Способ получения 5-(диоксифенокси) -тетразолов или смеси их изомеров, или нетоксичных, физиологически приемлемых солей

-(дионрмулы ифе Л33 или смеси физиологич о т л и ч проводят р си)-1 Н-тет зомеров, или неток ски приемлемых сол ю ц и и с я тем, акцию 5-(диметокси азола Формулы ичныхйрчтоенокГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦ(72) Вильям Ли Гарбрект (СЫА)(71) ЗлиЛилли энд Компани (США.(56) 1. Патент США Р 3294551,кл. 426-548, опублик. 1966.2. И 1.сйае 1 Е.дцпКд. Количественное деалкилирование алкиловых эФи"ров обработкой триметилсилилиодидом, Г, ОГ 8. СЬеп. 42, 3561 19773. Патент С 1)А Р 3597234,кл. 426-548, опублик. 19.71.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯНОКСИ)-1 Н-ТЕТРАЗОЛОБ ИЛИЗОМЕРОВ, ИЛИ НЕТОКСИЧГИЧЕСКИ ПРИЕ 1)ЛЕИЫХ СОЛЬ(57) Способ получениянокси)-1 Н-тетразолов Фо С 07 Р 257/04. // А 61 К 31/ сн,о с деметилирукюцим агентом - безводным хлористым алюминием в количестве 2-5 молей в среде инертного органического растворителя, такого как бензол, при температуре Ьт комнатной до:темнературы кипения смеси с последукщим гидролизом получаемого соединения водным 30-ным метанолом или иодистым литием в колли- дине при температуре кипения смеси с последуюцим водным гидролизом полученного соединения, или цианистым натрием в диметилсульФоксиде при 170-180 С, или гексаметилдисиланом и иодом в хлороФорме при температуре кипения смеси с последуюцим. водным гидролизом полученного соединения, или метионином и метансульФокислотой при температуре от комнат ной до 75 С, или метиленхлоридомпри - 60 С с последукщим добавлением ВВг , выдержкой реакционной смеси при комнатной температуре 24 ч, гидролизом 30-ным водным раствором метанола и нагреванием при 36 ф С с обратным холодильником 2 ч, и при желании выделяют полученные соединения Формулы Д) в виде их солей.1066461 35 П р и м е р А. 5-(2,3-диметоксиФенокси )-1 Н-тетраэол .К смеси 50 г 2,3-диметоксифенола,35 г бромистого циана и 300 мл зфи 40 ра при 10 -15 С, при перемешивании,по каплям, в течение 30 мин приливают 47 мл триэтиламина. Быстро добавляют раствор 25 г аэида натрия в100 мл воды и смесь кипятят при пе 45 ремешивании в течение 1 ч,Водный слой отделяют и подкисля -ют концентрированной соляной кислотой . Тяжелое масло, отделившеесяиз водного слоя, и масло водногослоя собирают путем экстракции эфиром. Эфир выпаривают, и для кристаллизации продукта добавляют хлорбензол, в результате чего получают 5-(2,3-диметоксифенокси )-1 Н-тетразол,Продукт имеет точку плавления при55 94-95" С, выход 17,3 г или 23, Врезультате титрования основанием в66-ном диметилформамиде получаю"следующие результаты: рКа 4,58 икажущийся молекулярный вес (кмв)60 221 (теоретический 222).Вычислено: С 48,65, Н 4,54М 25,2СФ Н 10 ОЬИс,Найдено: С 48,63; Н 4, 31;в 25,1 на н Изобретение относится к способу получения новых 5-(диоксифенокси)- -тетразолов, которые можно испольэовать в качестве сластителей.Известны непитательные подслащивающие вещества - 5-карбоциклоаминотетраэолы и их соли 11.Эти вещества являются некалорийными и придают сладкий вкус, С помощью таких веществ удается регулировать условия питания людей, страдающих такими заболеваниями, как диабет и ожирение, и которые должны ограничивать потребление природных сахаров, Многие иэ этих веществ или подслащивающих добавок обладают существенными недостатками, такими как горьковатое послевкусие или токсичные побочные явления,при использовании их в концентрациях, необходимых для достижения сладкого вкуса, В любом количестве используют только два типа непитательных подслащивающих веществ: сахарины и цикламаты.Цель изобретения - получение новых 5-(диоксифенокси)-1 Н-тетразолов или смеси их иэомеров, или нетоксичных, Физиологически . приемлемых солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Способ основан на известной реакции деметилирования Г 21.