Способ получения 7-феноксиацетамидо-3метилцеф-3-ем-4 карбоновой ксилоты

(43) Спубликон Государствовед авматат Совета Иаеотроа СССР оа делам лзобратааав и открытий(45) Дата опубликования описании 18.08 е 78 Иностранцынфельа (США), Раймонд Юджел Ринтье Раап (Нидерланды) Джозеф Руб кс да Иностранная фирмаБристаль Майерс Компани (США)(71) Заявит 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ФЕНОКСИАЦЕТАМИДО-М ЕТИЛ 11 Еф-ЕМ-КАР БОНОВОЙкислоты идв формулыСН, И 1С 1 зСООК перегруппировкой с С вК 5 ОСНвСОМН 1Изобретение относится к способу получения 7-феноксиацетаьдндо-метилцеф- -3-ем-кврбоновой кислоты, которая находит применение при получении цефвлоспориновых антибиотиков.бИзвестны способы 12 сересруп пировки сульфоксидов пенициллина в виде сложных эфиров, т.е. с защищенной карбоксильной группой, что обеснечиввет их полную трансформацию в цефвлоспориновые производные и исключает образование декарбоксилированного продукта, т.е. свободной цафвлоспорвновой кислоты.Прототипом изобретения является способ получения 7-феноксивцетамидо-метилцеф-ем-карбоновой кислоты формулы.8 опри нагревании при 70-160 С в безводной среде .в присутствии по крайней мере 5 моль вторичного или третичного ароматического, циклоалифатического, ароматического гетероциклического амина на 1 моль сульфоксидв и кремнийгалогенного соединения, Выход целевого продукта 25%, кроме того, образуется знвчительноеколичестводекарбоксилированного продукта 3С целью упрощения процесса предлагается способ получения 7-феноксиацетамидо-метилцеф-ем-кврбоновой кислоты формулы 1, в котором перегруппировку сульфоксида формулы П проводят при нагревании в безводном слабоосновном органическом растворителе при 70 о140 С в присутствии катализатора, обычно состоящего из одной минеральной кислоты или в сочетании с азотистым основанием с рк не менее 4.При помощи определенных каталитических систем перегруппировка свободной кислоты сульфоксида пенициллина может быть проведена с хорошим выходом,Перегрупчировку лучше проводить при кислых каталитических условиях, используя преимушественно полиосновные кислоты, например Ортофосфорную, частично нейтрализованную шелочными растворителями,и, более предпочтительно, добавляя небольшие количества слабоосновных соединений, таких как пиридин или хинолин. При условиях реакции соли или комплексы могут находиться в диссоциирован- . ной форме.10В качестве слабоосновного органического растворителя берут диоксан или диглим.Катализатор, предпочтительно, является производным азотистого Основания и кислоты, которые образуют соли или комплексы, Соль может быть образована и Я 1в реакционной смеси. Кислотой предпочтительно должна быть полиосновная кислота, например, содержащая фосфор.Фосфорсодержашей кислотой может бьггь ортофосфорная, полифосфорная, пирофосФорная, фосфористая или фосфиновая кислота. Последняя может быть алифатической, например метилфосфиновой этилфосфяновай, дихлорметилфосфиновой, трихлор-. метилфосфиновой и йодметилфосфиновой, аралифатической или арилфосфиновой, например бромбензолфосфиновой и нитро-. бензолфосфиновой. Можно также использо- ЗО вать ангидриды указанных кислот.В качестве азотистого основания используют основания, содержашие азот, но они могут включать и другие гете; оатомы, например кислород. Предпочтитель иы слабооснавные органические амины. Используемые основания должны иметь рК, не менее 4. Основанием может бьггь полифункциональное основание, имеющее азотистую функциональную группу.Органическиеоснования могут быть первичными, вторичными или третичными, предпочтительны слабые третичные, например ненасьпценные гетероциклические основания, такие как пиридин, хинолин,иэохинолин, бензимидазол, и их гомологи, например алкилзамешенный пиридин и хинолин, такие как О в ,- и-николины и 2 - и 4- метилхинолины, Используются также гетероциклические основания, замешенные галогеном, ацил-, ациламидо-, циано-, карбокси, алкоксиминогруппой и др.