Способ получения 8 -эстратриенов, окисленных в положении 1, 3, 17

ОП КСАН ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАеЕНТУ(11) 626705 Соеоз Советских Социалнстнчаоаа Реснублнн1 есударствеаей амтат кювета Мииии 1 раа ИР иа делам забретеиий и атирмтий(43) Опублнкованозо.09.78.Бюллетень36 (4 о) Дата опубликования описания 18,08.78.(72) Авторы изобретения Иностранная фирма аД А фг1Изобретение относится к способу полу мения новых, не описанных в литературе 8 К -эстратрненов, окисленных в положении 1, 3, 17, общей формулы9 В" тгде и, имеет указанные значения;А-В - простая или двойная связь,подвергают квталитическому гиарированию над палладиевым катализатором5 на карбоиате кальция в качестве носителя или с никелем Ренея, При этом17-кетогрудпу в образукедемся1,3,5(10)-трнене восстанавливают спрмощью комплексного гидрнда метал 1 О ла, такого квк боргидрид натрия илигиариатри-трет-бутоксиалюминвт лития,в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ). Эфирные группы расщепляют хлоргидратомо1 б пнрианна при 180-220 С и свободныеоксигруппы этерифицируют с помощьюангидридов или хлорангидридов соответствующих кислот в присутствии пириаинаили превращают в простые эфиры аейст 20 вием дигидропнрвна в бензоле. Целевыепродукты выделяют и очищают известными метоавми в виде рацемвтов и энантио меров,П р и м е р 1, Рац,3-аиметоксийИ -эстрв,3,5(10)-гриен-он. 3 ОИф нгде н и Я - ацил, метил или тетрагидропнранил, обладающих. ценными фармакологическими свойствами.С целью расширения ассортимента стерондных соеаннений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ получения новых соединений обшей формулы. 1, основанный на известном методе каталитического . гиарирования 1 и заключающийся в том, что эстраолигоен общей формулы Иностранцы Клаус Презевовскн, Хенри Лорен, Хельмут Хофмайстер,Рудольф Внхерт, Фридмунд Нойманн (ФРГ) и 10 кисиге Ниснно (Япония)-триен,А. 61 г рац,3-диметоксиф-ацет-окси,3,5 ( 10 ), 8, 14-эстрапентаена400 мп бензола гидрируют 17 ч в присутствии 14 г катализатора никеля Ренеяпри комнатной температуре и давленииводорода 50 ат, катализатор отфильтро 20вывают, фильтрат упаривают и остатоккристацпизуют из метанола над углем.Получают 50 г целевого вещества,т. пл, 136-138 С.Е, 100 мг рац,3-аиметокси-ацетокси, 3,5 ( 10), 8-эстратетраенав 1,4 мл дистиллированного ТГФ гидрируют над ЗО мг катализатора палладий/.карбонат кальция (5%) при нормальномдавлении, комнатной температуре до пре 30крашения поглощения водорода, Послефильтрования и,упаривания получают кристаллизацией из метанола 44 мг целевого вещества, т, пл, 126/130-131 оС,Аналогично получают рац,3-диметоксиф-ацетокси8-меткаж-ест35ра,3,5(10)-триен и рац,3-аиметоксиф -ацетокси8-этыФ-эстра,3,5(10)-трнен.П р и м е р 3. Рац,3,17 ф-триацет,40оксиЖ- эстра,3,5 ( 10)-триен.Смесь, состоящую из 1 г рац,3-диметоксиЬ -ацетоксиЖ -астра,3,5(10)-триена и 10 г гидрохлоридапиридина, в атмосфере азота, перемеши-,вая, нагревают 3 ч до 200 С, Послео 45охлаждения расплав растворяют в 50 млпиридина и с 5 мп уксусного ангидридаперемешивают 1 ч в атмосфере азотапри комнатной температуре, После осаж 50дения в ледяной воде фильтруют и перерабатывают, Сырой продукт очищаютпри помощи градиентной хроматографии-триацетокси-меты-Во 4-эстра,3,5(10)-триен и рац, 3,17 Ь -триацф- окси, -18-эты-естра 1, 3,5 (10)-трйен. 0,3 г рац,3-диметокси,3,5(10), 8,14-эстрапентаен-она в 50 мл ТГФ .гидрируют 17 ч над 0,15 г катализатора паплааий/карбонат кальция ( 5%) при комнатной температуре и давлении воаороаа 50 ат, катализатор затем отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток кристалпизуют из изопропипового эфира, Получают 40 мг целевого продукта, т. пл. 158-160 С. Применяя вместо уксусного ангидридаангидрид капроновой кислоты и ангидридкаприловой кислоты, получают рац,3,17 ф -трис-гексаноилоксиоб -эстра,3,5(10)-триен и рац,3,17 ф -трис-октаноилоксиСб -эстра,3,5( 10)триен,П р и м е р 4, Рац,3-аиметоксиоб -эстра,3,5(10)-триенф -ол.4,5 г рац,3-диметоксиф.-ацетоксн-эстра,3,5 ( 10)-триена,в100 мл метанола с 13 мл водного раствора поташа (10%) омьияют, нагревая1,5 ч с обратным холодильником в атмосфере кислоты, После охлажденияосторожно нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, упаривают, сокращаяобъем в ава раза, осаждают в раствореповаренной соли. в ледяной воде и перерабатывают. Получают 4,1 г сырогопродукта, Перекристаллизацией 500 мгвещества из метанола получают 330 мгВ Фчистого целевого вещества, т. пл.153/153,5-154 С,Аналогично получают рац,3 аиметокси-метинц.-эстра,3,5 (10)-триенф -оп и рац,3-диметокси-этилсб -эстра,3,5 (10)-триенф -оп,П р и м е р 5, Рац 1,3-диметоксиф -ацетоксиЖ -эстра,3,5(10)- триен,В раствор 60 мг рац,3-диметбкси"8 о-эстра, 3,5 (10/-триенона,3 мл метанола и 1,0 мл ТГФ-при комнатной температуре осторожно добавляют60 мг боргидрида натрия и перемешивают ЗО мин при комнатной температурев атмосфере азота, Смесь нейтрализуютледяной уксусной кислотой, упаривают,растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакция, сушат и упаривают,Остаток растворяют в 1 мп пирицина, добавляют 0,5 мп уксусного ангидрида иовыаерживают 1 ч при 80 С в атмосфере азота, После охлаждения сливают вледяную воду, осадок фильтруют и раст: воряют в эфире, Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции, сушат и упаривают, Перекристалпизациейиз метанола над углем получают 42 мгцелевого вещества, т, пл, 131-134 С,оП р и м е р 6. Рац,3-аиацетокси-эстра,3,5 ( 10)-троек-он,Смесь из 25 г гидрохлорида пириаина и 2,5 г 1,3-диметоксисб -эстра,3,5(10)-триен-она нагревают 3 чв атмосфере азота, перемешиваядо 200 оС, 626705После охлаждения, добавки 120 мл пиридина и 12 мл уксусного ангидрида приперемещивании в течение 1 ч при комнатной температуре вливают в раствор поваренной соли в ледяной воде, перемешивают0,5 ч, фильтруют и перерабатывают, Сырой продукт 25 г очищают при помощиградиентной хроматографии ( 60 г окисикремния, метиленхлорид-ацетон (10%)Перекриствллизацией из метанола получают 710 мл целевого вещества, т, пл,178-180,5 С,П р и м е р 7. 1,3-ДиацетоксисС-эстра,3, 5 ( 1 О ).-триен-он.К суспензии из 42 г З-оксисб. --эстра,3,5(10)-триен-она в 500 млледяной уксусной кислоты добавляют120 г тетрацетата свинца, перемешивают 3 мин защищенную от влаги смесьи выливают ее в 600 мл ледяной воды,Осадок отжимают, промывают водой,растворяют в метиленхлориде, промываютраствором бикарбоната натрия и водойдо нейтральной реакции, сушат и сокра Фшают объем. Концентрат с.метиленхлоридом фильтруют над 400 г силикагеля(+10% воды), фракция, содержащая вещество, уменьшается в объеме и освобождается от растворителя, Получают7 г 106 -ацетоксиоб -эстра,4-пиен,17-диона в виде масла,К суспензии иэ 13,0 г полученногомасла в 125 мл уксусного ангидрида покаплям доливают 0,7 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают3 ч при комнатной температуре, переводя вещество постепенно в раствор. Затемсмесь выливают в 10-кратный объемледяной воды, к которой добавлено 7 гкарбоната натрия, перемешивают 1 чи затем фильтруют, Промытый и высушенный остаток перекристаллизовываютиз метанола, Получают 7 г целевоговещества, т, цл, 208-211 С, ос+89(С 0,5; СНС 1 ).Аналогично получают 1,3-диацетокси-метилс - 1,3,5 ( 10) -триен- он,П р и м е р 8, 1 317/5 -Триацето кси-ЬХ-эстра,3,5 ( 10)-триен.В раствор из 6 г 1,3-диацетоксис 4- -эстрм3 5 (1 0)-триен 17-она в 240 млметанола и 100 млТГфприкомнатнойтемпературе постепенно добавляют 6 00 мг боргидрида натрия и перемешивают 30 мин в атмоофере азота при,комнатной температуРе,Смесь нейтрализуют ледяной уксуснойкислотой и аналогично примеру 6 ацетилируют и перерабатывают. Получают4,8 г целевого вещества, т, пл. 149-150151 С,01 +4,2 (С 0,5; СБСЕ ). Аналогично получают 1,3,17 /3 -триацетокси-метилсб -астра 13,5(10)"-ол.Раствор из 850 мг об -эстра(10)- -триен,3,17 3 -триолв в 30 млэтанола в атмосфере азота вместе с10 2,5 мл циклопентилбромида и 25 г карбоната калия нагревают 5 ч до кипениясмесь сливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром, Органическую фазу промывают, сушат и упаривают, После хро 15 матографической: очистки на силикагелеполучают 265 г целевого вещества,П р и м е р 10, 1,3-Бис-бутилокснсб -эстра,3,5(10)-триенЬ -ол,А нал огично примеру 6 поавергают20 реакции 500 мл 8 аб -эстрв(10) --1,3,5(10)-триен,К раствору из 800 мг 8 сб -эстра,3,5(10)-триен 1,3,17,6 -триола в40 мл абсолютного бензолв добавляют1,4 мл дистиллированного аигидропирана и 10 мгд -толуолсуцьфоновой кислоты, Раствор перемешивают 1,5 ч прикомнатной температуре, промывают раствором бикарбоната натрия и водой до55нейтральной реакции, сушат и упаривают.Получают 700 мг сырого целевого продукта.П р и и е р 12. 1,3,17-Тряс-гексаноилоксиЫ -эстра,3,5(10)-ггриен,В раствор иэ 450 мг 8 сС -эстра-"-1,3,5 (10)-триеи,3,17 Ь -триодав 3 мл пиридина добавляют 1,5 млангидрида капроновой кислоты, нагревают 5 ч до 90 С в атмосфере азота,овыливают в ледянуюводу, добавив немного метанола, и перемешивают 1 чразлагая избьтгочный ангидрид. Экстрагируют эфиром, эфирный раствор с раэбавленной серной кислотой промывают донейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают,Получают после хроматографической очистки над силикагелем 320 мг целевого вещества.П р и м е р 13. 1,3-Диацетокси- -астра,3,5(10) гриенф -ол,Раствор из 1 к 1,3-дивцетокси-эстра,3,5(10)-триен-она в 30 мл абсолютного ТГФ при охлажцении льдом. вливают в уксуснокислую ледяную водус раствором поваренной соли и экстрагируют эфиром, Промывают органическуюфазу до нейтральной реакции, сушат иупаривают, Осааок (1 г) очищают хроматографией. Получают после кристаллизации из гексана-ацетона 380 мг целевого вещества, т. пл. 210-211 С,П р и м е р 14. 13-Диокси(Х --эстра,3,5(10)-триен-она в 19 млметилеихлорида и 18 мл метанола ватмосфере азота при комнатной температуре перемешивают 3 суток, добавляя0,23 мл хлорной кислоты (70%) и 1 млметанола. Затем разбавляют уксуснымэфиром и промывают насыщенным раствором поваренной соли ао нейтральной реакции. После сушки и упаривания получают2,9 г целевого вещества в виде масла,П р и м е р 15. 1,3-Бис-мезилоксиЖ -астра,3,5(10)-триеи-он,В раствор 1 г 1,3-дигидрокси-ИФ --эстра,3,5(10)-триеи-она в 14 млпиридииа при ОоС добавляют 19 метанхлорсульфоновой кислоты и перемешивают3 суток при 0-10 С,. Затем сливаютв ноакислеиную соляной кислотой ледяную воду, фильтруют и осадок растворяютв метилвнхлориде. После хроматографиииад окисью креминя получают 800. мгцелевого вещества.Й р и м е р 16, 1,3-Бис-мезилокси 8(6 -эстра,35(10)-триен-оа.К раствору из 400 мг 1,3-бис-мезипоксиЖ -эстра,3,5 ( 10)-трави-она в 10 мл абсолютного ТГФ добавляют 800 мг литийтрн-трет-бутоксигидриаа алюминия и перемешивают 60 мипри О С, Затем нейтрализуют ледянойуксусной кислотой и экстрагируют уксуоным эфиром, Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают, Полученный сырой продукт (400 мг) очищаютпри помощи хроматографии, Получают320 мг целевого вещества.П р и м е р 17, 1,3-Бис-мезипоксиф -ацетоксиФ -астра,3,5(10)-триен.В раствор из 20 мг 1,3-бис-мезилоксиФ -эстр,3,5( 10)-трнен 17 ф-ола в 3 мл циридииа добавляют2 мл уксусного ангидриаа и выдерживают3 суток при комнатной температуре, Затем раствор вливают в ледяную воду,экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и упаривают. Осадок.(180 мг) очищают при помощи хроматографии. Получают 150 мл целевого вещества.П р и м е р 18. 13-Бис-(р-тозилокси) -8 а -эстра,3,5 ( 10) -трнен-он,В раствор нз 1 г 13-аиокси.С-эстра,3,5 (10)-триен-она во14 мл пиридина при 0 С добавляют,2,5 г й -толуолхлорсульфоновой кислотыи перемешивают 3 суток при 0-10 С,Затем сливают в подкисленную солянойкислотой ледяную воду, фильтруют ирастворяют осадок в метиленхлориде,После хроматографической очистки надсиликагелем получают 820 мг целевоговещества.,. П р и м е р 19. 1,3-Бис-(диэтипаминосульфонипоксн)-8 еб астра,3,5 (10)триен 17 аеон,В раствор из 250 мг 1,3-диоксиаб -эстра,3,5(10) -триен-онав 6,5 мл аиметилсульфоксида при охлажаении в среде азота аобавляют 250 мледкого натра (50 Ъ-ная суспензия вмасле) и перемешивают 30 мин прикомнатной температуре. Затем добавляютраствор из 1,05 г диэтиламиносульфонилхлорида в 2 мл диметилсульфоксиааи перемешивают 25 ч при комнатнойтемпературе, Смесь сливают в уксуснокислую ледяную воду (с повареннойсолью), органические вещества экстрагируют эфиром, экстракт промывают,сушат и упаривают, После хроматографической очистки получают 150 млцелевого вещества.П р и м е р 20, 1,3-Бис-(пиперидиносульфонилоаси)-8 о-эстра3,5 (10)- -триен-он получают аналогичнопримеру 6 реакцией 1,3-дигидрокси-триен-она в 45 мл абсолютного беизола прибавляют 14 мл триэтиламина,Затем при сильном перемешивании прибавляют 5,4 мл изопропилсульфонилхлорида и перемешивают 2 дня при комнатнойтемпературе, выливают на лед и экстрагнруют эфиром, экстракт промывают сушат и упаривают. Сырой проаукт очищается путем хроматографии на колонке. Получают 700 мг целевого вещества,т. пл. 134-136 С (н-ацетон)., с. 478,т.по признаками- остаток арбо 8 и остаток сульфоые значения; где Ч имеет указан Составитель И, Федосеевазаджанова Техред Э, Чужи Корректор А, Кравченко актор В,Подписноеета Министров СССРьтнй, д,4/5Тираж 559осударственного комитета Сопо делам изобретений н отк Москва, Ж, Раущская на Заказ 5471/2 ЦНИИПИ13035,ал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная формула изобретения Способ получения Яоб -эстратриенов, окнсленных в положении 1, 3, 17, общей формулы и- ацил, метил илн тетрал, отличающийся траолигоен общей формулы А=цВ - простая или двойная свяэь,подвергают каталитическому гидрированию над палладием на карбонате кальция нли с никелем Ренея, 17-кетогруппу в образукхцемся при. этом 1,3,510)-триене восстанавливают действием комплексного гидрида металла, эфирные группы расщепляют с помощью хлоргидрата пиридина и свободные оксигруппы этерифипируют соответствующими ангидридами или хлорангидридамн кислот в присутствии пирндина или превращают в простые эфиры,действием дигидропнрана в бензоле,15Источники инфвнимание при эк1, Фнзер Л.иМ "Мир"., 1964Приорнте13.07.73 приновой кислоты.31.05.74 приновой кислоты.