотоз Советсннх Соцналнстнцеоах Республнн(23) Приоритет (31) 24221/75 вудерственный ноннте СССР пв делан нзобретеннй н етнритнй(5 З) УЙИ 547 772 791/792796,79 07(088,8 72) Авторы изобретения Иностранцыр Гаррик Харрисон, Вильям Боффи джДжеймс Росс и Джон Кристофер С(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АБИЛАМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦ ИКЛОВ Изобретени пучения новых оцикпов обще йрсизестны аципамин гетероцикпов 1 относится к спос ципаминозамешенных гетеформулы1 ия является способ изводных аципаминокпов, которые могут качестве биопогическ редпагаемым спосоений формупы 7,что ациппроиэводОЯеприведе И,ые знааимодействию с гаппа, образуюшуюс ппа обрабатывают ом общей формупыИ ) имеет вышеприведе ридом шепочного ме сопь неочного мет пкипируюшим вген тт -Х де Х - гапоген, Р чения. имер 1.ные знаП р ип-а ми А 1 зоп.175 г (2 мопя) 2-хпоракрпенно добавляют к раствору онитрипа92 г СОЯгде Ат - означает пцразолил, триазоп ици терразопип, замешеннт 1 й одним ип двумя заместитепями, выбранными из группы, вкпючаюшей водород, апкип С фенин, бензип ипи гапоген, причем аци аминогруппа -М Я т СОР, присоединен атому углерода гетероцйкпического ко ца, Рт- апкип С - Са, апкенил С- С циклоапкип С- Соипи бензил, незаме шенный ипи замешенный гапогеном, Е апкип Ст - Св, кротип, цикпоапкип Свфенип ипи бензин при условии, что ког Атэ - 5-пиразопилгруппа и когда Р и оба метил, то 1-положение группы пи зопила не может быть замешено фенилом, которые обладают биопогической активностью и могут быть использованы в качестве промежуточных для получения биологически активных соединений. ипит-Ъи- Ю а кпьюЯ даВе- ра 2 О В пптературе извводные пятичпенныхЦепью изобретенпопучения новых прозамешенных гетеропинайти применение вактивных соединений.Это достигается ибом попучения соединзакпючакяцимся в томное обшей формупыАэ- ИНгдеАРи Р имеют вьтшчения, подвергают вз(2 моля) метилгидразина и 280 г (2 моля)карбоната калия в воде (1,000 мл), охлажденному при 0 С в атмосфере азота,Раствор выдерживают при 0-5 С в течение 1,5 часов и затем при 40-50 С в Бтечение 2 час. При непрерывном экстрагировании реакционной смеси этилацетатом и выпаривании экстракта получают146 г 1-метил-аминопиразола в видебледно-желтого масла,т,пл. 62- 1966 С/5 мм рт. ст,Найдено,%: С 49,3;Н 7,5; М 43,5СФ Н 7 КЬВычислено,%: С 49,5; Н 7,3; Х 43,3В) ( 1-мети лпиразоли л) -2-метилпропанамид.23,8 г (0,15 моля) изомасляногоангидрида и 11,7 г (0,12 моля) 3-амино-метилпиразола нагревают при 78 Сов бензоле в течение 2 час. Растворитепь 20и избыток реагента удаляют в вакууме,а остаток подвергают перегонке при 124128 С/0,05 мм рт, ст, 14,4 г дистилпята отверждают в течение некотороговремени, при добавлении петролейного 5эфира (40-60 С) получают продукт в виде игл, т. пл, 82-83 еС.С) Я -бензил-К -( 12-метилпиразолил) --2-ме ти лпронами д.3 г (0,018 моля) пиразопа в сухом фДМФ (20 мл) выдерживают при 0 С впроцессе добавления 1 г (0,021 ммоль)50%-ного гидрида натрия. Еще через 1час при 0 С добавляют 375 г (0,0205моля) бензилбромида и смесь оставляютпри комнатной температуре в течение 2час, Добавляют воду и выделившеесямасло экстрагируют эфиром, Экстрактупаривают, получают твеппое вешество,перекристалпизуют из петролейного эфира (40-60 С), получают 2,9 г продуктав виде белых игл, т. пл. 81-82 С,Найдено,%: С 70,0; Н 7,45; И 16,6СНК,ОВычислено,%; С 70,1; Н 7,45;М 16,35Аналогично получают следующие соединения.