Кроме того, используются анилин и замешенные анилины, такие как галогеноанилины, метиланилины, окси-, алкокси-, нитро- и карбоксианилины, а также М- "(низший)алкиланилины иИ -ди-(низ-, ший) алкиланилины. Предпочтительными классами " каталитических систем являются те, которые получены взаимодействием фосфорсодержашихкислот с азотистым основанием.Улучшенные результаты получены впроцессе, когда соли фторфосфорной кислоты применяют в качестве катализатора.Такие же результаты получают, когда катализатор образуется 1 ц в 1 . Каталитические системы получают взаимодействием в основном малярных эквивалентовкислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистымоснованием в слабошелочном растворителе.Улучшенные результаты получают, когда комплексы пиридина, хинолина, изохинолина или их замешенных производныхприменяют в качестве катализаторов.Особенно предпочтительными комплексами азотистых оснований являются те,которые получают взаимодействием фосфорсодержащих.кислот с ароматическим геЭтероциклическим третичным органическимазотистым основанием.Лучшие результаты получают, когдасоли ортофосфорной или фосфиновой кислоты применяют вместе с пиридином, хинодиком, изохинолином или с этими основаниями, замешенными низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидо-, циано-, карбокси-, или алкоксиминогруппами,Каталитическая система, используемаяв процессе, может быть получена соединением таких пропорциональных количествкислоты и основания, что одна или болеекислотных функциональных групп нейтрализуется основанием и/или растворителем.Обычно применяют менее, чем малярноеколичество азотистого основания, так,что в добавке к соли катализатор такжесодержит некоторое количество свободнойкислоты.Оптимальное отношение кислота: основание каталитической системы зависитот взятых кислоты и основания, а такжеот сульфоксида пенициллановой кислоты.Оптимальное отношение может быть установлено предварительными опытами ииспытаниями. Одной из предпочтительных каталитических систем является система, полученная взаимодействием 1 моль пиридина и 2 моль ортофосфорной кислоты в диоксане.Другой предпочтительной каталитической системой является система, образуемая из хинолина и ортофосфорной кислоты в слабоосновном растворителе, т.е. в диоксане. Ее получают взаимодействием626704, 1 моль- экв хинолина и 2 моль-экв ортофосфорной кислоты, -Предпочтительна также каталитическаясистема, полученная взаимодействиемфосфорного ангидрида и пиридина в сла 5боосновном растворителе, например диоксане,Предпочтительно процесс вести в слабоосновном органическом растворителе,чтобы регулировать кислотность, гомоген 1 Оность и температуру, Обычно сульфоксидпенициллановой кислоты находится в органическом растворителе, который долженбыть в основном инертным к сульфоксидупенициллановой кислоты, используемому в15процессе, и к получаемой 3-метилцеф-ем-карбоновой кислоте.Предпочтительными растворителями яволяются кетоны с т.кип, 75-120 С (наопример, 100-120 С) и сложные эфирыо 20с т.кип. 75-140 С (например, 120 о130 С), например диоксан и диэтиленглнкольдиметиловый эфир (диглим).Укаэанные растворители способны Фпротонированию сильной кислотой.25Время достижения оптимального выхода в процессе меняется с определенным растворителем и температурой процесса. Перегруппировки лучше проводитьпри температуре кипения выбранного растворителя, Для растворителей, кипящих принизкой температуре, требуется большеевремя, например до 48 ч, чем для техрастворителей, которые кипятят при болеевысоких температурах. Например,.