Поставленная цель достигается согласно способу получения 5-(диокси фенокси)-1 Н-тетразолов общей формуили смеси их изомеров, или нетоксичных,физиологически приемлемых солей,заключающемуся в том, что проводятреакцию 5-(диметоксифенокси)-1 Н-тетразола Формулы" деметилирующим агентом - безводным хлористым алюминием в количестве 2-5 молей в среде инертногоорганического растворителя (бензол )при температуре от комнатной дотемпературы кипения смеси с последующим гидролиэом полученного соединения водным 30-ным метаноломили иодистым литием в коллидине притемпературе кипения смеси с последующим водным гидролизом полученного соединения, или цианистым натрием в диметилсульфоксиде при 170180 , или гексаметилдисиланом и 5 10 5 20 25 30 иодом в хлороформе при температурекипения смеси с последующим воднымгидролизом полученного соединения,или метионином и метансульфокислстой при температуре от комнатнойдо 75 С, или метиленхлоридом при-60 С с последующим добавлениемВВг , выдержкой реакционной смесипри комнатной температуре 24 ч,гидролизом 30-ным водным растворомметанола и нагреванием при Зб С собратным холодильником 2 ч, и прижелании выделяют полученные соединения формулы 1 в виде их солей.Соединения формулы (Т.) используются в качестве подслащивающих веществ или заменителей сахара, Этисоединения и/или нх соли можносоединять с ароматическими агентами,медицинскими препаратами и другимиподслащивающими веществами.Кроме того, соединения формулы(1) или их соли могут использоваться в сочетании с питательными илинекалорийными веществами, придаваяэтим веществамсладкий вкус.К соединениям формулы 1 относятся следующие: 5-(2,3-диоксифенокси )-1 Н-тетразол, 5-(2,4-диоксифенокси )-1 Н-тетразол, 5-(2,5 -диоксифенокси)-1 Н-тетразол, 5-(2,б-диоксифенокси)-1 Н-тетразол, 5-(3,4-диоксифенокси)-1 Н-тетразол и 5-(3,5 -диоксифенокси )-1 Н-тетразол .Примеры.Исходные соединения, 1066461П р и м е р Б. 5-(2,6-диметоксифенокеи ) -1 Н-тетразол,По той же методике, что и в примере А, получают 5-(2,б-диметоксифенокси)-1 Н-тетразол, используя в качестве исходного материала 2,6 -диметоксифенол. Полученный продукт - 5-(2,б-диметоксифенокси)-1 Н- -тетразол - имеет точку плавления 180-182 ф С, выход 62 г (87 от теоретического). КМВ, определенный методом титрования, составляет 266 (по теории 222).Описанным выше методом получают другие 5-диметоксифеноксиН-тетра 30 эолы, такие как 5-(2,4 и 2,5-диметоксифенокси )-1 Н-тетразол и 5-(3,4- и 3,5-диметоксифенокси)-1 Н-тетразол.Целевые продукты.Некоторые изомеры соединений 5- -(диоксифенокси )-1 Н-тетразола.формулы (1) образуются в виде смеси с другими изомерами. Вследствие наличия оксигруппы в орто-положении иэомеризация протекает между 5-12,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразолом и 5-(2,б-диоксифенокси)-1 Н-тетраэоломи между 5-(2,4-диоксифенокси)-1 Н- -тетразолом и 5-(2,5-диоксифенокси- -1 Н-тетразолом.Смесь 2,3- и 2,6-изомеров можно З 0 получить описанным в примере 1 методом. Смесь 2,3- и 2,б-изомеров образуется в том случае, когда в качестве исходного соединения используют либо 5-(2,3-диметоксифенокси)- 35 -1 Н-тетразол, либо 5-(2,б-диметоксифенокси)-1 Н-тетразол. В протонном растворителе, таком как раствори- тель, необходимый для разрушения комплекса хлористого алюминия и из влечения продукта, изомеры являются таутомерами. Предпочтительными протонными растворителями являются вода и низшие спирты. Отношение 2,3- изомеров к 2,б-иэомерам в растворе 45 составляет примерно от 40;60 до 60:40. Если иэомеры кристаллизуют иэ водного раствора, то отношение 2,3-изомеров к 2,6-изомерам составляет порядка 75:25, так как 2,3-изомер менее растворим чем 2;б-изомер и кристаллизуется первым.Сухую равновесную смесь двух изомеров можно также получить распыли- тельным высушиванием или выпариваннем под вакуумом раствора смеси двух 55 изомеров после нагревания раствора в течение нескольких часов.П р и м е р 1. 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси )-1 Н-тетразол. 60Смесь 22 г 5-(2, 3-диметоксифенокси)-1 Н-тетразола или 5-(2,б-диметоксифенокси)-1 Н-тетразола, 40 г безводного хлористого алюминия и 300 мпбензола нагревают при 60 С 2 ч в 65 условиях интенсивного перемешивания. Реакционную смесь разлагают осторожным добавлением 200 мп водного метанола (30-ный метанол) в целях выделения целевого продукта из комплекса на основе хлористого алю-. миния.Продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетат выпаривают, остаток растворяют в 15 мп горячей воды. После этого остаток обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и охлаждают. Целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 195- 200 С в количестве 9,5 г (49 выход), Результаты исследований методами ЯМР, 13 С ЯИР, элементного анализа, титрования и жидкостной хроматографии высокого давления позволяют идентифицировать продукт как смесь 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н- -тетраэола и 5 в (2,6-диоксиметокси) - -1 Н-тетраэола. Титрование основанием в 66-ном диметилформамиде привело к следуюцим результатам: рКд 5,04 и 11,87, кмв 200 (194 по теории).Вычислено: Б 28,9С. Н 0 сНайдено; И 28,44П р и м е р 2. 5-(.3,5-диокси - фенокси )-1 Н-тетразол.Смесь 38,3 г 5-(3,5-диметоксифенокси) -1 Н-тетразола, 68 г безводного хлористого алюминия и 400 мл бензола кипятят 1,5 ч. К смеси хлористого алюминия медленно добавляют смесь 150 мл воды и 30 мл метанола. Затем раствор перемешивают и охлаждают. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания этилацетата образовавшийся продукт кристаллиэуют иэ воды. Вес продукта - 5-(3,5 -диоксифенокси)-1 Н-тетразола - 28,2 г, температура плавления 191-193 " С.Бычислено: М 24,3с.н 60 з Г 1 г280Найдено: Б 24,25П р и м е р 3, 5-(2,3-диокси - фенокси) - 1 Н-тетразол и 5 в (2,б-диоксифенокси)-1 Н-тетразолПриготовляют смесь 21,1 г 211 со 100 мп коллидина. К этой смеси добавляют при перемешивании под атмосферой азота 10 г 5-(2,6-диметоксифенокси)-1 Н-тетразола. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, затем охлаждают. Добавляют 400 мп воды, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Реакционную смееь трижды экстрагируют этилацетатом, высушивают, обесцвечивают, фильтруют и упаривают, в результате чего получают 4,5 г желтого сиропа. Продукт исследуют методомТСХ, Он представляет собой смесь 5-(,2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразола и 5-(2,3-дигидроксифенокси)-1 Н-тет разола. Образовалось также небольшое количество монометильного соединения.П р и м е р 4. 5-(2, 3-диоксифенокси)-1 Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразол.Смесь, состоящую из 10 г 5-(2,6-диме 1 оксифенокси)-1 Н-тетразола и 11,0 г цианида натрия.в 100 мл диметилсульфоксида, нагревают при 170-180 С 5 ч, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять 16 ч, Затем реакционную смесь разбавляют четырехкратным объемом воды, подкисляют концентрированной НС 1, экстрагируют этилацетатом, высушивают и упаривают, в результате чего получают 19,6 г сиропа. Методом ЖХВД идентифицировали наличие 5-(2,3-диоксиФенокси)-1 Н-тетраэола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразола. Образовалось также некоторое количество монометильного соединения . П р и м е р 5. 5-(2,3-диокси-.фе нокси ) -1 Н-тетразол и 5- ( 2, 6-диоксифенокси ) - .1 Н-тетразол.250 мл хлороформа осушают 16 ч.Обеспечивалось протекание реакциипрактически в безводных условиях. Ксмеси, содержащей 6,6 г гексаметилдисилана, 22,9 г 1 и 250 мл хлороформа, одной порцией добавляют.10 г 5 -(2,6-диметоксифенокси)-1 Н-тетразола. Реакционную смесь нагревают до температуры дифлегмации22 ч. Реакционную смесь гидролизуютс помощью 200 мп воды, экстрагируютхлороформом, а затем водой, Экстракты объединяют, дважды экстрагируютэтилацетатом, один раз экстрагируютводой, сушат и выпаривают, в результате чего получают 12 г темного сиропообразного вещества, Методом ЖХВДидентифицированы 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразол.П р и. м е р 6. 