Способ получения 3-бензил-3-азабицикло-(3, 1, 0)-гексана

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихреспублик(51) М. Кл. С 07 0 209/52 Государственный комнтет СССР но дмам нзобретеннй н открытнй(53) УДК 547. 759. ,07 (088. 8) Опубликовано 23.10.82, Бюллетень 39 Дата опубликования описания 23.10.82 ИностранецВилли Дитрих Коллмейер(72) Автор изобретеии Иностранная Фирматернэшл Рисерч Маатсхап (Нидерланды)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-БЕНЗИЛ-АЭАБИЦИ -(3,1.0)-ГЕКСАНА 2 метоксиэто натрийалюми натрий-бис-(2йдигидрид илиилдигидрид,роме того, пр тся к спосопроизводного гексана, коменение в касоединения в активных веИзобретебам получен3-азабициклторое можетчестве промсинтезе биолществ. си) алнийти мн ие относи я нового -(3.1.0) найти пр жуточног огнчески есс ведут при 60 В литературе широко описана реакция восстановления кетонов алюминийгидрнднымн агентами1 .Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается способом получения 3-бензил-азабицикло(3.1.0)-гексана, заключающемуся в том, что на 3-бензил-азабицикло- .(3.1.0)-гексан,4-дион действуют комплексным восстановительным реагентом на основе гидрнда алюминия при температуре от 0-5 оС до температуры кипения реакционной среди, в результате чего обеспечивается избирательное восстановление карбонильных групп.При этом анови тел ь нымитийалюминийг предпочтительными восст реагентамн являются ли идрид н, в особеннос 110 о С,Как правило, используют избытоК восстановительного реагента на осно. ве гидрида алюминия. В зависимости от конкретного восстановительного реагента может .использоваться избыток до шестикратного, предпочтительно двукратного количества. Предпочтительно используют избыток от 10 до 40, например 20-40. Возможно применение любого подходящего раствори-. теля, например ароматического углеводорода, такого как толуол или эфир. Гидридные восстановительные реагенты зачастую поставляются в виде растворов нли дисперсия в жидких углеводородах. Подобные продукты могут использоваться непосредственно, если углеводород не мешает протеканию требуемой реакции, или же углеводород может быть удален. Восстановление предпочтительно проводят смешиванием реагентов и нагревом перемешиваемой смеси до умеренно повышенных температур, например 50-120 ф С. Влового спирта. Смесь тщательно охлаждают и Фильтруют с получением неочищенного продукта (2), т.пл.90150 фС. Основной побочный продуктпредставляет собой нециклический 5, материал, образованный из транс-иэомера кислоты Его отделение от продукта (2) весьма затруднено. Он немешает проведению последующего вос 1становления продукта 2(, но образовы- -10 вает побочный продукт, от которогопродукт (3) отделяется довольнолегко, стадия В (а).В. З-Бензил-З-азабицикло-(3.1,0)- гексан (3).15 а) 142,3 г (0,707 моль) продуктастадии Б добавляют порциями к охлаждаемой на льду и перемешиваемой суспензии 105,6 г (1,59 моль) дисперсии 57,2 литийалюминийгидрида/мине ральное масло в 2000 мл тетрагидрофурана, причем температуру смесивыдерживают на уровне 15 ОС или нижеэтой температуры. Смесь осторожно дог водят до температуры кипения собратным холодильником и кипятятпри этой температуре в течение4 ч, а затем оставляют на ночь прикомнатной температуре. На протяжении 3 ч добавляют 200 мл 50-ногораствора гидроокиси натрия, а затем 30 150 мл воды. Добавляют целит и смесьфильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат осушают М 88растворитель отгоняют и остатокдистиллируют а присутствии несколь ких капель противовспенивателя марки "Дау морнинг Антифоум А" с получением продукта (3), т.кип.73-74 С(цис, транс)-1,2-циклопропанкарбоновой кислоты 11).После .