пере 75группировки в диоксане обычно требуют7-15 ч для достижения оптимальных результатов, в то время как перегруппировки, проводимые в среде метилиэобутилкетона, обычно требуют 1-8 ч, Выходы реак.4 Оции при перегруппировках зависят, нов кмньшей степени, от концентрации катализатора в растворителе, соответственнопри низких концентрациях катализаторатребуется большее время реакции,45Особенно в качестве органическогорастворителя предпочтителен, диоксан,так как сульфоксиды пенициллановой кислоты могут быть растворены в нем в высоких концентрациях (порядка 35%), при50этом обычно выход не уменьшается.Количество сильной кислоты, применяе- .мой при перегруппировке, не должно превышать 1 моль на 1 моль сульфоксидапенициллановой кислоты; предпочТительно55использовать ее в количестве 0,050,50 моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты.Количество азотистого основания, используемого при перегруппировке, не должно превышать 1 моль на 1 моль сульфоксида ;пенициллановой кислоты, предпрчтнтельно применяют его в количестве0,025-0,250 моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты.Подходяший интервал времени для любоР определенной реакции может бытьопределен: путем испытания реакционногораствора ТСХ, например на силикагеле,проявляюшейся с н-бутанол-уксуснокислойводной системой (3:1:1.) и воспроизводящей пятна, видимые после обработкираспылением серной кислотой; путем УФспектра образца реакционной смеси, разбавленной в нужном количестве э 1 анола,однако эта методика не может быть применима, когда в качестве реакционнойсреды применяют кетонные растворителя;и путем ЯМР.Удовлетворительных выходов дост,тают путем кипячения с обратным холодильником и введением осушающего агента(например, окиси алюминия, гидрата окисикальция или натрия, молекулярных сит),инертного к растворителю, в обратныйхолодильник. Кроме того, образуюшаяся вода может быть удалена при комоширектификадионной колонки, фракционированной перегонкой,Процесс может быть осушествлен припониженных давлениях, поэтому раствсрители с более низкими температурамиплавления могут быть применены при температурах выше их температус плавления,Например, если реакцию проводят в закрытом сосуде, пооцвсс с искольэованиемтечэагидрофурана (ТГф) может быть осуоществлен кри 1 50 С, если нужно при атмосферном давлении.После окончания реакции соль можетбыть удалена или до или после концентрации реакционной смеси, Если растворитель реакции не смешивается с водой,комплекс удаляют простым промыванием,Но, если реакционная среда смешиваетсяс водоР, удобной технологией очисткиявляется удаление реакционного растворителя и затем очистка остатка удобнымспособом, например хроматографией насиликагеле и т.д. или осаждением путемобразования соли, фракционной кристаллизацией и т.д.П р и м е р 1. Получение 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты.А. Пиридиндифосфорнокислый комплекс( ПДФК),Пирндин (7,9 г, 0,10 моль) добавляют порциями в перемешиваемый охлажденный льдом раствор 85%-ной ортофосфооиой кислоты (23,0 г, 0,20 моль) в100 мл ТГф. Белый твердый осадок собирают после фильтрации, промывают ТГФ. и эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом, получая 25,4 г (92%)комплекса.Б, Смесь пенициллин-С-сульфоксида(300 мл) нагревают 8 ч с обратным холодильником (мвсляная баня). Дефлегми 1 Орованиый диоксан пропускают че,)еэ 4 А молекулярные сита (100 г) в вппвратеСоксиета перед возвращением в колбу.Растворитель удаляют при пониженномдавлении и осадок обрабатывают смесью1этилацетвт-вода (200:50). Слой этилацетата экстрагируют 1 н. водным рвстяором бикарбонатом натрия (60 мл), охлаждают и подкисляют разбавленной сом2 Оланой кислотой. Полутвердыи осадок эксчрагируют этялацетатом (125 мл),сушати концентрируют досуха, получая 14,0 гжелтой твердой пены. Количество целевого продукта 6,30 г (36%) вычисляютЭпри помощи ЯМР-спектроскопии, применяя о-толуоловую кислоту в качествевнутреннего стандарта. К холодному раствору сырого неочищенного продукта в25 мл метанола добавляют дибензилвмин(7,8 г, 0,040 моль), После добввления30нескольких эатравочных кристаллов дибензиламиновая соль целевого продукта быстро кристаллизуется. После охлаждения вотечение ночи при -15 С )фильтрацией со 35бирают твердое вещество и промываютхолодными метанолом и эфиром. Получают7,5 г (28%) белого мелкокристаллического твердого вещества с т.