Способ получения кристаллического полугидрата цефадроксила

О 1 ОЗ СОВЕТСКИХ ОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 8016306)5 С 07 Л 501/22 // А 6 1/5 СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМИ ГКНТ СССР ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ(46) (71) (72) (53) ,(56) еона 47.8 1 А 11 4160863,публик. 1979. 11 4388460, кл. 544 Патент С 544-30, о атент СИА лик. 1983 атент С 111 А лик. 1985 кл Р 4 544-30,4657 опу ческого полу- который нахоцине . а именно крирата цефадрок применение в мед сталлсила(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИ 1 Я КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПОЛУГИДРАТА ЦЕФАДРОКСИЛА(57) Изобретение касается антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности получения кристаллического полугидрата цефадроксила. Цель изобре-,тения - создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшимисвойствами, Синтез ведут из водногораствора цефадроксила, который получепри ацилировании 7-аминодезацетоксицефалоспоринсвой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с последующим разбавлением реакционной массы водой. Этот водный раствор обраИзобретение относится к способу олучения новой кристаллической фо ы антибиотика цефалоспоринового р батывают растворителем - диметилацетамидом, Ь-метил-пирролидоном илимонометилформамидом, при поддержании рИ раствора 5,5-6. Образующийся в виде осадка сольват цефадроксила отфильтровывают, сушат и суспендируют в смеси метанола и изопропанола (объемное соотношение от 30:70до 70:30), содержащей от 5 до 12 об.Жводы. Выделение целевого продуктаведут при 45-55 С. Полученный такимобразом продукт имеет определенныедифракционные свойства, измеренныедля порошка при облучении с длинойволны =1,54051 А с использованиеммедной трубки с никелевым фильтром соследующими значениями межллоскостныхрасстояний, й(А), и относительной интенсивности, 1/1 : 10,59 и 30; 8,68и 100; 8,03 и 43; 7,14 и 39; 6 72 и41; 6,18 и 40; 5,67 и 11; 549 и 234,83 и 69; 4,71 и 52; 4,65 и 25;4,23 и 57; 4,13 н 55; 3,98 и 74;3,87 и 33; 3,8 и 36; 3,31 и 30; 3,02и 15; 2,95 и 18; 2,88 и 25; 2,64 и25; 2,55 и 19; 2,52 и 17; 2,48 и14; 2,43 и 15; 2,31 и 16; 214 и 13;2,04 и 9, Эта кристаллическая формаболее устойчива во времени и к воздействию окружающей среды, что обеспечивает возможность долгого хране-ния, 3 табл.1630613 Таблица 1 Межплоскостные Относительные ин 0о45 расстояния, Й (А) тенсивности, 1/1 Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефадроксила, обладающей более высокой устой"чивостью во времени и к воздействиямокружающей среды,Используемые сокращения: 7-АДСА=7 аминодезацетоксицефалоспорановаякислота; К.Р, - содержание воды, определенное титрованием по Карлу Фишеру,Спектры ЯМР регистрировали в растворе ВО (15 мг/мл) на спектрометреВариан ХЬ-ЗОО,П р и м е р 1. Сольват цефадроксила с диметилацетамидом..7-АДСА (45 г) добавляют к метиленхлориду (700 мл) при комнатной температуре. На протяжении 15 мин добавляют триэтиламин (35,5 г) при 20перемешивании при температуре ниже25 С. Затем по каплям .на протяжении30-минутного периода добавляют триметилхлорсилан (43,2 г). Смесь перемешивают при 30 С в течение 90 мин, 25йа затем охлаждают до -10 С.