Способ получения 1-этилимидазолов

50671 О П И СА-ЙЪМ" ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик,Государственный комитет Совета Министров СССР ло делам изобретений(72) Авторы изобретею Иностр льфганг Крэмер, Карл Гей и Манфред(54) СПОСОБ ПОЛ бретение относится к областипроизводных имидазола, а у получения замещенных 1 кенил, циклоал нный или заме или замещенный ил, циклоалкил, или замещенный щенный аралкил; ил, циклоалкил, или замещенный ещенный араля обладают физиологическои огут быть использованы в й промышленности.об получения К-алкилпроиза формулы Г 1 =Х Лг - С - 1 Жиональное про заключающийся соответствующи Предложен ны м и заключает с динений форм в алкилировании имидазола м триарилалкилгалогенидом.способ аналогичен известнося в том, что для получения 2 улы 1 В4-Н С-С-Г - ЯхХ - В3 с Ы1СН -(, - т - 11 в которой К К Кз25 занные значения и Кгидроксильную группуствию с имидазолом.Целевые продукты ямогут быть переведень30 приемами. т вышеука р, бром ил взаимодей Хи тиме означает хл подвергаю вляются ос т в их сольаниями и вестными Настоящее из получения новых именно к способ этилимидазолов Эти соединени активностью и фар мацевтическ Известен спос водных имидазоанцынц Бюхель, Вернер МеПлемпельГ)я фирмаАГГ) где Р - водород, алкил, ал кил, циклоалкенил, незамеще щенный арил, незамещенный аралкил; 5 К - алкил, алкенил, алкин циклоалкенил, незамещенный арил, незамещенный или заме Кз - водород, алкил, алкен циклоалкенил, незамещенный арил, незамещенный или зам кил; т - кислород или сера, и Х - СО-группа или ее функ изводное,или их солей,соединения формулы 113В формуле 11 в качестве алкильных и алкенильных радикалов К, К-" и Р предпочтительно используются перазветвлецные или разветвленные алкильные радикалы с 1 - б, в частности 1 - 4, атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкенильные радикалы, предпочтительно с 2 - 6, в частности 2 - 4, атомами углерода. В качестве примеров для алкильных и алкенильцых радикалов К, К и К можно назвать метильцый, этильный, н- и изопропильныйн-, изо- и трет.-бутильцый, амиловый и гексильцый, винильный, аллильный, пропецильный и гексецильный остатки. 10 циональных производных - СО-группы Х можно использовать например, оксимы и гидра- зоны.Р предпочтительно означает водород;К - незамещенный фенил или фецил, заме 60 щенный 1 - 3, в частности 1 или 2 атомами 65 Алкинильный радикал К является неразветвленным или разветвленным и содержит предпочтительно 2 - 6, в частности 2 - 4, атома углерода. Как примеры можно назвать этинильный, пропинильный, бутинильный и гексинильный остаток, 20Радикалы К, К и К - циклоалкильный радикал с 3 - 7, в частности 3, 5 или 6, атомамиуглерода или циклоалкильный радикал, предпочтительно с 5 - 7, в частности 5 или б, атомами углерода. Как примеры можно назвать 25циклопропильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный, циклопентенильный, циклогексенильный или циклогептенильный радикалы,Если К, К и К означают незамещенные 30или замещенные арильный и аралкильный радикалы, то они имеют, каждый предпочтительно 6 или 10 атомов углерода в арильной частии 1 - 4 атома углерода в алкильной части, кроме того, К, КР и К могут означать незамещен- З 5ные или замещенные фенильные или бензильные радикалы.Арильцые и аралкильцые радикалы К, К,Кз могут содержать один или несколько, предпочтительно 1 - 3, в частности 1 - 2, одинаковых или различных заместителей. В качествезаместителей используются галоген, напримерфтор, хлор и бром, галогеналкил предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода в алкильцой части и 2 - 5 атомами галогена, в частности алкил с 1 - 4 атомами углерода, напримерметил, этил, н- и изопропил, алкокси- и алкилтиогруппы с 1 - 4 атомами углерода, например метокси-, этокси-, метилтио-, этилтиогруппы, алкилсульфонил с 1 - 4 атомами углерода 50в алкильной части, например метилсульфо- иэтилсульфо, нитро- или цианогруппа и незамещенный или замещенный оксиметилом фенил.Функциональным производным - СО-группы 55Х предпочтительно является кетальная группа- С (ОК) 2 - , причем К - водород или алкил,предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода, вчастности метил или этил. В качестве функфтора, хлора или брома, метильцыми группами, фенилом и (или) оксиметилфецилом;К - трет,-бу тил;Х -- СО-группа иУ - кислород.В качестве солей соединений формулы 1 используются их соли, например с хлористоводородной, бромистоьодородной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, салициловой, сорбицовой, молочной, 1,5-цафталиндисульфокислотой.Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы 11, в которой К 4 означает гидроксильную группу, неизвестны, однако их можно получать обычными методами. Их получают, например, если спирты или тиолы формулы 111КУН,где К и У имеют вышеуказанные значения,коцдепсируют с галоидкетонами формулы 1 ЧЯН-С.0-АЗ 11101где К и К имеют вышеуказанные значенияи На означает галоген, в частности хлор ибром, и полученный кетоц формулы ЧКн-с- со-в ч2У - 11где К, К, К и У имеют вышеуказанные значения, обычными методами в присутствии щелочи, например водного едкого натра, подвергают взаимодействию с формальдегидом или, например, с 40/о-ным водным раствором формальдегида, в инертном органическом растворителе, например этаноле, при повышенной температуре, и желаемый продукт обычным образом выделяют и очищают. Кетогруппу в случае необходимости обычным образом превращают в функциональное производное.Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы 11, в которой К 4 означает галоген, неизвестны, однако их можно получать обычными методами, например взаимодействием производного кетона формулы Ч, как описано выше, в присутствии щелочи с формальдегидом и взаимодействием полученного соединения формулы 11, в которой К 4 означает - ОН, с галогенирующим средством, например тионилхлоридом, в инертном, полярном органическом растворителе, например метиленхлориде, при комнатной температуре, с последующим выделением целевого продукта обычным образом и в случае необходимости очисткой. Кетогруппу в случае необходимостиобычным образом превращают в функциональное производное.В качестве исходных соединений применяют следующие:2 - (4 - хлорфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - (2,4,5 - трихлорфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - (3 - хлорфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - (3 - хлор-метилфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-оц;2 - (3 - трифторметилфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - фенокси - 1-окси,4-диметилпентан-З-он;2 - (2,3 - диметилфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - (2,3 - лиметилфенокси) -1-оксибутан-он;2 - (2,3 - дихлорфенокси) -1-окси-фенилпропан-он;2 - (3 - дихлорфенокси) -1-окси-фенилпропан-он;2 - (4 - хлорбецзилокси) -1-окси,4-диметилпентан-он;2 - (4 - хлорфенокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (4-метилфенокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (3 - хлорфенокси)-1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (2 - хлорфенокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (фенокси) -1-хлор,4-диметилпентан-З-он;2 - (2 - метилфенокси)-1-хлор,4-диметилпецтан-он;2 - (2,3 - диметилфецокси)-1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (2,4 - диметилфенокси)-1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (3;4 - диметилфенокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (3 - трифторметилфенокси) -1-хлор,4-диметцл пента н-оц;2 - (3 трифторметилфецокси) -1-хлор-фенилпропан-он;2 - (3 - трифторметилфецокси) -1-хлор-фецилбутац-он;2 (2 - хлорбецзилокси)-1-хлор-фенилбутяц-он;2 - (2 - хлорбензилокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (4- метилбецзилокси) -1-хлор,4-диметилпентан-он;2 - (3,4 - диметилфецокси)-1-хлор-фенилпропан-З-он. В качестве растворителя в случае, если К 4 означает гидроксильную группу (взаимодействие р-оксисоединений формулы 11 с имидазолом), используют инертные, высококипящие, не смешивающиеся с водой, органические растворители, предпочтительно алифатические и ароматические углеводороды с точкой кипения приблизительно 50 С, например лигроин, бензол или толуол,Реакцию, в случае если К 4 означает гидроксил предпочтительно проводят в присутствии обезвоживающего средства илц с применениемводоотлелителя.5 Температуры реакции в случае, если К озоцачает гидроксил, можно варьировать в широких пределах, например от 50 до 180 С,предпочтительно от 80 до 140 С,Для пповедеция предлагаемого способа в10 случае, если Я 4 означает гидроксил, на 1 мольсоединения формулы 11 птелпочтительно применяют 1 - 5. в частности 1 - 1,5 моль имидазола и в случае необходимости, 0,5 - 20, в частности 1 - 5 моль обезвоживающего средства.15 Выделение соедицений формулы 1 осуществляют обычными метолами. Например, отгоняют растворцтель в вакууме и остаток растволяют в метиленхлопцле. Органическую фазузатем отделятот. После сушки цал сульфатам20 натрия отгоняют рястворитель в вакууме. Полученньтй остаток очищают псрекристаллизаццей. В случае, если очистка путем пепекристаллизации оказывается недостаточной, послепервой отгоцки растворителя можно получатьсоль и очищать ее птем пепекристаллизации.