удаления влаги перемешиваемую смесь 43,3 кг (0,01 моль)56-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 200 мл толуола обрабатывают 10-20 мл смеси 100,1(1 моль) этилхлорацетата с последующим добавлением нескольких капельэтанола. По прошествии индукционного периода около 1 ч начинается устойчивое выделение газа и тепла. Затем осторожно добавляют каплями при охлаждении на ледяной ванне остающийся смесевой эфирный реагент для поддержания температуры реакции на уровне 30-38 С. После окончания добавления (4 ч) смесь охлаждают, промывают водой и осушают МрБОА .Дис-. тилляция дает диэтил- цис(транс)-1,2- цнклопропандикарбонат,(1 А) в виде бесцветной жидкости, т.кип.78-89 С (0,7 торр). (Значение из литературы: 50-90 О С, 1 торр) .Оьыление 190,1 г (1,02 моль) продукта (1 А) обеспечивают добавлением 116,0 г (2,90 моль) гидроокиси натрия в 780 мл воды при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч, После удаления этанола на центробежном испарителе остающийся раствор подкисляют небольшим избытком 12 н. хлористоводородной кислоты (268 мл, 3, 3 моль) ." Результирующую смесь разгоняют до сухого остатка. Твердый остаток экстрагируют горячим этилацетатом (ЗХ 500 мл). Упаривание растворителя иэ осущенных (Мй 504) экстрактов дает продукт (1), т.пл108- 128 фС (с выделением газа)Б. 3;Бенэил-З-азабицикло-(3.1.0) - -гексан,4 дион (2) .Смесь 128,1 г (0,984 моль) продукта (1), 100 мп воды и 105,5 г (0,984 моль) бензиламина нагревают при 180 С в течение 2 ч при одновременной отгонке воды. Затем смесь несколько охлаждают и теплую смесь медленно подают в 1000 мл изопропи 45 55 натрий-бис- (2-метокси этокси) алюминийгидрида в бензоле, разбавленный 600 мл эфира, обрабатывают 48,7 г 60 (0,25 моль) продукта (Зб). Смесь перемешивают при 0"С в течение получаса и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После стояния при комнатной температуре на протяжении 65 ночи избыток гидрида металла разруслучае необходимости реагенты могут,".быть смешаны первоначально при пониженной температуренапример при0-15 фС, а затем вместе нагреты. Полученную смесь обрабатывают водойили водным раствором основания щелочного металла для разрушения избытка восстановительного реагента ипроизводят Фильтрацию для удалениянеорганических солей, а растворительотгоняют для получения сырого требуемого продукта, иэ которого чистыйпродукт может быть выделен обычнымиметодамиВ альтернативе может оказаться полезной стадия разделенияФаз. ратным холодильником в течение часа,затем разгоняют. Остаток дистиллируютс получением ангидрида цис,2-циклопропандикарбоновой кислоты (За),т.кип. 134 ОС (10 торр). 2,14 г(0,02 моль) бензиламина осторожно добавляют к 2,24 г (0,02 моль) продукта (За) реакция крайне, экзотермическая. Смесь нагревают до180 фС в течение 2 ч, После охлаждения остаток перекристаллизовывается из изопропилового .спирта с получением З-бензил-З-азабицикло(3.1.0)-гексан,4-диона в виде белых игл,т.пл.90-91 С (Зб). Осажденный (ОС)раствор 305 мл (1,09 моль) 70-ногошают осторожным добавлением холодной воды. Смесь Фильтруют после добавления диатомитового кремнезема (целит). Отделяют эфирный слой и водный слой экстрагируют эфиром. Скомбинированные органические слои осушаЮт МАЗО . Эфир и 2-метоксиэтанол отгоняют при пониженном давлении с получением .продукта (3) в виде масла. Дистилляция дает продукт (3), т.кип.79-80 С (0,01 торр), 10Г, З-Азабицикло-(3.1.0)-гексан(4),Каталитическую гидрогенизацию(2,05 г, 10-ный палладий на древесном угле) 40,5 г (0,234 моль) непродистиллированного продукта (3),методика (б), в 150 мл этанола проводят с помощью аппарата Парра (начальное давление 4,5 ати, комнатнаятемпература) на протяжении ночи. 20После отфильтровывания катализатора .этанол подвергают Фракционной отгонке на колонке Вигре размера 40 см.Продукт содержит идентифицируемые.9,00 г, чистота 94. Относительныеколичества продукта (4) и примесногоэтанола в этих фракциях определяют,ЯМР-анализом.Д, З-Азабицикло-(3.1.0)-гексанагидрохлорид (5) .82,6 г (0,476 моль) продукта (3),методика (а), в 100 мл абсолютногоспирта подвергают каталитическойгидрогенизации (4 г, 10-ный палладий на древесном угле) в аппаратеПарра в течение.5 сут при комнатнойтемпературе, причем давление водорода поддерживают на уровне 4,5 ати.