Добавляют диметиланилин (3 г) иполудиоксановый сопьват гидрохлоридаП(-)-п-гидроксифенилглицилхлорида(63 г) и смесь перемешивают при (-5)- 30ОС в течение примерно 90 мин. Добавляют воду;(170 мл) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Воднукфазу разбавляют диметилацетамидом(350 мл) и величину рН доводят до6,0 с помощью медленного добавленияодиэтиламина при 25 С. Смесь перемеши,вают при 20 С в течение 120 мин, Диметилацетамидный солыат цефадроксила собирают с помощью Фильтрования, 40промывают смесью диметилацетамида иводы 2:1, затем ацетоном, После сушки при 40 С получают 81,3 г целевогобсоединения1 С:ЯМР: 21,07 д(СНу;С=); 30,93 Ю(СО 5 -лактам), 172,37 3 (СООН),17258 д (СО-ИН), 12905 8 э 132 э 7 (э18,99 о, 160,45 8 (ароматическиеуглеродные атомы), характерные для цефадроксильной молекулы; следующие пики относятся к растворителю: 23,15 8(Б-СЙ), 176,74 8 (СО),П р и м е р 2, Кристаллическийполугидрат цефадроксила,Диметилацетамидный сольват цефадроксила (50 г), полученный согласнопримеру 1, суспендируют в смеси изопропилового спирта (250 мл) и метанола (120 мл) в присутствии 24 мл водыпри 48-50 С,Через 120 мин смесь охлаждают до1 0 С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 34,5 г кристаллическогополугидрата цефадроксила,К,Р, 2,8%.Метанол: 0,009%.Изопропиловый спирт: 0,17%.Анализ НР.С: 99,1% на сухое основание,Порошок проявляет следующие рентгеновские дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучениис длиной волны Я=1,54051 А с исполь/зованием медной трубки с никелевымфильтратом (Си/Ид) с значениями межплоскостных расстояний с и относительных интенсивностей 1/1 , приведенных вв табл,1,К,Р.: 0,51%.Анализ, проведенный жидкостнойхроматографией высокого давления иливысокой разрешающей способности,4,23 4,13 3,98 . 3,87 3,80 3,31 3,022,95 2,88 2,64 2,55 2,52 2,48 2,43 2,31 2,142,04 25 25 19 17 14 15 16 13 9 П р и м е р 3. Сольват цефадроксила с монометилформамидом.7-АДСА (30 г) добавляют к метиленхлориду (450 мл), добавляют триметилхлорсилан (28,8 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем по каплям на протяжении 30-минутного периода добавляют триэтиламин (23,7 г) при этом температуре дают возможность достичь 30 С. Смесь перемешивают 2 ч при 30 С, а затем охлаждают до -10 С,Добавляют бис-триметилсилилмочевину (21 г) в полудиоксановый сольват гидрохлорида Р(-) -п-гидроксифенилглицилхлорида (45 г), и смеси дают реагировать при -5 С в течениеО90 мин. После дополнительного 30-минутного перемешивания при 0 С добавляют воду (115 мл)Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, водный слой охлаждают до 5 С и разбавляют монометилформамидом (240 мл) . Медленно на протяжении 60 мин добавляют триэтиламин и рН доводят до 5,7 при 20 С. После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают смесью монометилформамида и- воды 2:1, а затем ацетоном, получая после сушки при 40 С 49 г целевого соединения:К.Р.; 0,97.Анализ НР 1,С: 79,87 на сухое, основание. ПМР: помимо пиков, характерных дляцефадроксильной молекулы, показанныхв примере 1, наблюдаются следующиепики, являющиеся следствием растворителя 7,98 д .(синглет, НСО), 2,71 Яцис (сии гле т, МНСН ),3С-ЯМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, по казанных в примере 1, следующие пикиотносятся к растворителю: 27,07 8(СБ),67,6 (Н-СО) .П р и м е р 4. Кристаллическийполугидрат цефадроксила,15 Монометилформамидный сольват це 1фадроксила 30 г , полученный согласно примеру 3, суспендируют в150 мл смеси 1:1 метанола и изопропилового спирта в присутствии 16 млводы при 52 С. После нахожденияв течение 70 мин при 5 ООС смесь охлаждают до 50 С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 23,2 г кристаллического гидрата цефадроксила.