Способ получения замещенных 2-винилхромоновили их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) 24356 А/76 (З 3) ИталияОпубликовано 07,0481 бюллетень М 13Дата опубликования описания 090481 рцм,(з С 07 0 311/24// А 61 К 31/35 Государстаенный комитет СССР по делам изобретений и открытИй(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ВИНИЛХРОМОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ стной в орциклизациинов в приИзобретение относится к способу получения новых соединений - замещенных 2-винилхромонов формулы (1) ляется пол-винилхрои биологими.тем, что Н-Ку алкил й или ормулы где й,атом водорода или С 1-С, незамещенн мещенный группой "й 4 й 5где й 4 водорода илн алки алкил С-С 4 или а сз-с 4 фатом водорода или О-СН-й,(Фй 6 - атомл С,"-С;лкенил 15гд ил ные значения, подвергают циклизации при кипячении в присутствии кислоты, такой как муравьиная или соляная, в среде инертного растворителя, такого как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или диметилформамид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Соединения формулы (1) обладают антиаллергической активностью, это подтверждается тем фактом, что они проявляют активность при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытай 20 ю группа форму г от дру или групцелое чи алкиламещенный их соле антимо др огена 25 и или э й, ил ладаю остью где й 6 и йт независатом водорода йли гаформулы (О)п нло, равное 0 или 1,С 4-С 4, неэамещенныйнизшей алкоксигруппЭти соединения оаллергической актив Спо ганиче о-оксн сутств Цел чение монов,чески 10 соединеоб основан на изкой химии реакция-метоксиацетофеи кислоты 11.ю изобретения явовых замещенныхобладающих ценнымктивнымн свойствацель достигаетсяние формулы ( И )ниях на крысах. Таким образом, ихможноиспользовать для предотвращения И при лечении бронхиальной астмы,аллергического ринита, сенной лихо,радки, крапивницы и дерматозов.Предлагаемые соединения обладают также свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме рег 05. В таблице даны величины активности некоторых соединений в сравнении с активностью б-карбокси-транс-стирилхромона (К 10210), т. е. наиболее активнодействующего соединения винилового ряда, причем антиаллергическая активность этого соединения взята эа обычную единицу.Антиаллергическую активность определили по ингибированию ПКА, вызванной 3 ц 5 в соответствии с методикой Гуза Дж. и Блера А.М.Дж.Н с ис 0 15 пользованием гомоцитотропных антител, 20 щие добавки, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и или поли, этиленгликоли, связывающие вещества, в частности крахмалы, желатину, ме-65 выращенных в крысах в соответствии с методикой Мота, Испытываемые соединения вводили в организм регов за 15 мин до введения антитела на уровне 3 или большего числа доз. Для каж дой дозы использовали по меньшей мере по 8 животных. Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответствии с методикой Филнея Д.Дж. предпочтительной ежедневной доэиров- ЗО ки от 0,25 до 15 мг/кг, или ингаляцией, предпочтительно при ежедневной дозировке 0,25-100 мг, более предпочтительно 0,5-25 мг, или при местном нанесении.Природа фармацевтических композиций, которые включают в себя предлагаемые соединения совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями (носителями) или разбавителями,зависит от желаемого способа их введения 4 О з организм.Такие композиции могут быть приготовлены по обыччым методам с использованием обычных компонентов. Так, например, соединения (л) можно вво дить в организм в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также в виде порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов или кремов, лосьонов 5 О для местной обработки.Так, напримердля введения регоз по предпочтительному варианту Фармацевтические композиции, которые содержат соединения , следует использовать в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые помимо активнодействующего вещества включают в себя разбавители, в частности лактоэу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазываю тилцеллюлоэу, карбоксиметилцеллюло,эу, аравийскую камедь, трагакант, поливинилпирролидон, деэинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгиновую кислоту, альгинаты, натрийгликолят крахмала; газовыделяющие смеси, красители, подсластители, смачивающие агенты, в частности лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, которые обычно применяют в фармацевтических композициях. Укаэанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, например посредством смешения, желатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия.Для лечения аллергической астмы соединения формулыможно также применять путем ингаляции. Для этой цели подходящие композиции могут включать в себя суспенэию или раствор активнодействующего компонента, предпочтительно в Форме соли, например в виде натриевой соли в воде, для введения в организм посредством распылителя. По другому варианту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активно- действующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности в дихлордифторметане или дихлортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением аэрозольного распылителя. В том случае, когда медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться необходимым добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликоля,изопропилмиристата, и или поверхностно-активного агента в композицию с целью суспендирования медикаментов в среде пропеллента, причем в качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обычно используемый для этой цели продукт, например неионогенные поверхностно-активные агенты, в частности лецитин. Соединенияможно также вводить в организм в форме порошков с помощью соответствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодействующих компонентов можно смешивать с разбавляющим материалом, в частности с лактозой.Более того, соединенияможно также вводить в организм подкожными или внутривенными инъекциями обычным путем.Помимо введения внутрь организма соединения (3) могут найти применение в препаратах местного нанесения, например в кремах, лосьонах или пастах, применяемых для дерматологических процедур. С этой целью композиции активнодействующего компонентамогут быть смешаны с обычными маслянистыми или эмульгирующими инертными наполнителями.П р и м е р 1. Проводят реакцию14 г метил-бутирил-оксибензоата т.пл. 54-55 ОС), растворенногов 80 мл диоксана, содержащего 20 млпиридина, с транс-циннамоилхлоридомприкомнатной температуре в течение20 ч. Реакционную смесь разбавляютводой, подкисляют до величины рН 4добавлением 23-ной соляной кислотыи экстрагируют этилацетатом. Выделенную органическую фазу промывают5-ным раствором бикарбоната натрияи водой, а,затем выпаривают до сухого состояния. 24 г полученногоостатка растворяют в 240 мл метилэтилкетона, добавляют 62 г безводного карбоната калия и смесь подвергают интенсивному перемешиванию при ки пячении с обратным. холодильником втечение 3 ч, После охлаждения смесь разбавляют 250 мл циклогексана и фильтруют. Собранный продукт растворяют в воде и осаждают добавлением избытка 20-ной лимонной кислоты.После фильтрования, промывки водой и сушки получают 17,8 г сырого 1-(2-окси-карбометоксибензоил) -1- -транс-циннамоилпропана, который рас воряют в 50 мл 99-ной муравьиной кислоте и нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения смесь разбавляют смесью воды со льдом и фильтруют. После кристаллизации из этанола получают 9,7 г 6-карбометокси-этил-трансстирилхромона с т.пл. 194-195 ОС,ко торый обрабатывают 190 мл 1-ного раствора гидрата окиси калия в 95- ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин.После охлаждения смесь подкисляют 23-ной . соляной кислотой до величины рН 4,а осадок фильтруют, промывают этанолом и водой до нейтральной реакции,в результате чего получают 8,4 г 6-карбок си-этил-транс-стирилхромона с т.пл. 282-284 С.По аналогии с вышеизложенным и с использованием приемлемых промежуточных продуктов получают нижеследующие соединения:6-карбокси-пропил-транс-стирилхромон, т.пл. 270-272 С;о6-карбокси-изопропил-транс-стирилхромон, т.пл. 271-273 ОС;6-карбоксн-бутил-транс-стирилхромон, т.пл. 261-262 ОС;6-карбокси-:тил-транс-(2-метилстирил)-хромон, т.пл. 270-271 ОС;6-карбокси-пропил-транс-(4- -метилстирил)-хромон, т.пл, 266-267 Со6-карбокси-пропил-транс-(3 - -метилстирил)-хромон, т.пл. 246-, 247 ос;6-карбокси-пропил-транс-(2--этилстирил)-хромон, т.пл. 232-233 С;о 6-карбокси-пропил-транс-(2 ф-метоксистирил)-хромон, т.пл. 2632640 Ср6-карбокси-пропил-транс-(2 ф-этоксистирил)-хромон, т.пл. 270271 С;6-карбокси-пропил-транс(-3- -метоксистирил)-хромон, т,пл. 2312320 С;6-карбокси-.З-пропил-транс-(2,5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 263264 ОС;6-карбокси-пропил-транс-(2- -фторстирил)-хромон, т.пл. 254-255 С;О6-карбокси-пропил-транс-(4- -фторстирил)-хромон, т.пл. 295-297 С;5 6-карбокси"3-этил-транс-(4-ме"тилстирол)-хромон, т.пл. 305"307 ОС;6-карбокси-этил-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 280-261 С;б-карбокси-З-этил-транс-(.2-(2-20 -этоксиэтокси)-стирил-хромон,т.пл. 225-227 С;6-карбокси-этил-транс(2- -фурил-метил)-винил-хромон,т.пл. 270-271 оС;д 5 6-карбокси-этил-транс-(- 2-тиенил)-винил-хромон, т.пл. 2682700 С;6-карбокси-этил-транс(2- т- -пиридил)-винил-хромон, т.пл. 263306-карбокси-пропил-транс-Д 3- в(2-Фурил)-винил-хромон, т.пл. 220-.222 С;6-карбокси-пропил-транс-(3 в (2-тиенил)-винил)-хромон, т.пл.243- 35 245 С.6-карбокси-пропил-транс-в (2-пиридил)-винил-хромон, т.пл.278 280 ОС;6-карбокси-пропил-трансв (3-пиридил)-винил-хромон, т.пл.308 309 ОС6-карбокси-пропил-трансв (2-фурил-метил)-винил-хромон, т.пл. 244-247 ОС;45 б-карбокси-пропил-транс-з-(2-тиенил-метил)-винил-хромон, т.пл. 254-255 ОС;6-карбокси-пропил-транс(2 ф"пиридил-метил)-винил-хроП р и м е р 2. Аналогично при"меру 1 и с использованием в качествеисходных реагентов приемлемых Ж-метил-транс-циннамоилхлоридов получают нижеследующие соединения:6-карбокси-этил-транс-(К-метилстирил-хромон, т.пл. 193-1940 С;6-карбокси-пропил-транс-(К-метилстирил)-хромон, т.пл. 176-178 С;О6-карбокси-этил-транс"(М,2- ц 0 -диметилстирил)-хромон; .6-карбокси-З-пропил-транс-(0,2-диметилстирил)-хромон, т.пл. 173174 оП р и м е р 3. 38 г (2-окси-карбометоксибензоил)-транс-циннамоил(13,851-32,890) 1метана с т.пл. 138-140 ОС получают в ходе проведения процесса в соответствии с примером 1 с использованием в . качестве исходных реагентов 3-ацетил-оксибензоата и транс-циннамоилхлорида, после чего продукт растворяют в 400 мл диоксана и 80 мл диметилформамида и проводят реакцию с 26 мл аллибромида в присутствии 32,4 г безводного карбоната калия при температуре 80 оС нри перемешивают в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и подкисляют лимонной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси дихлорэтана с этилацетатом получают 15 23 г б-карбометокси-аллил-транс.стирилхромона с т.пл. 215-217 С, коо торий обрабатывают 450 мл 1-ного раствора гидрата окиси калия в 95- ном этаноле при кипячении с обратным 2 О холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор подкисляют 23-ной соляной кислотой до рН 4, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции с получением, таким образом, 20,2 г б-карбокси-аллил-транс-стирилхромона с т.пл. 270-273 С.В ходе проведения аналогичного эксперимента с использованием приемлемых замещенных циннамоилхлоридов по- ЗО лучают нижеследующие соединения:6-карбокси-аллил-транс-(2-метилстирил)-хромон с т,нл. 267-269 С.аП р и м е р 4, Проводят реакцию12 г б-карбокси-пропил-транс-стирилхлоромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (,с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Послеохлаждения реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и проводят реакцИю с избытком безводного этанола при температуре 500 С в течение1 ч. Эту смесь концентрируют до малоб-Карбокси-аллил-транс-стирилхромон б-Карбокси-этоксн- транс-стирилхром го остаточного объема и разбавляют водой с получением после фильтрования 9,6 г 6-карбэтокси-пропил- -транс-стирилхромона с т.пл. 154- 1560 С.В ходе проведения аналогичных экспериментов получают нижеследующие соединения:б"карбэтокси-пропил-транс-(2- -метилстирил)-хромон, т.пл. 152- 153 Сб-карбэтокси-пропил-транс- (2-фурил-метил) -винил-хромон, т,пл, 135-137 ОС.П р и м е р 5. Проводят реакцию 5 г б-карбокси-пропил-транс-(2- -метилстирил)-хромона при температуре 100 С с 1,25 г бикарбоната натрия в 25 мл воды, защищая реакционную среду от действия света, до завершения процесса растворения. При охлаждении раствора до 5 ОС выделяют осадок, который затем отфильтровывают и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли б-карбокси-пропил-транс-(2-метилстирил)-хромона, т.пл.300 С.оП р и м е р 6. 6,2 г 3-пропил- -2-транс"стирилхромон-б-карбонил" хлорида, полученного согласно приМеру 4, растворяют в 40 мл диоксана, после чего проводят реакцию с 2 мл 2-диэтнламиноэтанола в присутствии 1 мл триэтиламина при комнатной тем- пературе в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют. Собранный продукт растворяют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехиометрическим количествомконцентрированной соляной кислоты. Полученный таким образом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и растворяют в воде. После подщелачивания водного раствора карбонатом калия и фильтрования получают 4,5 г диэтиламиноэтилового эфи-. ра б-карбокси-пропил-транс-стирилхромона с т.пл. 89-91 С.о820663 10 Продолжение таблицы АнтиаллергическаяактивностьК 10210=1) Доверительные пределы для Р = 0,95(14,554-38,654) 23,19 формула изобретения ДьяченкоКо екто С. Шдкма Составитель И. Жал. -"- и.ЫВ 7ПодписноеССР акаэ 1430 Тираж 443 ВНИИПИ Государственного комитета С но делам изобретений и открытий 113035, Москва ЖРа шская наб. . 4 5 Филиал ППП "Патентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 6-Карбокси-пропил- -2-транс-(2 -тиенил) - -Винил) -хром 9 н. 1. Способ получения замещенных2-винилхромонов формулы1 О 11век гВ, й-В где й - атом водорода или алкилС 4-С 2, незамещенный или замещенный группой формулы-йй 4 В, где В 4 и й - атомводорода или алкил С-С;В 1 - алкил С 2-С 4 или алкенилС 6-С 4;й - атом водорода или метил; й - группа формулы) где В 6 И йт - независимо дРУг от друга атом водорода илигалогена или группаформулы - (0)- й, где10и - целое число, равное0 или 1, и В 8 - алкилС-С 4, незамещенныйили замещенный низшейалкоксигруппой15 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение Формулы (Я )аоес о-а-в," ОП СО-СВ "Сн 20 где й, В 4, й и В 3 имеют вышеуказанные значения,подвергают циклизации при кипячениив присутствии кислоты такой, как муравьиная или соляная, в среде инерт 25 ного растворителя такого, как алиФатический спирт, диоксан, тетрагидро"фуран, уксусная кислота или диметилФормамид, и выделяют целевой продуктв свободном виде или в виде соли.30Источники Информации,принятые во внимание при зкспертизе1. Эльдерфильд Р, Гетероцикличес.ркие соединения. М. "ИЛ", 1954, т.Ц,с. 182.