5-(2,3-диоксифенокси ) -1 Н-тетраэол и 5- (2,6-диоксифенокси )-1 Н-тетразол,Смесь, содержащую 2,2 г 5-(2,3 диметоксифенокси)-1 Н-тетразала,5,9 г метионина и 13 мя мэтансульфоновой кислоты, нагревают при 75 фС52 ч. Реакционную смесь разбавляютчетырехкратным объемом воды, экстрагируют дважды этилацетатом, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 1,86 г белого твердоговещества. Методом БХВД показано наличие 5-(2,3-диоксифенокси )-1 Н-тетразола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразола.530 П р и м е р 7. 5 - (2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразол и 5 - (2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразол.Реакцию проводили практически в безводных условиях, Для этого хлористый метилен перед использованием осушили.Хлористый метилен в количестве 350 мл охлаждают на ацетоновой бане с сухим льдом до -60 С и добавляют 25,0 ВВг,.К этой смеси добавляют 11,0 г 5-(2,6-диметоксифенокси ) - -1 Н-тетразола при перемешивании . Перемешивание продолжают 1,5 ч, затем смесь гидролизуют 200 мл30-ного метанола. Реакционнуюсмесь кипятят при 36 ф С 2 ч. После этого органические растворители отгоняют, оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают, в результате чего получают 2 г белого твердого вещества. Методом ТСХ идентифицировали 5 в (2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразоли 5-(2,6 в диоксифенокси)-1 Н-тетразол,25 . Соли 5-(диоксифенокси)-1 Н-тетразоловых соединений формулы (1)также являются эффективными подслащивающими веществами . Благодарякислотности этих соединений дляполучения солей могут быть использованы как неорганические, так иорганические основания достаточнойосновности. В качестве неорганических катионов могут быть использова-.- ны ионы натрия, кальция и аммония,тогда как .органические основанияможно выбирать, например, из аМнови алкалоидов. Поэтому под терминомсоли. подразумеваются соединения снеорганическими и органическими катионами, содержащимися в соединениях тетразола формулы (.1) .В частности предвочтительнымиявляются водорастворимые соли, особенно соли, содержащие иона натриякальция и аммония, так качс свойство водорастворимости необходимо прииспользовании таких. соединений вкачестве подслащивающих веществ.Соли тетразола Формулы Д) получаютреакцией соединения тетразола свыбранным основанием в среде соответствующего растворителя.Представленные ниже примеры иллюстрируют способы получения таких 55 солей,П р и м е р 8. 5-(2,3-диоксифенокси)-1 И-тетразол, натриеваясоль и 5-(2,6-диоксифенокси )-1 Н-тетразол, смесь натриевы;: солей.60 Раствор 9,7 г смеси 5.(2,3-диоксиФеиокси )-1 Н-тетразола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1 Н-тетразола н 4,2бикарбоната натрия в 100 ьг водывыпаривают (,концентрируют) под ваку умом, Твердый остаток представляетсобой смесь натриевых солей изомерных тетразолов, что было установлено методами элементного анализа ижидкостной хроматографии высокого, данления. Вес остатка составил10,8 г, а температура плавления свыше 300 С (с разложением).Вычислено; И 25,9СФ.Н 5 Оа ИЧНайдено: М 25,5П р и м е р 9 . 5-(2,3-дигидроксифенокси )-1 Н-тетразол, натриенаясоль.Смесь 9, 7 г 5 в (2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразола и 5-(2,6-диоксиФенокси)-1 Н-тетразола, 4,2 г бикарбоната натрия и 100 мп этанола кипятят до окончания выделения двуокисиуглерода и образования раствора.После охлаждения кристаллическийпродукт отделяют, собирают и высушивают. Вес продукта составил 3,8 г,температура плавления (с разложением) свыше 250 С. Методом жидкостной хроматографии высокого давленияего идентифицируют как натриевую .25соль 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразола. При титровании основаниемв 66-ном диметилформамиде получены следующие результаты: рК 4,77 и11,71 и кмв 219 (по теории 216). 30П р и м е р 10 . 5-(2;3-диоксифенокси )-1 Н-тетразол, кальциеваясоль,Смесь 9,7 г 5-(2,3-диоксифенокси)-З 5 -1 Н-тетразола и 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразола, 2,5 г карбоната кальция, 100 мл этанола и 25 млводы кипятят с обратным холодильником до окончания выделения двуокиси углерода и образования раствора.