К,Ь,: 2 е 97Анализ НР 1.С: 99,67. на сухое основание.Метанол; 0,008 Х.Изопропиловый спирт: 0,157,30 Порошок обнаруживает те же свойства дифракции рентгеновских лучей,что и продукт, полученный в примере 2,П р и м е р 5. Сольват цефадрок 35 сила с диметилацетамидом.Калиевую соль метил 0(-)-п-гидроксифенилглицина (30,3 г) добавляют кацетону (170 мл) и смесь охлаждаютдо -40 дС.40 Зтилхлоркарбонат (11,15 г) и Е-метилморфолин (0,25 мл) добавляют при-35 С в течение 120 мин, затем смесьохлаждают до -55 С.45 7-АДСА (21,5 г) загружают при5 С в воду (50 мл) и добавляют диметилсульфоксид (9 С мл) и триэтиламин (11,3 г). Полученный растворохлаждают до ОС и к раствору 7-АДСА5 ц (при -55 С) добавляют суспензию смешанного ангидрида.Смесь перемешивают при -25 С в течение 60 мин; температуру повышаютдо ОС и к ней медленно добавляют55 в течение 60 мин 377 НС 1 до постоянного значения рН 1,8, Затем добавляют метиленхлорид (175 мл) и смесь пе"ремешивают 15 мин. Верхний слой разбавляют диметилацетамидом (170 мл)Метанол: О,009%.Изопропиловый спирт: 0,18 .П р и м е р 8. Кристаллический полугидрат цефадроксила;Диметилацетамидный сольват цефадроксила (40 г) суспендируют в смеси изопропилового спирта (100 мл), ме 55 и ацетоном (70 мл), рН доводят до6,5 при О С триэтиламином.Смесь перемешивают при О С в течение 2 ч. Сольват промывают смесьюдиметилацетамид/вода 2:1 и затем ацетоном, получая 40,5 г целевого соединения после сушки при 40 С,К.Р.3 0963%.Анализ НРЬС: 69,1 на сухое основание,П р и м е р 6. Сольват цефадроксила с 1-метил-пирролидоном.7-АДСА (30 г) подвергают реакциив соответствии с процедурой, описанной в примере 1 с использованием .1-метил-пирролидона вместо диметилацетамида. Выход: 52 г.,К,Р. 0,85 ,Анализ НРЬС: 68;7 на сухЬе основание,ПМР: помимо пиков, характерных дляцефадроксильной молекулы, показанных:в примере 1, наблюдаются следующиепики являющиеся следствием растворителя 3,45 8 (триплет, СН(5,2,36 У (триплет, СН,(3, 1,98 О,полугидрат цефадроксила.1-Метил-пирролидоновый сольватцефадроксила (30 мл суспендируют 40в смеси 100 мл изопропилового спирта и 50 мл метанола, оставляют стоятьпри 45-48 ОС в присутствии 19 мл воды в течение 100 мин, После охлаждения до 10 С смесь Фильтруют продукт промывают ацетоном и сушат при40 фС.Выход полугидрата: 19,5 г.К,Р.: 2,5%.Анализ НРЬС: 98,2 на сухое основание. танола(200 мл) и воды (30 мл) при18-50 дС,Спустя 120 мин смесь охлаждаютдо 10 дС, фильтруют и промывают ацетоном, получая 26,8 г кристаллического полугидрата цефадроксила.К,Р.: 3,1 .,Анализ НРЬС; 98,7 на сухое основание.Метанол: 0,008 .Изопропиловый спирт: 0,02%,П р и м е р 9. Кристаллическийполугидрат цефадроксила.Монометилформамидный сольват цеФадроксила (30 г) суспендируют всмеси метанола (100 мл), изопропилового спирта (47 мл) и воды (13 мл)при 50 С. После выдерживания смесив течение 90 мин при 50 С ее охлаждают до 10 С, Фильтруют и промываютацетоном, получая 22,9 г кристаллического полугидрата цефадроксила.К,Р, 3,0 .Анализ НРЬС: 991 на сухое основание,Метанол: 0,008%.Изопропиловый спирт: 0,010%.П р и м е р 10. Кристаллическийполугидрат цефадроксила,1-Метил-пирролидоновый сольватцефадроксила (30 мл) суспендируютв смеси метанола (80.