К -(1-бутил)- К -(1-метилпиразолил). ацетамид, т. кип. 170 С/0,1 мм рт, стК -бутил-М -(1-метилпиразолил 3)-2-метилпропанамид, т. пл. 43-47 СМ -бутил-К -(1-метилпиразолил)-циклогексанкарбоксамид, т. пл. 82-84 С.,1-этоксикарбонил-К -( 1-метилпираз олил)-гептанамид, т. пл. 83-84 С,М -бензил- К -( 1-метилпиразолил)-бензамид, т, пл. 129-130 С. Я -гексил-И -(1-метилпиразолил) 3 енилацетамид, т. кип, 190 С/0,5 мм рт.ст.2-ацет окси-И -бутил-Я -( 1-метилпиразолил)-пропанамид, т. пл. 50-52 С,1-карбокси-)Ч -(1-метилпиразолил)-пропанамид, т, пл. 168-170 С,М -(1-метилпиразолил)-К -(2-пропенил)-.циклогексанкарбоксамид, т. пл, 8283 С,И -(1-гексил)-И -(1-метилпиразолил-З).-1, 3,5-триметиппиразопип-гептанамид,4, 17 г 1, 3,5-триметип-пирвзоламин 1 Ов 40 смф пиридина обрабатывают гептано-"вым ангидридом (8,9 г) и перемешиваютпри комнатной температуре в течение ночи,Затем добавляют воду, перекриствллизуют из .хлороформа/гексвна получают6,4, г,т. пп. 78-79 С,2,37 г 1,3,5-триметилпиразопип-гептвнамид растворяют в сухом ДМф(40 мп) при 0 С и добавляют 0,58 г2050%-ной дисперсии гидридв натрия. Черезчас при 0 С добавляют 11,88 г бензипбромида, Еше через час добавляютводу и продукт отдепяют в этипацетате,При выпаривании экстракта попучвют мвспо, т, кип, 170 С/ 0,16 мм рт, ст.й25Найдено,%: С 13,55; Н 9,1; М 12,7Сго ЪзОВычиспейо%: С 13,35; Н 89; И 12,8П р и м е р 3, Я -бутил-й-(1,3,536-триметиппиразоли и)-цик погексвнкарбоксамид.4, 17 г 4-вмино - 1, 3,5-триметиппиразопв смешивают с 5,37 г хлорида цикпо 35гексанкарбоновой кислоты в 40 мп сухого пиридина в течение 2,5 чвс, при комнатной температуре. Добавпяют воду,осаждают 4,7 г М -(1,3,5-триметиппиразопип) цикпогексанкарбоксвмида,т. пл. 182 С.2,5 г амида взвешивают в сухом ЛЛФ(50 см 3) и медпенно добавпяют 0,61 г50% ной дисперсии гидрида натрия. Черезчас смесь охпвждают на льду и добавляют2,13 г бутипйодида. Через 3 час добввпяют воду, продукт отдепяют в этипвцетвтеов виде масла, выход 2,7 г, т. кип,135 С//0,05 мм рт. ст.,Найдено,%; С 70,3; Н 9,8; Н 14,4Са Н 29 М ОВычиспейо%: С 70,1; Н 100;И 144 Анвпогично получают: М -( 2-хпорфенип)- -метил-Я-(1,3,5 триметилнирвзопил)- -цикпогексанкврбоксвмид, т. пп, 121- 122 С, М -(4-хпорфенип)-метил-Х -( 1,3,5- -триметиппиразопип) гептвнвмид,т. кип, 187-191 С/0,15 мм рт. ст. П р и м е р 4, И=(1-гексип)-Я -(1-метил-фениппиразопип) цикпопентакарбоксамид,3,75 г 5-вмино-. 1-метип-пирвзопв сухом пиридине обрабатывают хпоридомцикпопентанкарбоновой кислоты (3, 14 г)и оставляют при комнатной температуренв 2 час, Растворитепь удвпяют в вакууме, остаток растворяют в этипацетвте,Промытый и разбавленный раствор упариввют, попучвют 4,8 г твердого вещества,т. пл, 160 С. 2,0 амида апкипируютгексипйодидом.Продукт отделяют в виде твердого вещества, т. пл. 27-Э 7 С.Аналогично получают Я -метил-Я -(1.-л 1 етнл-фенилпирвзолил-)-циклопентанкарбоксамид, т, пл. 65-69 С.П р и м е р 5, М -бутип-М-(2-метиптетразолип)-2-метиппропанамид,3,3 г (0,033 моля) 2-метип-вминотетразопв нагревают с обратным хоподипь.ником в 40 мп бензопа с 3,7 г изобутурипхлорида в течение 4 час. После охпаждения и перелешиввния при 0 5 С в течение ночи отфипьтровыввют попученноетвердое криствппическое вещество, промывают холодным бензопом и осушают с получением 4,2 г аципированного соединения, т. пп, 120-121 С.0,025 мопя аципированного соединениярастворяют в 15 мп сухо о диметипформамида и;по каппям при перемешивании иохлаждении добавпяют к 50%-ной суспен.