Раствор отфильтровывают, а затем охлаждают. Таким образом получают 5,5 г кристаллического продукта. Методом жидкостной хроматографии высокого давления установили, что он представляет собой кальциевую соль 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразола, температура плавления которого превышает 300 ф С.Натриевые и кальциевые соли 2,3- 50 изомера кристаллизуются селективно.Затем если соль подкислить и быстро обработать, то можно извлечь практически 100 5 в (2,3-диоксифенокси )- -1 Н-тетразола.55П р и м е р 11 (способ превращения соли в 2,3-изомер). 5-(2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразол,,Смесь 2,0 г кальциевой соли 5 в (2,3-диоксифенокси)-1 Н-тетразола и 4,0 мп воды подкисляют концентрйрованной соляной кислотой. Вес образонаншегося кристаллического осадка составил 1,3 г, а температура плав - ления (разложение) 198-200 С, Методами 13 С ЯМР и ЖХВД установлено, что это вещество представляет собой 5-(2, 3-диоксифенокси )-1 Н-тетразол .Непитательные вещества формулы Т предлагаемого изобретения обычно включают в состав таблеток или капсул, в такой Форме они удобны при использовании с жидкими веществами, например, коФе), их можно добавлять в расчете на отдельную чашку или стакан. Непитательные вещества формулы Л) можно использовать в виде жидких состанов, соответствующее количество которого можно добавлять к твердой или жидкой пище и смешивать с ней перед едой. Кроме того, непитательные нодслащивающие вещества формулы Л) предлагаемого изобретения обычно готовят н ниде свободнотекучего порошка, который затем можно смешать с орально приемлемым веществом. Можно также вводить актив нодействукщие вещества формулы (11 в заранее приготовленные смеси, такие как смеси для тортон, пудингов, и пищевые полупродукты для домашнего и промышленного приготовления. Кроме того, непитательные подслащинающие вещества можно использонать при переработке веществ, которые являются орально приемлемыми с самого начала или после приготовления, например ветчина и табачные продукты.Для того, чтобы активнадейстнующие вещества Формулы (1) давали чеобходимый эффект подслацпвания вместе с орально приемлемыми веществами, необходимо, чтобы непитательное подслащивающее вещество формулы (1) попало в ротовую полость одновременно с орально приемлемым веществом. Предпочтительно, чтобы такое вещество и подслащивающее вещество смешивались перед попаданием в рот, но это необязательно.ОКоличество активнодействующего вещества Формулы И), которое будет обеспечивать сладкий вкус, может меняться в широких пределах и зависит от конкретного рациона и назначения подслацивания. Соединения 5-(циоксифенокси) -1 Н-тетразола формулы (Х) в 100-600 раз слаще саха- розы. 5 - (2,3-Диоксифенокси 1 -1 Н-тетразол в 1200 раз слаще сахарозы,Концентрации сахарозы сравнивали с различными концентрациями соединений тетразола Формулы (1 для определения относительной сладости тетразолов. Получили следующее сравнение сладости по сахарозе на пороге чувствительности:10 1066461 Оценка Соединение Сахароза 5-(3-Оксифенокси)-1 Н-тетразол 133,130 Смесь 5-(2,6 -диоксифенокси ) -1 Нтетразола и 5-(2, 3-, диоксифенокси --1 Н-тетразола 575 Относительная сладость в расчете нокситетразолов составила следукщнена пороговые значения для ряда фе- -значения: Оценка Соединение 100 100 200 Смесь 5- (2, б-диоксифенокси )-1 Н-тетразола и 5-(2,3-диоксифенокси )-1 Н-тетразола 600 1200 5-(2,3-Диоксифенокси)-1 Н-тетразол5-(3, 4-Диоксифенокси )-1 Н-тетразол 100 5-(3,5-Диоксифенокси)-1 Н-тетразол 200 Составитель Л,НикулинаТехред Т,Наточка Корректор С,Шекмар Редактор С,Юско Заказ 11066/60 Тираж 41 О Подписное БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Сахароза5-(2-Оксифенокси).-1 Н-тетразол5 в (4-Оксифенокси)-1 Н-тетразол5-(3-Оксифенокси)-1 Н-тетразол Соединения формулы (1) могут быть использованы как самостоятельные подслащивающие агенты или совместно с другими подслашивающими веществами, такими как сахарины,цикламаты, дигидрохальноны, моносксифеноксиН-тетразолы, 5-карбоцнклоаминотетразоловые соединения идекстроэнантиоморфы б И-замещенныхтриптофановых соединений.