мл), изопропилового спирта (60 мл) и воды (10 мл)при 50 фС в течение 90 мин, После охлаждения до 10 С смесь Фильтруют,опродукт промывают ацетоном и сушатпри 40 С, получая 19,1 г кристаллического полугидрата цефадроксила.К,Р,: 2,9%.Анализ НРЬС: 989 на сухое основание.Метанол: 0,009 .Изопропиловый спирт: 0,16%.Кристаллический полугидрат цефадроксила по сравнению с известным моногидратом цефадроксила обладает более высокой стабильностью по отношению к воздействию тепла. Спустя5 мес, при температуре 40 С моногидрат цефадроксила показывает уменьшение содержания основного вещества прианализе высокоэффективной жидкостнойхроматографией на 2,9(с 94,8 до91,9 ), в то время как полугидратцефадроксила в этих же условиях проявляет уменьшение содержания основноговещества на 2,3% (с 95,5 до 93,2 ),При указанных выше условиях моногидР1 О 1 Ы 0613 Таким образом, приведенные данные однозначно доказывают более высокую стабильность нового кристаллического полугидрата цефадроксила по сравне" нию с известной моногидратной формой, причем эта стабильность обеспечивает более безопасное и долгое хранение продукта. Таблица 2 Месяцы2- 3 4 5 Показатели 0 1 Результаты анализажидкостной хроматографией под высоким давлениемВлажность (К.Г,)Лата 94,8 93,5 93 42 4 ф 413 04/87 05/87 06/87Таблица 3 Месяцы Показатели 02 3 4 5 Результаты анализажидкостной хроматографией под высокий давлениемВлажность (К.Р)Дата 94,2 94 93,7 2,4 2,5 2,5 06/87 07/87 08/87Продолжение табл. 55 10,59 8,68 8,037,14 30 100 43 39 рат цефадроксила проявляет увеличе.ние содержания влаги (0,3), в то время как полугидратная форма не покаэывает изменнния такого параметра,5 Результаты испытания сведены в табл.2 и 3, где приведены данные о теплостойкости порции моногидрата и полугидрата цефадроксила при 40 С соответственноо. Формула изобретения Способ получения кристалличес 40 кого полугидрата цефадроксила, проявляющего следующие рентгеновские дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волоны = 54051 А с использованием медФ45 ной трубки с никелевым фильтром (Си:Ь) со следующими значениями межплоскостных расстояний Й и относительных интенсивностей 1/1 Межплоскостные Относительные ино 0 расстояния, й (А) тенсивности, .1/1 6,72 6,185,67 5,49 4,83 4,71 4,65 4,23 4,13 3,98 3,87 3,80 3,31 3,02 2,95 2,88 2,64, 2,55 41 40 .11 23 69 52 25 57 55 74 33 36 30 15 18 25 25 19,52 17 2,48 14 2,43 15 2,31 16 2,14 13 2,04 9 1 О Составитель З.ЛатыповаТехред Л.Сердюкова Корректор И. Л.Бескид Редактор Е.Папп Заказ 445 Тираж 235 ПодписноеВНИИПЙ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101ф о т л и ч а ю щ и й с я тем, что к водному раствору цефадроксила, полученному ацилированием 7-аминодезацет оксицефалоспорановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с после дующим разбавлением реакционной массы водой, добавляют растворитель, вы ф. бираемый из группы, включающей ди" метилацетамид, И-метил-пирролидон и монометилформамид; при подцержа йии величины рН раствора 5,5-6 образующийся в виде осадка соответствующий сольват цефадроксила отфильтровывают, сушат и суспендируютв смеси метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70 -70:30, содержащей 5-12 об.7. воды,при температуре 45-55 С и из реакционной массы выделяют целевой продукт.Приоритет по признакам:24.04.87. Берут смесь метанола сизопропиловым спиртом в объемномЧоотношении 30:70 -50:50, содержащую воду,04.08.87. Берут смесь метанолас изопропиловым спиртом в объемномсоотношении 30:70-70;30, содержащую5-12 об.7, воды.