зии гидрида натрия (1,2 г 0,025 моля)в сухом диметипформамиде (10 мп).Затем попученный светgьй раствор обрабатывают по каплям 5 г бутипйодидомйЧерез 3 ч при комнатной температуресмесь выливают в 100 мп ледяной водыи попученную нейтральную смесь экстрагируют диэтилэфиром (ЗхЗО мл). Эфирныйэкстракт осушают до постоянного весапри 40 С/0,2 мм рт. стполучают4,8 г продукта в виде бесцветной жидкости.Найдено,%: С 53,2; Н 8,26; Н 30,8Ю Н 9 5Вычис пенс%: С 5 3, 3; Н 8, 5 0;И 31,0Анапогично получают М -бензил- Я-( 2-метилтетрвзопи и) 2-мети ппропвнамид, но используют бензипбролид вместо й-бутипйодида, Продукт после сушкидо постоянного веса при 70 фС/05 ммрйст,имеет вид масло бело-желтого цвета,т. пп. 65 С, 654168Найдено,%: С 60,0; Н 6,41; Х 26,7Й 17 5Вычислено,%: С 60,2; Н 661; М 27,07Также получают И -гексил-И -(2- 5 -мети птетразоп-иц)-2-метиппропанамид, но используют 1-йодогексан. Продукт выделяютдистилляциейваппарате Кие Рор, в виде бледно-желтого масла, т, кип. 120 С/0,1 мм рт. ст. 10Найдено,%; С 58,5; Н 9,39; И 27,8СануьоВычислено,%: С 56,9; Н 9,15; М 27,6П р и м е р 6, М -й-бутил-М-(2- метилтетразолил)-циклопентакарбоксамид.9,9 г (0,1 моля) 2-метил-аминотетразопа растворяют в 100 мп бенэопа и 13,2 г (0,1 моля) хпорида циклопента О карбоновой кислоты, добавляют по каплям к горячему раствору. После нагревания в течение часа реакция заканчивается, получают 17,9 г ацилированного соединения, т. пп, 150 С, которое апкипиО 25 руют, получают соединение в виде бледно- желтой жидкости.Найдено,%: С 57,6; Н 8,65; М 27,6,С 12 НЯОВычислено,%; С 57,3; Н 8,42; М 27,8Аналогично получают И -бензил- И -(2-метилтетразолил)-циклопентакарбоксамид по методике примера 6, но с применением бензипбромида на конечной стадии, реакция протекает 6 час. Соеди 35 нение получают в виде бледно-желтогоомасла, т. пп. 54 С, перекристаплизовывают из зтилацетата/цетролейного,эфира (40-60 С)Найдено,%: С 63,1; Н 6,59; И 24,7С,НИ,ОВычислено,%: С 6 3, 1; Н 6, 7 1;И 24,6П р и м е р 7 И -гексип-И-(2-метип 45тетразопил) цикпопентакарбоксамид,По методике примера 6, но используя1-йодогексан, реакция идет 24 час, Получают конечный продукт в виде бпедножелтой жидкости, которую высушивают до. 50постоянного веса при 25 С/0,1 мм рт. ст.Найдено,%; С 60,4; Н 9,33; И 24,8С,4 Н,ИОВычислено%: С 60,2; Н 9,02;И 25 ф 1П р и м е р 8.К -бензил-М-(2-бензиптетразопип) -2-метиппропанамид.6,75 г (0,05 моля) 2-бензипз 5- -аминотетраэопа нагревают в 100 мп бенэопа с 5,5 г изобутурипхпорида, в течение 2 час, Обрабатывают по методике примера 5, получают 9,3 г ацикцрованного соединения, т. пп. 151-152 С. Его обрабатывают с получением целевого соединения, первоначально в виде бледно-желтого масла, его перекристаппизовывают из зтипацетата/петролейного зфира (40-60 С), т. пл, 68 С.Аналогично получают следуюшие соединения;М - и-бутил-Я -(2-бензилтетраэолил)- -2-метиппропанамид, вместо бензипбромида используют й -бутипйодид. Конечный продукт высушивают до постоянного веса при 25 С/0,1 мм рт. ст.