Из соли известным обпазом можно выделитьсоелинение фопмчльт 1 в вцле основания,В качестве разбявцтеля в случае. если К 4 озття тает хлоп или бром, (взаимодействие р-гаЗ 0 логенсоединенцй фопмулы П с имидазолом)используют инертные полярные, органическиерастворители, няпрцмеп ппостые эфиры, в частности циклические эфиры, например диоксан или тетрягилроф пан, нитрилы, в частности низшие алкцлнитрилы, например ацетонитрил. амиды, в частности низшие лиалкиламилы, например лиметилформямид, и с льфоксилы, в частности низшие диалкилсульфоксиды,ттаппимеп лттметцлсульфоксид.40 Если Р означает хлор или бром, то реакцию ппелпочтлтельтто проводят в пписутствиисвязьтватощего кислоту средства, Целесообрязтто ттспользовать соответствующий избытокимидазола. Возможно такт(е применение из 45 вестньтх оргяцттческттх, связывающих кислотусредств, ттапример трцэтцлямица ттли пирилиця,Температуру реякттци в ст,"чае, если Р означает хлоп цли бром, моктто вярьцповать в шипоких пределах, няпрцмеп от 50 ло 150 С,ппедпочтительно от 80 до 150 С.Для провеления предлагаемого способа вслучае, если Я 4 означает хлор или бром, намоль соединения формулы И желательно использовать приблизительно 1 - 5, предпочтительно 1 - 1,5 моль имттлазоля ц 1 - 1 О. предпочтительно 1 - 2 моль связывающего кислотусредства.Выделение тт очистку проводят известными60 методами.Слелуюшие примеры иллюстрируют предлагаемый способ,П р и м е р 1, Гидрохлорид 2- (2,5-дихлорфе.цокси) -4,4-диметил- (1-имидазолил) - пентац.55 З-она,501671 729,1 г (0,1 моль) 2-(2,5-дихлорфенокси)-1- окси,4-диметилпентан-З-она растворяют в 200 мл толуола, прикапывают 10,2 г (0,14 моль) имидазола и кипятят реакционную смесь в течение 3 час с водоотделителем. Затем раство ритель отгоняют в вакууме и к полученному маслу добавляют 10 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом (2(100 мл).Органическую фазу промывают водой (2 Х 50 мл), сушат над сульфатом натрия и от гоняют растворитель в вакууме.Получают масло, которое растворяют в 50 мл простого эфира и добавляют 50 мл насыщенного сухим хлористым водородом простого эфира. Растворитель отгоняют в вакууме, оста ток растворяют в смеси 500 мл лигроина и 300 мл этилацетата и с обратным холодильником нагревают до кипения. После осторожного сливания полученного раствора и охлаждения его осаждаются 18,5 г (49% от теории) гидро хлорида 2- (2,5-дихлорфенокси) - 4,4-диметил-(1-имидазолил)-пентан-она в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 162 С (разложение).П р и м е р 2, 2- (2,5-Дихлорфенокси) -1-окси,4-диметилпентан-З-он. 2526,1 г (0,1 моль) 1-(2,5-дихлорфенокси) -3,3- диметилбутан-она растворяют в 200 мл этанола, добавляют 20 г (0,24 моль) 40%-ного раствора формальдегида и затем приблизительно 5 мл 10 О/о-ного едкого натра до рН 9. Реак ционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником и в вакууме отгоняют растворитель. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Фильтрат упаривают в вакууме. В остатке по лучают масло: сырой 2-(2,5-дихлорфенокси)-1- окси,4-диметилпентан-З-он.П р и м е р 3. 1-Имидазолил- (1) -2-фенокси,4-диметилпентан-З-он,824 г (0,1 моль) 1-хлор-фенокси,4-диметилпентан-она с показателем преломления поо 1,5081 прибавляют к раствору 13,6 г (0,2 моль) имидазола в 150 мл безводного ацетонитрила. Полученный раствор в течение 4 час с обратным холодильником нагревают до кипения, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 25,3 г (93% от теории) 1-имидазолил- (1) -2-фенокси,4-диметилпентан-она в виде масла с показателем преломления п 1,5193, которое постепенно кристаллизуется и затем имеет т, пл. 73 - 75 С (перекристаллизовапо из петролейного эфира).П р и м е р 4. 1-Хлор-фенокси,4-диметилпентан-З-он.22,3 г (0,1 моль) 1-окси-фенокси,4-диметилпептап-она (получение аналогично примеру 2) растворяют в 120 мл метиленхлорида и к этому раствору при комнатной температуре прикапывают 7,3 мл (0,1 моль) тионилхлорида. Начало реакции можно ускорить незначительным нагреванием, По истечении 3 час реакции при комнатной температуре раствори- тель в вакууме отгоняют и маслянистый остаток сушат в высоком вакууме.Получают 21,8 г (91/, от теории) 1-хлор- фенокси,4-диметилпентан-З-она в виде маслянистого остатка с показателем преломления п 1,5081. Остальные исходные вещества можно получить таким же способом. По предлагаемому способу согласно примерам 1 - 2 получают приведенные в таблице соединения,102 в 1 С (СНз)з СО СО Гидрохлорид 146 в 1501671 12 Продолжение Точка плавления СФормула изобретенияСН - С - Т - К 123 10 15 Составитель Я. ВозныйРедактор Л. Герасимова Техред Е, Подурушина Корректор О, Тюрина Заказ 1363/11 Изд.1129 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 Способ получения 1-этилимидазолов формулы 1 где К - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;Я - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил; Кз - водород, алкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкенил, незамещенный или замещенныйарил, незамещенный или замещенный аралкил;У - кислород или сера иХ - СО-группа или ее функциональное производное,или их солей, отличающийся тем, чтосоединение формулы 11Я 11К - Н,С - С - У - Я,Х - Рз ц где Р, й, Р, Х и Ъ имеют вышеуказанные значения и К 4 означает хлор, бром или гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с имид 20 азолом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.