Способ получения нетилмицина

САНИЕ ИЗОБРЕТЕ АТЕНТУ ная группа, которое реакцйи соединения А тилазаном в безводн :,растворителе при ки смеси в присутствии сульфатной соли сое разуется при1 11 с гексаме 2122 от 14.10.86 ом органическомпении реакционнойкатализатора -динения ф-лы 11;: Б)ируветтипм (ПЯ), ДжКолон (ЦБвыС 1;Х 14Х 1 Уная группа,ен,де Х - триметилсили , . - Н или Бд(СНЗ)Э 1 и 71-ацети на обрет вован ие относится к усо му способу полученОН анС 11 Сы обретения является по шен пЧ)одукта - ан од ев ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Патент СЩА 11кл, С 07 Н 15/22 ПОЛУЧЕНИЯ НЕТИЛМИЦИНА тение касается антибио ности получения натилм изобретения - повышени го продукта. Для этого из сизомицина ф-лы 1 зН,Ъ Я Н 1 Полученный таким образом сиэомицин обрабатывают ацетальдегидом в среде апротонного органического растворителя с последующим разрушением непрореагировавшего ацетальдегида действием избытка гидрида металла, доведением рН среды до 9,75 (для обеспечения восстановления продукта реакции), Щелочным гидролизом (для снятия ацетильных групп) и выделением целевого продукта хроматографическимметодом. При этом разрушение непроре" р 1 агировавшего ацетальдегида ведут в безводной среде с помощью боргидрида ар натрия. Выход в этом случае повьппается с 49 до 83-83,57феффф тибиотиков, а именно нетформулытибиотика нетилмицина, которое достигается тем, что осуществляют взаимо- действие сизомицина с защищенными . амино-группами с ацетальдегидом в5 среде апротонного органического растворителя, разрушение содержащегося в реакционной смеси непрореагировавше: го ацетальдегида, восстановление получаемого при этом продукта и последующее снятие защитных групп и выделение целевого продукта в свободном виде или в Фиде кислотно-аддитивной соли, причем перед взаимоцействием с ацетальдегидом сизоми-, 15 цин с защищенными амино-группами подвергают силилированию в безводной среде при температуре кипения реакционной смеси, а взаимодействие силилированного сизомицина с ацетальдегидом проводят в безводной среде.П р и м е р 1, А. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой обратным холо дильником, снабженным сушильной трубкой, и термометром, подают 15,0 гф(26,2 ммоль) 3,2 ,6 -три-М-ацетилсизомицина, 0,750 г (1,1 2 ммоль) 3,2,6-три-ацетилсизомицина.в виде сульфатной соли 150 мл 1,2-ди- метоксиэтана и 25 мл (118,5 ммоль) гексаметилдисилазана. Реакционную . смесь нагревают до кипения на масляной бане с температурой 105 СТ в те чение 5 ч, За ходом реакции силилирования следят при помощи Н-ЯМР. После удаления растворителя получаютИ И 18 г 3,2,6-три-И-ацетил,2,4 - триметилсилилсизомицина. 40Б, К продукту стадии А добавляют 150 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 50 мл хлористого метилена при комнатной температуре, После охлаждения реакционной смеси до 15 С добавляют 45 3,0 мл (53,6 ммоль) холодного ацетальдегида, Продол,ают размешивать в течение 30 мин, после чего добавляют 1,9 г (50,2 ммоль) порошкового борана натрия. Реакционную смесь нагрева ют до комнатной температуры и размешивают в течение 15 мин с тем, чтобы полностью разрушить избыток ацетальдегида, Затем к реакционной смеси . каплями быстро добавляют 30 мл 0,5 М водного боратного буфера (рБ 9,75),55 после чего размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с тем чтоЭ бы восстановить имино-группы до соответствующей этиламино-группы, К реакционной смеси добавляют 30 мл 1 ОЕ- ной водной гидроокиси натрия, служащей для дезактивации борана натрия, Растворители, 1,2;диметоксиэтан и хлористый метилен, удаляют под пониженным давлением. Затем добавляют 200 мл 1 ОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на масляной бане (103 С) в атмосфере азота в течение 20 ч, За ходом реакции следят при помощи тонкослойной хроматогра 4 ии с использованием в качестве растворителя смеси хлороформа, метанола и концентрированной гидроокиси аммония в соотношении 1:1:1, Продукт гидролиза охлаждают при помощи ледяной бани, подкисляют до рН 6 добавлением, 257.-ной водной серной кислоты и осадок фильтруют. После очистки путем хроматографии на силикагеле с использованиемв качестве элюента смеси хлороформа, метанола и гидроокиси аммония получают 9,66 г (887, теории) нетилмицина.1 с. + 164 (О ЗХ, НО).ЯХР (50) д, (ч,/млн) 105 (ЗН, т, .Т=7 Гц, -СНСН ф1,19 (ЗН, с, -С-СБ ); 2,.5 (ЗН, с, Ь-СН); 4,85 (1 Н, м,=СН-); 4,95 (1 Н, д, Т=4 Гц, Н); 5,33 (1 Н, дТ=2,5 Гц, Н 1).Н-ЯХР-спектры промежуточных про-дуктов по примеру 1.Трисилилированный три-Б-ацетилсизомицин.Н-ЯМР (СВдС 1) У ч/млн: 0 118 Гс, 9 Н, Бэ.-(СБз)э; 0,124 с, 9 Н, Бз.-(СНз)Д; 0,165 с, 9 Н, Бх-(СНр)з;1,38 с, ЗБ, СН при С; 1,93 Гс, ЗН, СБ-С-Е; 1,96 с, ЗН, СН,";-М;1;98 (с, ЗН, СН-С-И); 2,45 (с, ЗН,0СН-Б при С-З ); 4,69 (дд, 1 Н, Т= =3,29 и 4,02 Гц, СБ при С); 5,01 (д 1 Н, Т=2,19 Гц, СБ при С");5, 08 (д, 1 Н, Т=1, 82 Гц, СН при С);6,03 (д, 1 Н, Т=6,99 Гц, БН-С-); 6,47. ,(дд, 1 Н, Т=5,11 и 6,96 Гц, СБ-ВН-Я-,);07,1 (д, 1 Н, Т=9,13 Гц, МН-С-),О0614 би реакцию прекращают на этой стадии,Согласно данным Н-ЯМР смесь содержит 2 ,5-диметилсилированный 3,26-три-И-апетилсизомицин,5Образование имино-производного,восстановление и гидролиз проводятописанным на стадии Б примера 1образом.Получают 2,36 г (837 теории) нетилмицина указанной в примере 1 ханрактеристики.П р и м е р 3, Повторяют стадиюА примера 1 с той разницей, что 4 гтетра-Ь-ацетилсизомицина суспендируют в 40 мл 1,2-диметоксиэтана, после чего добавляют 4,4 мл гексаметилдисилазана, Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 7 ч.20 Согласно данным Н-ЯМР-реакция силилирования закончена и смесь содержит 2 ,5-диметилсилилированный113,26,Зн -тетра-И-ацетилсизомицин, Образование имино-.производно 25 го, восстановление и гидролиз проводят описанным на стадии Б примера 1 образом, Получают 2,58 г(83,5 Е теории) нетилмицина с указанной в примере 1 характеристикой.30 Таким образом, с помощью предлагаемого способа можно получить нетилмицин с выходом 83-8357 по сравнению с 497 по известному способу,СН 2 2 3путем взаимодействия производногосизомицина с ацетальдегидом в среде апротонного органического растворителя, разрушения содержащегосяв реакционной смеси непрореагировавшего ацетальдегида действием избытка гидрида металла, доведения рН среды до щелочного значения для восстановления продукта реакции с последующим снятием ацетильных групп путемделочного гидролиза и выделения целе 5вого продукта хроматографическими мегодами, о т л и ч а ю щ и й с я тем,В что 1 с целью повышения выхода целево аго продуктсизомицинащей формулОХ в качес е производного соединение обиспользуюы 90 СН, " --Д (Е 1 ОХ, три-ацетилсизомицин,1 Н-ЯМР (СВСЬ) Ю, ч/млн: 0,08с9 Н, 91-ССНЗ)з 10,102 Гс, 9 Н, 91 1 СНЗЦ 10,140:с, 9 Н, 81.-(снэ)Д; 1,5 Гс,Зн Сн при Сф ); 1,83 (с, ЗН,СНН-С-И); 1,86 (с, ЗН, СН-С-И); 1,89Ы10 О(с, ЗН, СН-С-В); ",36 (с Зй, С 11 -111110 при с); 4,71 (121 м, 2 Н, сн, при с- Си СЯ); 5,19 (д, 1 Н, 3=1,46 Гц . СН при С); 6,37 (д, 1 Р, 3=8,04 Гц Бн-С-); 6,77 (д, 1 Н, 3=8,4 Гц, Ин-С-);0 6,99 (т, 1 Н, 3=5,48 Гц, СН-И-С-);7,69 (к, 1 Н, 3=4,6 Гц, СНСН=Ь).С-ЯМР (СПОЮСЬ) д, ч/млн: 162,04 (ы=снсн); 22,46 (11=сн-сн ),П р и м е р 2. Повторяют стадиюА примера 1 с той разницей, что к перемешиваемой суспензии 4,0 г (6,04 ммоль) 3,2 ,6 -три-ацетилсизомицина и 0,04 г (0,06 моль) 3,2,6"-три-И-ацетилсизомицина в виде сульфатной соли в 40 мл 1,2-ди,метоксиэтана добавляют 4,4 мл гексаметилдисилазана и смесь нагревают до кипения на масляной бане в течение 3 ч. Реакционная смесь превращается в прозрачный гомогенный раствор0 Н Формула изобретения Способ получения нетилмицина формулы У.,1630 б 14 1Х - водород или указанная орга"носилильная группа; У и 7 - ацетильная группа,полученное взаимодействием соединения формулыон апротонном растворителе при температуре кипения реакционной смеси в присутствии сульфатной соли соединенияформулы 111 в качестве катализатора,а взаимодействие производного формулы11 с ацетальдегидом и разрушение содержащегося в реакционной среде непрореагировавшего ацетальдегида проводят в безводной среде, в качестве гидрида металла используют боргидрид натрия, а доведение рН среды осуществляют до рН 9,75. СН О 11 й/с гексаметилдисилазаном в безводном Составитель Г.КонноваТехред М.Дидик Корректор М.Пожо Редактор Г,Гербер Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 Заказ 445 Тираж 225 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР, 113035, Москва, Ж, Раушская нрб., д. 4/5