Катализатор отделяют добавляют39,7 мл (0,476 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты ираствор концентрируют при пониженномдавлении. Последние слои водя и этанола удаляют азеотропной дистилляцией с бензолом с получением продукта(5), т.пл.158-161 С. Аналитическийобразец, т.пл.161-163 С (с выделением газа), получают растиранием укаванного продукта с холодным изопропанолом.П р и м е р 2, А. Цис. - и трансдиэтилциклопропан,2-дикарбоксилаты.50-литровый стеклянный реактор,55 оборудованный мешалкой, делительной воронкой, гнездом для термопары и холодильником, заполняют азотом. Загружают гидрид натрия (6360 г,50 в масле, 132,5 М) и трижды проьывают 60 сухим толуолом (5, 2,5 и 3 л), причем растворитель последовательно уда ляют по Фильтровальной трубкеВслед эа добавлением сухого толуола (6 л) вводят порцию (1 л) смеси этилхлор- , Ь 5 ацетата (16,2 кг, 132,5 М), этилакрилата (13,25 кг, 132,5 М, стабилизированного добавлением 0;02 гидрохинона) и сухого толуола (12 л).Суспензию перемешивают н добавляютабсолютный этанол (3 мл) в качествеинициатора для минимизации ичдукционного периода. Реакция начинаетсяспустя час.Применение охлаждения смесью иэопропанол-твердая углекислота ведетк снижению внутренней температуры до10 фС. Добавление сырья (смесь эфировтолуол) продолжают при таком расходе, чтобы температура кубового ос-.,татка составляла 10-20 С в случае ис,пользования охладительной ванны от-20 до 40 С. Полное время добавлениясоставляет 11,5 ч и по прошествииеще 2 ч реакция по существу заканчивается.После перемешивания на протяженииночи содержимое охлаждают до 5 фСи медленно добавляют раствор ледянойуксусной кислоты (1,5 л, 26 М) в толуоле (3 л), доводя рН до приблизительно 6. Эту смесь затем медленнодобавляют при интенсивном перемешивании в 100-литровый сосуд, содержащий воду (12,5 л), измельченный лед(10 кг) и концентрированную хлористоводородную кислоту (4,5 л).,На протяжении этой операции поддерживается высокая кислотность.Для целей переноса используют дополнительную 25-литровую порцию воды..Фазы разделяются .и органический слойпромывают деминерализованной водой(10 л). Скомбинированный водный раствор повторно экстрагируют толуолом (5 л). Толуол отгоняют на центробежном испарителе при 60 С/25 ммрт.ст. с получением неочищенногопродукта (27,9 кг, цис/транс отношение 75:25).Дистилляцияв аппарате Клайэенадает смесь цис- и транс-диэтилциклопропан,2-дикарбоксилатов,т. кип. 75-90 О С при О, 5-1 мм рт. ст,(18,08 кг, цис/транс отношение72:28); выход 73 в расчете на исходные эфиры.Б. Ангидрид циклопроПан,2-дикар.боновой кислоты (6),Смесь диэтилциклопропан,2-дикарбоксилатов (28,3 кг, цис/трансотношение 72 г 28, 152,5 М), муравьиной кислоты (70 л 98-ного продукта,1818 М) и концентрированной сернойкислоты (610 мл 98-ного продукта,11,2 М) доводят до кипения с обратным холодильником при перемешиваниив 100-литровом стеклянном реакторе.Отгоняют этилформиат. Реакцию прекращают и оставляют охлаждатьсянаночь, Для нейтрализации сернокислотного катализатора добавляют муравьи35 40 45 Формула изобретения 55 60 65 нокислый натрий (1,7 кг, 25 М) и муравьиную кислоту отгоняют в вакуумена центробежном испарителе. На этойстадии неочищенные смесевые кислотысодержацие сульфат натрия, весят22,7 кг. Неочищенные кислоты растворяют в уксусном ангидриде (40 л) при40-50 С и осуществляют дегидратационную циклизацию добавлением этого раствора к перемешиваемому уксусномуангидриду (10 л), выдерживаемому при135 фС. На это требуется 1,5 ч иреакция была "доведена", в течениееще 1 ч при 125-140 С. После охлаждения до 20 С нерастворимяй материал (сульфат натрия) удаляют фильтрацией через слой целита. Уксусную кислоту и избыток уксусного ангидридаудаляют центробежным испарением ввакууме.Дистилляция в аппарате Клайзена,после отгонки легкокипящих фракций,дает продукт (6), т.кип.105-120 Спри 0,2-1,0 мм рт.