пл. 133136 С (разл).ИК-спектр этой соли накладываетсяна спектр дибензиламиновой соли иэвестного аналогичного продукта 21, т.пл,141-142 С (раапиэ метанола).Соль дибензиламина слегка встряхивв 4ют с 75 мл этилвцетата и 30 мл 1 н.соляной кислоты, вьщеляя кристаллы хлоргидрата дибензиламина, которые собираютфильтрацией и сушат (2,5.г, 78%), Слойэтилацетвтв сушат и концентрируют дообьема;20 мл. Белый твердый продукт50быстро кристаллизуется и после охлаждения фильтруют, выход 4,1 г (24%),т.пл. 173-175 С (Рвзл.)фарп акс.3450 т1760 (Ь -пактам карбонил), 1730(амид-карбонил) и 1670 см 1(карбоксил).ИК- и ЯМР-спектры накладываются соспектрами известного аналогичного продуптп 121, т.пп. 177-176 С )рппп.),полученного из феноксиацетилхлорида и 7-вминодеэвцетоксицефвлоспорвновой кислоты,Аналогично примеру 1 проводят перегруппировку кислого пенициллин-(-сульфоксидв в 7-1 феноксиацетамидо)- деэацетокснцефвлоспорановую кислоту, но приразличных условиях, в именно:1) изменение пропорций сульфоксидаи кислотного катализатора;2) различные рвстворители;3) различное время реакции;4) с осушителем или без осущителя;5) изменение реакционных температур.П р и м е р 2. Смесь пенициллин-(-сульфоксида (18,3 г, 0,05 моль) и фосфорного ангидрида (2,84 г 0,02 моль)перемешивают с диоксаном (300 мл),нагревают 8 ч в масляной бане с обратным холодильником, фильтруют и промыахают диоксвном. Объединенные фильтратыконцентрируют, . остаток обрабатываютэтилацетвтом (100 мл) и промывают водой (2 х 50 мл). После сушки над сульфатом магния растворнтель удаляют иполучают 1 5,3 г желтовато-коричневойпены, Образец смешивают с О -толуиловой кислотой и анализируют с помощьюЯИР-.спектроскопии, анализ показываетвыход 22%. Неочищенную соль затемпревращают в чистую дибензиламиновуюсоль, растворяя пену (14,8 г) в метаноле (35 мл) и добавляя дибенэиламин(7,9 г, (0,04 моль).:После охлаждеония в течение ночи при -10 С: полученный осадок фильтруют, промывают небольшим количеством охлажденного метвнола и сушат получая 5,8 г (22%)дибензиламиновой соли 7-(феноксиацетамидо) -деэвцетоксицефалоспорановойкислоты в виде светлоокрашенного вещества, т,пл, 135-136 С (раэл.).П р и и е р 3. Смесь пенициллин"7 -сульфоксидв 18,3 г, 0,05 моль),ПДфК (1,38 г, 0,005 моль) и бис-(2-метоксиэтилового эфира) (диглим;300 мл) перемешивают при 110-115 Со2 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 2, получая 4,75 г (17%) дибензиао,аминовой соли, т.ал. 130 134 С (разл.),из которой выделяют 1,75 г (20%) 7-(феноксиацетамидо) -дезвцетоксицефалоспорвновой кислоты, т.пл. 168-170 С (разл.).П р и м е р 4. Смесь пенициллина-М-сульфоксида (18,3 г, 0,050 моль),85%-ной ортофосфорной кислоты (0,49 г,0,0043 моль) и диоксанв (300 мл)нагревают с обратным холодильником16 ч, затем обрабатывают аналогичнопримеру 3, получая 4,0 г (15%) одибен;зилвминовой соли, т.пл, 130-132 С(разл.), иэ которой выделяют 1,13 г(6,5%) 7-(феноксиацетвмидо) -дезацетокснцеалоспорановой кислоты, т.пл. 172173 С (разл,).П р и м е р 5. Смесь пенициллина-Ч-сульфоксида (18,3 г, 0,050 моль), хинолина (0,65 г, 0,0050 моль), 85% нойортофосфорной кислоты (0,98 г,0,0085 моль) и диоксана (300 мл) нагревают при кипячении с обратным хо 30лодильником 8 ч, затем обрабатываютаналогично примеру 3, получая 6,3 г(123,0 г, 0,866 моль) добавляют к5 л сухого диоксанв, а затем добавляют47,0 мл (2,60 моль) деионизированнойводы и 27,4 мл пиридина, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником, добавляя при этом в течение8 ч непрерывно с постоянной скоростьюдиоксановый раствор, состоящий иэ1000 г (2,60 моль) моногидрата пенициллин-Ч -сульфоксидв в 10 л диоксане.