Способ получения 2-тиозамещенных пирролов

(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИОЗАИЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ общей формулы (1)1 В М (0 В 21вски (США)мур энд Ком 8) В 4-СН,Б(О 4-РСьн,ь =0-24-СНззсьНфйс я тем, чтоормулы ( Й ) г етаг. Методы ческой химии. отличающсоединение общей 580709906, где В и В имеют указанныния обрабатывают трифтормфенилхлоридом в присутствнатрия в среде инертного.кого растворителя при темпот -78 С до комнатной с плибо выделением целевогов оединения общей форгд =О, либо окислениемхл рбензойной кислотой 4 Ь Ю Ж иде с е Ь орле ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Саул Карл Черко(56) 1, Вейганд-Хильэксперимента в органМ., "Химия", 1968, с2, Патент США В 3кл. 260-326.5, 1975 е значе- етиосульии карбоната органичесературе оследующим продукта в мулыего м, ВЯ(0)СР 20 за Изобретение относится к .области получения новых производных пиррола; обладающих противовоспалительным действием.Известен способ получения тиоэфи ров взаимодействием сульфенилхлоридов с соединениями, содержащими подвижный атом водорода 11.Целью изобретения является разработка на основе известного метода Способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается способом получения 2-тиозамещенных 15 пирролов общей Формулы Д) где 2=4-СНАЯ(О) пСЬН эК=4-РС Нили 4-СНзЯСН,п=0-2, 25заключающимся в том, что соединениеобщей формулы (1) где В. и В имеют указанные значения, обрабатывают трифторметиолсульфенилХлоридом в присутствии карбоната 35 натрия в среде инертного органического растворителя при температуре от -78 С до комнатной с последующим либо выделением целевого продукта в виде соединения общей формулы (1), 40 где п =О, либо окислением его м-хлор. пербензойной кислотой.П р и м е р 1. 3-(4-фторфенил)- 2-(4-метокситиофенил)-5-(трифторметилтио)-1 Н-пиррол. 45А, 2- (4-фторфенил) -1- (4-метилтиофенил)-этанон.В перемешанную смесь 75,4 г (0,438 моль) 4-фторфенилацетилхлорида и 54,4 г (0,438 моль) тиоанизола 50 в 500 мл метиленхлорица, охлажденного на ледяной бане, по порциям добавляют 58,3 г (;0,438 моль) хлористого алюминия в течение примерно 20 мин. Полученную смесь перемешивают еще 55 1,5 ч на ледяной бане, потом выливают в 1 л 1-н.соляной кислоты. Смесь три раза экстрагируют метиленхлори 34 гдом. Соединенные органические слои подряд промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, 5 .-ным раствором гидроокиси натрия, насыщенным солевым раствором, высушивают и концен.трируют на роторном испарителе. Остаток растирают с холодным этанолом и собирают с получением 99,7 г (88%) беловатого твердого вещества, т.пл. 135-138 С.Б. 2-(4-фторфенил)-4-(диметилгидразон)-1-(4-метилтиофенил)-2-бутен-он.В смесь 52 г (0,2 моль) 2-(4-фторФенил)-1-(4-метилтиофенил)-этанона и 22 г (0,22 моль)глиоксальмоно (диметилгидразона) в 200 мл этанола по каплям добавляют раствор этоксида натрия, полученного из 5,1 г 0,22 моль) натрия в 200 мл этанола, ,Смесь нагревают с обратным .холодиль,ником 3 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой и три раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои соединяют, сушат. и концентрируют, Остаток пере" кристаллизовывают из метилциклогек" санас получением 46,4 г (68 ) желтого твердого вещества т.пл. 129- 130 С.В. 3-(4-Фторфенил)-1 Н- пиррол,В перемешанную смесь 46,4 г0,136 моль) 2-(4-Фторфенил)-4-(диме- тилгидразон)-1-(4-метилтиофенил)-2" бутен-она в 400 мл этанола и 250 мл воды сразу добавляют 153,8 г (0,884 моль) гидросульфата натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч, затем охлаждают до комнат" ной температуры. Добавляют 50 мл воды, затем смесь выливают в 2 л ледяной воды, осажденное твердое вещество собирают, промывают водой, высушивают, затем перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 28 2 г (87%) белого твердого веощества, т,пл. 164-165 С.Г. 3-(4-Фторфенил)-2"(4-метилтиофенил)-5-(трифторметилтио)-1 Н-пиррол,В перемешанную смесь 2,8 г (0,01 моль) 3-(4"фторфенил)-2-(4- метилтиофенил)-1 Н-пиррола и 2,1 г (0,02 моль) карбоната натрия в 50 мл эфира при -78 С с обратным холодиль.ником с сухим льдом добавляют расствор 1,5 г 0,011 моль) трифторме"11609 ют этилацетатом, трижды отмывают107-ным раствором натрийбииарбоната,сушат сульфатом магния и упаривают.Остаток очищают высокопроизводительной жидкой хроматографией (95:5 5метиленхлорид-этилацетатный элюент) .Получают две фракции чистого продуктапо перекристаллизации из раствораэтанола в воде (803 по объему).0,.6 г (выход 16 ) соединения при Омера 3, т.пл. 220-221 С.Вычислено, Х: С 50,11; Н 3,04;Б 3,27;С, Н;,НО БР,Найдено, 7.: С 50,6; Н 3,1; И 3,3. 150,75 г (выход 19 Ж) соединения примера 4, т.пл, 280-282 С: ПМР, с" 3,2(АБ кв., 4 Н).П р и м е р 5. 2-(трифторметилтио)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфинилфенил)-пиррол.Взвесь 2-(4-метилсульфинилфенил)3-(4-фторфенил)-пиррола (2,5 г,8 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира25и 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают карбонатом натрия (1,7 г,16 ммоль), охлаждают до -78 С и обрабатывают газообразным трифторметилсульфенилхлоридом (1,4 г, 10 ммоль). ЗОРеакционную смесь затем перемешиваютпри -78 С в течение 7,5 ч и послеэтого дают нагреться до комнатнойтемпературы в течение ночи, Реакционную смесь фильтруют и концентриру- З 5ют в вакууме. Хроматографией на силикагеле и перекристаллизацией изметилциклогексана/толуола получаютназванное соединение (2,1 г) с т.пл.226-228 С. ИК-, протонный и фторЯМР-спектры соответствуют предложенной структуре. Масс-спектр: .ю/г399 (М+), выход 663.Вычислено, Х; С 54,14; Н 3,28;45фСН,НОВАРНайдено, Х: С 54,3, 54,5; Н 3,4;3,3; Б 3,4 3,4.П р и м е р 6. 2-(трифторметилтио)-4,5- Гис-(4-метилтиофенил)пиррол 50Раствор 2,3- бис-(4-метилтиофенил)пиррола (4 г, 13 ммоль) в 100 млдиэтилового эфира и 50 мл тетрагидрофурана обрабатывают натрийкарбонатом (2,8 г, 26 ммоль), охлаждают до 55-78 С и обрабатывают затем газообразным трифторметилсульфенилхлоридом(2,1 г, 15 ммоль). Реакционную смесь 34 бперемешивают при -78 С в течение по. -лутора часов, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией насиликагеле и перекристаллизацией изгексана получают названное соединение (3,6 г), т.пл, 110-111 С. ИК 7протонный и фтор-ЯМР-спектры соответствуют предложенной структуре, Массспектр: гп/г 411 (М ), выход 683.Вычислено, 7: С 55,48, Н 3,92;Н 3,40,С,НнН 8 з РзНайдено, 7.: С 55,8, 55,6, Н 4,0,4,0; Б 3,7; 3,7П р и м е р 7. 4-(4-фторфенил)5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(метилтио)-1 Н-пиррол.4-(5-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-тиоцианоН"пиррол(200 мл) и обрабатывают КОН (1,1 экв) .в воде (100 мл), После перемешиванияв течение 1 ч и удаления твердогопродукта фильтрацией фильтрат концентрируют, а остаток растворяют в толуоле (150 мл). После выдерживанияраствора в течение ночи образуетсяосадок в количестве 4,0 г. Хроматографией маточного раствора (80 ,6:4 толуол-зтилацетат) получают дополнительный продукт, который соединяют с первой порцией, растирают сэфиром и петролейным эфиром и сушат,получая 11,8 г названного продукта,т.пл. 168-171 С (с разложением).Этот продукт также получают при добавлении метилйодида в метанольнуюреакционную смесь после забуференияСо . Выход: 513, масс - спектр; /й361 (М ).Способом для определения и сравнения противовоспалительного действияполученных соединений является испытание на крысах, у которых введениемспециального средства вызван артрит.Способом для определения и сравненияанальгетического действия соединенийявляется фенилхиноновый тест на реакцию лап. Способы проведения опытовна определение противовоспалительного и анальгетического действия описаны ниже.Искусственно вызванный введениемспециального агента артрит у крыс.Крысам-самцам СЬаг 1 ев К 1 чег Ееюьв(весом по 130-150 г каждая) подкожнымпутем инъецируют в область подошвыЬравой задней лапы 0,1 мл вспомога7 1160934 тельного средства, уничтоженный нагревом, лиофилизированный микроорганизм МусоЪасгегцш Ьцугсцш, взвешенный в минеральном масле, 4,5 мг/мл. Подопытных животных выдерживают 2 нед, чтобы артриту дать развиться, 20 не пораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработан О ных агентом животных отбирают и распределяют по группам в 10 крыс одинаковой стадии болезни. Необработанных контрольных животных разбивают на две группы по 10 экземпляров. Кры.15 сам оральным путем вводят соединение или же смесь, 7: поливинилового спирта 1, аравийской камеди 5, ме" тилпарабена 0,5 в количестве 10 мл/кг в этот день и последующие 6 дней. 20 Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной зад. ней левой) с применением дифференциального объемометра 7101.Контроль Обработанная 25 (средний объем группалапы, мл) (средний объемлапы, мл) 8Продолжение табл. 1 АА ЭД =0,51 мг/кг АА ЭД 50=6,8 мг/кг примера 3 примера 4 Таблица 2 Противо- воспалиОтек, вы- Тестзванный по Соединение каррагеенином,эд,тельноедействие ез примера 10,6 относительно трита, вызваны МусоЬасгегыш Гугсцш в мине альном масле,6 64 5 примера 2 100= Контроль (арт- Контроль (неарт- З 0 1 ритный) ритный) (средний объем (средний объем лапы, мл) лапы, мл) = 7-ное уменьшение по сравнению с контролем по среднему объему лапы.35Кривые уменьшения реакции на вводи. мые дозы в 7. нанесены на миллиметровую бумагу согласно визуальному наблюдению, уменьшение ЭД по сравнению с контролем (объем лапы) определяют проверкой, Результаты приведены в табл.1,Т а б л и ц а 1 Биологическая активность Соединение примера 2 оказывает действие на крыс после его перорального введения в течение 12 дней, причем терапевтическое соотношение выше, чем 40 (под терапевтическим соотношением подразумевается соотношение максимального отсутствующего действия в испытании на токсичность в течение 12 дней у крыс со значением ЭД относительно артрита, вызванного МусоЬасгегцш Ъцугсцш в минеральном масле). Кроме того, соединение примера 2 является не мутагенным в испытании Ашез дп чйо на мутагенность,Известны 2-алкил,5-дифенил-пиррола, применяемые в качестве противовоспалительных средств,Как видно из нижеприведеннойтабл,2, полученное значение ЭД равняется 0,6 мг/кг, что означает активность, сравнимую с соединениями согласно изобретению.9 1160934Продолжение табл.2 1 ОПродолжение табл, 2 3 4 3 .4 г 2-изобутил,5- 5 ис- (и- метоксифенил) - пиррол 2-метил,5-Бис(а "метоксифенил)- пиррол 0,6 Положительный 84 Соединение примера 2 предлагаемо О го изобретения испытано в рамкахопыта с отеком, вызванным каррагеенином, причем выяснилось, что оно об" ладает ЭД 27. Следует, что посредством опыта с отеком, вызванным кар рагеенином, лучше выявляются отличительные признаки разного рода активностей; После проведения этого опыта особенно ясно вычерчивается большая сила действия соединений предлагаемо О гоизобретения сравнительно с извест.ными соединениями. 2-этил 4,5- еи .. Ь "метоксифенил) - пиррол 2-Н-бутил,5- бис(л-метоксифенил)- пиррол 80 Составитель И,БочароваТехредМ.Кузьма Корректор Л.Бескид Редактор Т.Кугрышева Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Заказ 3855/58 Тираж 384. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5