ст. (10,4 кг,92,9 М), который легко кристаллизуется при охлаждении, т.пл.б 0-55 фС.Выход по стадиям ацидолиза и дегидратации составляет 85 в расчетена цис-составляюцее циклопропандиэфира. Кубовый остаток имеет вес5,19 кг и состоит из полимерноготранс-ангидрида.В. З-Бензил-З-азабицикло-(3.1.0).гексан,4-дион (7),Перемешиваемую 10-литровую реакционную колбу загружают продуктом(6), 3,37 кг, 20, 1 М, и повышают температуру до 75 фС. Нагрев прекрацаюти осторожно добавляют бензиламин(3,22 кг, 30,1 М) Температура растет на протяжении часа до 160 фС ив этот момент загружают 2 кг. Нагрев возобновляют для поддержаниятемпературы на 155-165 С при одновременной отгонке воды в слабом токе азота с использованием ловушкиДина-Старка,Добавление бензиламина завершают спустя 2 1/4 ч и реакцию доводят" при 175-180 С в течение еще1,5 ч. Содержимому реактора дают возможность охпаждаться до 110 фС и добавляют его при перемешивании к изопропанол (12,5 л). После охлаждения до 10 С продукт выделяют фильтрацией. Воздушная сушка дает продукт (7), 5,44 кг, 27, 1 М , т.пл,93-95 фС, что составляет выход 90по продукту ( б ) .Г. З-Бензил-З-азабицикло-(3.1.0)- гексан (8)Облицованный стеклом реактор на250 л с мешалкой якорного типа про.дувают и заполняют азотом. Затем загружают,натрий-бис-(2-метоксиэтокси)- алюминийдигидрид (63 кг, 61,5 л, 75 вес,/об. в толуоле, 212,5 М) и сухой (азеотропный) толуол (25 л)и все это доводят до 60 ф С. В сухомтолуоле при 60 С (85 л) растворяютпродукт (7)(17,1 кг, 85 М) и добавляют на протяжении 3,5 ч к восстановительному агенту без нагрева извне.Температура растет от 60 фС до,110 С за это время. Реакцию доводят"в течение получаса при .110 фС. Послеохлаждения до 10 С медленно вводят 10 раствор гидроокиси натрия (8,5 кг,212,5 М) в воде (80 л); После введения первых 1,5 л выделение водородапрекращается и температуре легко регулируется на уровне 15-25 С с охлажо 15 дением водой; полное время добавления щелочи составляет 1,5 ч.Органический слой прожвают деминерализованной водой (30 л) и скомбинированные водные слои повторно 20 экстрагируют с толуолом (10 л), Отгон растворителя на центробежномиспарителе дает ьеочиценный продукт(9)З 05-ный палладий на угле (250 г)суспендируют с метанолом (1,2 л),который охлажден до .-70 С. В 10-литровый автоклав из нержавеющей стали с мешалкой якорного типа загружают продукт (8), 2,6 кг, 15,0 М, суспензию катализатора и дополнительнув порцию метанола (,4 л), Реактор закрывают, трижды продувают азотом, дважды - водородом и, наконец, доводят давление водорода до 18 ати. По прошествии 4 ч давление доводят до 28 атн и выдерживают его на этом уровне в течение ночи. Спустя 21 ч конверсия исходного материала составляет 95.Дополнительные 4 ч реакции (всего 25 ч) дают полное исчезновение продукта (8).Катализатор удаляют фильтрацией и промывают метанолом. Отгоняют толуол-метанольный азеотроп, Продукт(9) получают с выходом 95. Все это,время обеспечивают атмосферу азота; 1. Способ получения 3-бензил- -азабицикло-,(3.1,0)-гексана, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что 3- .бензил-З-азабицикло(3,1,0)-гексан,4-дион восстанавливают комплексным алюминийгидридным агентом при температуре от 0-5 С до температуры кипения реакционной среды.2. Способ по п.1, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что в качестве комплексного алюминийгидридного агента используют литийалюминийгидрид,Эакаэ 8212/82 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государствеиного комитета СССРпо делам иэобретений и открытий113035, Москва, Ж-Е 5, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП фПатентф, г.ужгород, ул.Проектная,4. натрий-бис-(2-метоксиэтокси) алюмннийдигидрид натрийалюьонийдиэтилдигидРидеЕ. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведут при 60-110 С,Источники информациипринятые во внимание при экспертиэе1. Тейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. М., Иэд-во иностр. лит., 1959, с.176- 177.