оНайдено,%; С 63,9; Н 8,10; И 23,2С 1 НЯМОВычислено,%; С 63,7; Н 7,89; М 23,2И -метил- И -(2-метиптетраэодип)- -бенэамид, т, кип. 135-140 С/0,1 ммрт,ст. Найдено,%: С 55,1; Н 4,91; И 32,0РВычислено,%; С 55,3; Н 5,11; В 32,2Я - й -бутил-Я -(2-метилтетразолил) --ацетамид, т. кип. 75 С/0,07 мм рт, стоПолучают кристаллы те пл. 35 С 7Найдено,%; С 386; Н 5,76; И 45,4СН,И,ОВычислено,%; С 38,7; Н 5,65;К 45,1И-аллил- М -( 2-метилтетразолил) -Я -аллил-М -(2-метилтетразолил) фенилацетамид, т. кип. 140 С/0,1 мм рт. ст.Найдено,%; С 60,8; Н 5,97; И 27,0а Н 1 ььВычислено,7 о: С 60,7 р Н 5 88 К 27 2 5П р и м е р 9,Н -(1,4-дифенилН,2, 3-триазопил) ацетамид апкидируют1-йодопропаном в присутствии гидриданатрия в диметипформамиде до полученияН -(1,4-дифенилН,2,3 триазолил)- 0й -пропилацетамида,Также получают: М -(1,4-дифенилН,2, 3-триазопип)- Я -метипцикпопропанкарбоксамид, Я -( 1,4-дифенилН,2,3-триазолип) - К -бензипгептанамид. 15П р и м е р 10. 4-амино-фенипН - 1,2,3-триазол аципируют изомаспянойкислотой и попученный амид апкилируютпо вышеуказанным методикам получаютК -бутил-М -(2-фенилН,2, 3-три 20аз олил)-2-метилп роли онамид,Также получают Я -бутил-М -(1-метилН, 2, 3-триазопиь) -цик лопентанкарбоксамид из соответственногоамина(5-амино-метилН,2,3-сгриазола) 25иМ -бутил-Я -(5-метил-фенилН,2,3-триазолил)-ацетамид из соответствующего амина(4-амино-метип-фенипН, 2, З-триазопа). П р и м е р 11, Амиды, полученныев описанных примерах, апкипируют метипйодидом ипи л-бутипбромидом в присутствии гидрида натрия с применением метода по примеру 1 с получением спедукщих апкипированных продуктов:1-этоксикарбонип-М -метил- И -( 1-метилпиразопил-З)-гептанамид,1-карбокси-Х -метил-М -( 1-метиппиразопип-З)-гептанамид,1-карбокси- Я -метил-Н -( 1-метилпиразолип-З)-пропанамид,1-этоксикарбонил-И - й -бутип- К -(1-метилпиразолип-З)-гептанамид,1-карбокси- И - й -бути и- Н - ( 1-мети и 45пиразопипЗ)- гептанамид,1-карбокси-И - а -бутип-М -( 1-метиппиразопин-З-)-пропанамид,Также, амид бутипировапи с й -бутип 50бромидом с получением И -й-бутил-И --1,2,4-триазол 5-ил )-ацетамид,т, пл. 124 С,Я -(4-хлорбензил-Я -( 3-летилН,2,4-триаз ол-ил)-бензамид,т. пл. 124 С.И -4-хлорбензил-(3-метилН,2,4 триазол-пл)-бензамид, (М/е 326/8),И -(4-хлорбензил)-М-(3-метилН,2,4-триаз оп-ил)-цикл огексанкарб оксамид, т. пл. 143 С,Я -метил- Н -(З-фенилН,2,4-триазол-ил)-бензамид, т.пл. 147 фС,Й -медлил- И- (З-фенилН,2,4-триазол-ил)-ацегамид, г,пл. 196 С.оФормула изобретенияСпособ получения аципаминозамещенных гетероцикпов общей формулыЛг - Ы - Й(ГОРгде ЛР - пиразолип, триазолип ипи тетразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группыЗаказ 1329/46 Тирам 512 Подписков БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Г 1 роектная, 4 включающей водород,апкил С - С фенип, бензип ипи гапоген, причем аципаминогруппа Х К СОЯ присоединена к угле 2роду гетероциклического кольца, Г -алкил С 1- 11, апкенип С- Сб, цикпоапкипС - С, Ю ипи бензип, незамешенный ипи замешенный гапогеном;Р- алкип С - Св, кротип, цикпоапкип С- С , фенип, ипи бензип, при условии, что когда АР - 5-пнразолилгруппа и кого О да 1 т и Ы - оба метила, то 1 положение группы пиразопипа не может быть замешено фенипом, о т п и ч а ю ш и й с я тем, что ациппроизводное общей форму где Ари Кимеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с гидридом шепочного металла образукищцося соль шепочного металла, обрабатывают а пки пирующим агентом обшей формулы где Х - галоген Й имеет вышеуказанныезначения,Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе