Способ получения замещенных 1-алкокси2, 4-бис бензамидобензолов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик/,2632597/23-04 (23) Приоритет - (32) 25. 08. 75 С 07 С 103/75 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(31) 1 02 О 91/7 5 (33) Япония Опубликовано 0704,81,БюллетеньМо 13 Дата опубликования описания 090481(Япония)1Иностранная фирмаЧугаи Сейяку Кабусики Кайся(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИ,4-БИС-БЕНЗАМИДОБЕНЗОЛОВ Изобретение относится к областисинтеза новых замещенных 1-алкокси,4-бис-бензамидобензолов общейформулыХ ГХС 0%В. " - (1)РО-А-МЗ 10где А - алкилен С 2-С 4 с нормальной4цепьюК - алкил С -С)2 фХ и У имеют одинаковые или различные значения и представляют собой 15водород, метил, метоксигруппу,обладающих биологической активйостью,Известен способ получения амидовацилированием первичных или вторичных 20аминов 1) .Целью изобретения является синтезсоединений общей формулы Щ .Поставленная цель достигается тем,что соединение обшей формулыХ 1 СО е 1 Н . УНСО (1)11- Л -11 а . 30 где А - алкилен С "С 4 с нормальнойцепью;й - алкил С 1-С;Х и У имеют одинаковые или раз-.личные значения и представляют собойводород, метил или метоксигруппуНа 2 - галогенподвергают взаимодействию с соединением,общей формулы (111)И:НУ (Ш)Вгде й имеет указанные значенияв присутствии щелочного агента в среде органического растворителя,Химическое взаимодействие соединения Формулы (11) с соединением формулы (111) осуществляют при 10-150 оС, преимущественно при 30-100 С. В качестве растворителя можно испольэовать воду, метанол, этанол, бутанол, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон или их смесь. Реакция представляет собой процесс отщепления галоидводорода, Для ускорения процесса необходимо отводить отщепляемый галоидводород из реакциочной системы. Для этой цели можно использоВать избыточное количество соединения Формулы (11). Наряду с этим можно использовать щелочной агент, такой как металлический натрий, гидрид натрия, гидрат окиси натрия, карбонат натрия, алкоголят натрия, металлический калий, карбонат калия, гидрат окиси лития, гидрат окиси калия, гидрат окиси бария.Продолжительность реакции в зависимости от температуры составляет обычно от 2 до 20 ч, преимущественно от 5 до 10 чСоединение формулыможет быть получено в виде свободного основания или в виде кислой соли.1П р и м е р 1. Смесь 4,7 г 1-(3- "хлорпропокси)-2,4-бис(2-метокси .бензамидо)-бензола, 30 мл диоксана и 10 см 3 40-ного водного раствора диметиламина перемешивают в течение 6 ч при 90-100 С, Добавляют 5 см 40-ного водного раствора диметилами О ,на и затем перемешивают в,течение 3 ч при той же температуре. Полученную смесь охлаждают и добавляют к ней воду, после чего осуществляют экстракцию бензолом. К бензольному слою добавляют разбавленную соляную кислоту., а водный слой удаляют и промывают простым эфиром. Добавляют карбонат калия так, чтобы величина рН достигала 9-10, и раствор экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, высушивают и конденсируют и осадок очищают посредством хроматограФии с использованием колонки, наполненной силикагелем.и осуществляют элюирование смесью растворителей бен эол-метанол затем осуществляют пе)рекристаллизацию из смеси растворителей бензол-метанол. Получают 3,1 г 1-(3-диметиламинопропокси)-2,4-бис (2-метоксибензамидо)бензола. Т.пл. 4 О 128-129 С. Выход продукта 65.Вычислено,: С 67,9) Н 6,5;й 8,8.С, НиО.Найдено,: С 68,1; Н 6,7 у М 8,8. 45П р и м е р 2. Смесь 4,7 г 1-(3"хлорпропокси)2,4-бис(2-метилбензамидо)бензила, 20 мл 1-бутанола и8 г диэтиламина нагревают с обратнымстеканием флегмы в течение 6 ч. Пос Оле охлаждения этой смеси и добавления к ней воды ее экстрагируют бензолом и бензол промывают водой, высушивают и конденсируют. Осадок очищаютпосредством хроматографии с использованием колонки, наполненной силика 55гелем, используя в качестве элюентасмеси бензол-метанол, и затем осуществляют перекристаллнзацию из смесирастворителей бензол-гексан. В результате получают 2,5 г 1-(3-дизтиламино пропокси)-2,4"бис(2-метилбензамидо)бензола. Выход продукта 49.Т. пл. 99-100 ОС.Вычислено, : С 73,5 Н 7,5.й 8,9. б 5 ЪиэНайдено, : С 73,4; Н 7,7; М 8,8,П р и м е р 3. Смесь 4,5 г 1-(3-бромпропокси) -2,4-бис(бензамидо)бензола, 20 мл толуола и 8 г диэтиламина нагревают с обратным стеканиемфлегмы в течение 5 ч, затем подвергают обработке таким же образом, какописано в примере 2, и осуществляютперекристаллизацию из смеси растворителей метанол-вода, в результате получают 2,4 г 1-(Зф-диэтиламинопропокси)-2,4-бис(бензамидо)бензола. Выход 52. Т.пл. 139-140 ОС.Вычислено, : С 72,8 Н 7,0М 9,4.) ф )СВН 51 МЪОЗ,Найдено,С 72,7; Н 7,2 М 9,3.П р и м е р 4. Осуществляют химическую реакцию между 1-(2-хлорэтокси)-2,4-бис(2-этоксибензамидо) бенэолом и диэтиламином таким же образом, как описано в примере 2, с последующей обработкой, как в примере 2 получают свободное основание.Это основание растворяют в бензолеи через раствор осуществляют барботирование хлористоводородного газас целью кристаллизации хлористоводородной соли этого основания. Эту сольотделяют и затем перекристаллизовывают из этанола, получая хлоридгидрат 1-(2-диэтиламиноэтокси)-2,4-бис(2 фф-этоксибензамидо)бензола.Выход продукта 55. Т,пл. 194-195 С.Вычислено,С 6418 Н 6 к 9)М 7,6.СЯНММ 306 С еНайдено, : С 64,9; Н 7,0 М 7,5.П р и м е р 5. Осуществляютхимическую реакцию между 1-(3-бромпропокси)-2,4-бис(2 ф-метолюензамидо)бензолом и пиперидином таким же образом, как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смесирастворителей простоИ эфир - петролейный эфир получают 1-(3-(М-пиперидино) -пропоксиД,4-бис(2 фф-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта64. Т.пл. 77-80 С.Вычислено, : С 73,5 Н 7,5М 8,9.Сзн 3 тм з 0 зНайдено,: С 73,6 Н 7,7 й 9,1,П р и м е р 6, Осуществляют химическую реакцию между 1-(2 ф-бромэтокси)-2,4-бис(2-метилбензамидо)бензолом и морфолином, после чегореакционную смесь подвергают обработке, как:в примере 3. В результатеперекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1- 2-(й-морфолино)-этокси,4-бис(2 фф-метилбензамидо)бенэол.Выход продукта 54. Т.пл. 80-81 фС.Вычислено, С 71,0) Н 6,6;М 8,9.СЖНММЪ 04Найдено,: С 71,1; Н 6,8; М 8,9.820660 Процент ингиби- рования ндекс образованиязвы Колич. язвенныхобразований желудка Количествожи- вотных Доза мг/кг+Стандартное отклоне- ние реди яяеличина до Змм Зммилибольше Контрольное соединение 6,1 + 2,32,8 ф 0,8 54 1,3 46 10 0,6 23 2,0 Ф 0,6 67 пропокси) -2,4"бис 2 ф ф -метилбенз 0,2 17 67 10 +09 84 04 +05 93 0,2 П р и м е р 7. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-хлорпропокси)-2,4-бис(2 фф-метоксиф-метилбензамидо)-бензолом и диэтиламином, реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как и в примере 2. В результате перекристаллизации из метанола получают 1-(3-диэтилами-, нопропокси)-2,4-бис(2 ф-метоксиф-метилбензамидо)бензол. Выход продукта 49. Т.пл. (с разложением) 127- 129 С. ОВычислено,: С 69,9; Н 7,41 М 7,9.Сц,Н,М,О.Найдено,: С 69,7; Н 7,7; М 8,0.П р и м е р 8. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-хлорпропокси)-2,4-бис(2,3-диметоксибенэамидо)бенэолом и диметиламином, и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано 20 в примере 1. В результате перекристаллизации из этанола получают 1-(Зф-диметиламинопропокси)-2,4-бис(2 ф, 3 ф-диметоксибензамидо)-бензол. Выход продукта 55. Т.пл. 131-132 С.Вычислено,: С 64,81 Н б,б;й 7,8.СИНММ 307Найдено экспериментально,: С 64,6 Н 6,81 М 7,7.П р и м е р 9. Осуществляют химическую реакцию между 1-(4 ф-бромбутокси)-2,4-бис(3.-метилбензамидо) бенэолом и диметиламином, после чего реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1. В результате пере- кристаллизации из смеси растворите" лей бензол-диэтиловый эфир получают 1-(4-диметиламинобутокси)-2,4-бис (Зфф-метилбензамидо)-бензол. Выход 40 пРоДУкта 61. Т.пл. 105-107 фС.Вычислено, С 73;2; Н 7,2; й 9,1.СИНЯМЗОЗ.Найдено экспериментально,: 45 С 73,1 р Н .7,5 р М 9,1П р и м е р 10. Осуществляют химическую реакцию между 1-(Зф-хлорИспытуемое соединение 1- Зф-Диметиламнно амидо 1 бензол 100 пропокси)-2,4-бис(4-метилбензаиид)бензолом и димети;:амином, и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизациииз метанола получают 1-(3-диметиламинопропокси)-2,4-бис (4 ф-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта61. Т.пл. 163-164 С.Вычислено,: С 72,8 И 7,0М 9,4,ЪНЗМЗОЗНайдено экспериментально,:С 727 Н 7 ю 2 ю М 95П р и м е р 11. Осуществляют химическую реакцию между 1-(Зф-бромпропокси-)2,4-бис(Зфф-метилбензаваидо)бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработкетаким же образом, как и в примере 3,В результате перекристаллизации изсмеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1-(3-диметиламинопропокси)-2,4-бис(3-метилбензамидо)бензол. Выход продукта 67. Т.пл.120-121 С.Вычислено, С 72 8 Н 7 оуМ 9,4.,НМ 03 .айдено экспериментально,С 73,1; Н 7,1; М 9,3.П р и м е р 12. Осуществляют химическую реакцию между 1-(Зф-бромпропокси)-2,4-бис(2 фф-метилбензамидо)бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработкетаким же образом, как описано в примере 3. В результате перекристаллизации изсмеси растворителей бензолдиэтиловый эфир получают 1-(3-диметиламинопропокси)"2,4-бис(2-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта63. Т.пл. 136-.137 фС.Вычислено,; С 72,8 Н 7,0М 9,4.СНМ оэ.Найдено экспериментально,%:С 72,7 Н 6,9 М 9,6.Ингибирующее действие предложенных соединений на язву, вызваннуюстрессом, приведено в таблице.820660 Продолжение таблицы Количествоживотных Колич.язвенныхобразований жежудка до Змм Зммилибольше 1 2,1 1,7 1 2,7 2,1 21 0,5 2,6 57 1,0 2,0 67 0,8 1,5 75 67 0,8 2,0 67 100 1,8 +2,4 0,5 100 пропокси)-2,4-бис 4-метилбенэамидо) 30 +0,8 52 1,3 100 бензол1- 4-Диметиламинобутокси)-2,4-бис 13-метилбенэамидо+ 1,6 0,5 82 1,2 100 бенэол хх р: 0,01 хр ( 0,05 ВНЮВ 450-А-На 1 Испытуемое соединение Дозамг/кг 1-13-Диметиламино пропокси) -2,4-бис 45 3-метил бенэамидо) -бензол1-(3-Диметиламинопропокси)-2,4-бис2-метоксибензамидо) -бензол1-3-ДиэтиламиноФормула изобретенияСпособ получения замещенных 1-алкокси,4-бис-бензамидобензолов общей формулыСф 1 П.З,где А - алкилен С-С 4 с нормальнойцепью;Й - алкил С 1-С,Х и У имеют одинаковые или различные значения и представляют собойводород, метил, метоксигруппу,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы Где А, Х и У имеют укаэанные значенияНа 1 - галоген; Индекс образования Процент язвы ингибиСредняя Стандарт рования величина ое отклоение ххх ( 0,00140подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Й имеет указанные значения в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя. 2. Способ по и. 1,ь т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве растворителя используют воду или метанол, или этанол, или бутанол, или бенэол, или толуол, или тетрагидрофуран, или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид, или ацетон, или их 60 смеси. 3, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве щелочного агента используют металлический 65 натрий, или гидрил натрия, или гилрат820 ббО 10 Составитель В. АнтиповаРе акто Л. Утехина Тех М,ф о нак Ко кто С. Шекма Закаэ 1430/38 Тираж 3 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035 москва ЖРа ская наб. д 4 5филиал ППП "Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 окиси натрия, или карбонат натрия,или алкоголят натрия, или металлический калий, или карбонат калия, илигидрат окиси лития, или гидрат окисикалия или гидрат окиси бария. Источники чнформации, принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хнльгетаг "Методы эксперимента в органической химии".Иэд. фХимия"., 1968, с. 431.