После завершения реакции смесь охлвждаоют до 30-50 С, фильтруют и промываютдиоксаном. Фильтрат и промывные водыобъединяют и уменьшают обьем под вакуумом, удалая большую часть диоксана.К маслу добавляют 10 л метиленхлорида,перемешивают, добавляют 15 л деиониэи 3рованной воды и снова перемешиваютСоаяной кислотой доводят рН растворадо 1,8. Фазы разделают и водную удаляют. Обогащенный метнленхлоридный слойперемешивают и добавляют 1.5 л деионн 40зированной воды. К перемешанной смесидобавляют 460 г,(5,5 моль) бикврбоиатв натрия, 10%-ным едким нетром доводят рН до 8,3-8,4, перемешивают15-20 мин (20 С) и метиленхлорндную45фазу удаляют. Водную фазу йеремешивают,добавляют . новую порцию метиленхлорида ии 6 н, соляной кислотой доводят рНдо 1,8; фазы перемешивают 15 мйн иобогащенный метиленхлоридный слой отИделяют и сохраняют. Вторую экстракшпоиа водной фазе осуществляют 5 л метилеихлорида. Объединенные обезвоженныеметиленхлоридные фазы сушат, растворупариввют, удаляя метиленхлорид вакуумной перегонкой в стакан, Получают 400 г53чистой 7-(фенокснацетамидо)-деэвцетоксицефалоспорановой кислоты, строение которой подтверждено ИК; ЯМР-спектроскопнейи йодометрией. П р и м е р 7. Перегруппировка кислоты пенициллин- У -сульфоксида в дибензонламнновую соль 7-(феноксиацетамидо)-деэацетоксицефвлоспорановой кислоты,Смесь пенициллин- Ч -сульфокснда (18,3 г 0,05 моль), пиридина (0,40 г, 0,005 моль) и 85%-ной ортофосфорной кислоты (3 г, 0,026 моль) в безводном диоксане (300 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 ч наомасляной бане при 135 С, Растворитель удаляют, к остатку добавляют этилацетат (100 мл) и промывают водой (2 х 50 мл), Органический слой сушат и растворитель удаляют, получая 17 г желто.-коричневой пены. Пену растворяют в метаноле (35 мл) и добавляют днбензнламин (7,9 г, 0,040 моль), Полученную смесь охлаждают 1 ч при температуре от -10 доо-15 С, осадок фильтруют, промывают холодным метанолом и сушат, получая 7,6 г (28,2%) окрашенного в светлодубовый цвет целевого твердого вашества, т. пл, 133-135 С (разл.). Формула изобретения 1. Способ получения 7 феноксиецеьемидо-метилцеф 3-ейкарбоновой кис лоты обшей формулы Ж, СООп".о путем нагревания при 70-150 С сульфоксида 6-феноксиацетамидо пеницнллановой кислоты обшей формулы вО Сй С,М,ОСИ,бйа ) дСООКф в безводном органическом растворителе в присутствии кислого катализатора, о тл и ч а ю ш и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве растворителя используют слвбоосновный растворитель.2, Способ по и. 1, о т л н ч в юш и й с я тем, что в качестве катализа тора используют соединение минеральной кислоты и азотистого основания с рК не менее 4.3, Способ по п. 1, о т л и ч в ющ и й с я тем, что в качестве слвбоосновного растворителя использую г диоксан, тетрагидрофуран, этилметилкетон, иэобутил3, Патент СССР Ию 461509,кл, С 07 2 501/60, 17,02,71,11 626704 12кетон, метил-н-пропилкетон, Н -пропилаце Источники информации, принятые вотат, Н -бутилацетат, изобутилацетат, внимание при экспертизе:втор-бутнлацетат, диатилкарбонат или диэтиленгликольдиметиловый ефир. 1. Патент Англии М 1204972,4, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а - кл, С 2 А,09.09.70.ю щ и й с я тем, что используют хата- флиэатор, представляющий соединение пири. Патент Англии Мо 1204394,дина и дифосфорной кислоты, взятый в кл. С 2 А,.09.09.70,молярном соотношении от 0,05 до 0,50 мольна 1 моль сульфоксида пеннциллановойкислоты,1 О. Составитель Е, ЗинченкоРедактор И, Мирэеджанова Техред Э, Чужик Корректор Е, ПаппЗаказ 5471/22 Тираж. 559 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент"г. Ужгород, ул, Проектная, 4