Способ получения линейных полиаминов, содержащих четвертичные атомы азота

,80. Бюл. У 13ранная фирма Мерк Э 1)-.0(1К и-О) -(н-ц) -яФК,или тр тил этил где С 1 - замещен кил, за лами, С несколь ший алкил, С з-С- алими гидроксизамещенный ил, низ илом, скольк оалкил ми, Сз изшии алный гидро ещенный-С - . ци 6 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(2) Иностранцы Натанизль Грайер ,и Артур франклин Вагнер (США)(56) 1,Рз.егге Т. Бг и др. Кеесг,допз ог г;апппез ш 1 гп Ьа 1 оЕеп БпЬзг 1.- гпей шо 1 есц 1 ез Ашег.Селеш.Яое.Ро 1 уш.Ргерг.У 1,13-521, 1972,(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНЕЙЙЫХПОЛИАМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫЕАТОМЫ АЗОТА, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью расширения ассортимента биологически .активных полиаминов для связывания желчной кислоты, проводят взаимодействие полимерасодержащего повторяющиеся звенья фор- мулы алкил, Сз-С- циклоалкил замещенный низший алкил; аммонийалкил, алкиламмонийалкил, диалкиламмонийалкил триалкиламмонийалкил, карбоксиалкил, карбалкокасиалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, С)Ст - алкенил, С. Сг - алкинил, аралкил; карбамиалкил, фторалкил, цианоалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, Б - алкилкарбамидиналкил, алкокоиналкил; фуранозил, пиранозил алканоилалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, с алкилирующим агентом общей формулы К Х, или последовательно с двумя алкилирующими агентами общей формулы К. Х и К, Х,где К, К,1 - водород, низший моногидроксизамещенный низший алкил, алкил замещенный гидроксилом, С, -С - циклоалкил замещенный несколькими гидроксилами, С. С - циклоалкил, С,)-С - циклоал" килзамещенный низший алкил, низший алкил, замещенный С. С - циклоалкил, " аммонийалкил, алкиламмонийалкил, ди-низший алкиламмоний алкил,.триалкиламмонийалкил,.карбоксиалкил, карбол- коксиалхил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, С, -Ст-алкинил, аралкил, карбамилалкил, фторалкил, цианалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, Я алкилкарбамндиналкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, фуранозил, пиранозил и алконоилапкил,. где во всех остатках алкил представляет собойнизший алкил, 727150 1Йзобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, конкретно к получению линейных по" лиаминов, обладающих биологически" активными свойствами для связывания желчной кислоты.Известен способ получения линей" ных полиаминов, содержащих четвертичные атомы азота, путей взаимодействия тритичных аминов с голоидпроизводными и . Получают полимеры общей формулыСН,И СН,гПолучаемые полимеры обладают биологической активностью.К недостаткам известного способа относится то, что получаемый по способу полимер является частично сшитым. Известный способ дает ограниченную воэможность для введения заместителей, присоединяемых к азоту полимерной цепи.Целью изобретения является расширение ассортимента биологически активных полиаминов для связывания желчной кислоты.Цель осуществляется тем, что проводят взаимодействие полимера, содержащего повторяющие звенья формулыц-ц+я-ц+ нч.-) ц-.а 1 е 13 ъ фгдето Я - этилен или триметилен, К,К - низший алкил, низший алкил, замещенный одной гидроксильной группой, Сз-С - алкил, замещенный нес-колькими гидроксильными группами, Сз-С 6 -циклоалкил, замещенный несколькими алкильными группами, С з-С - циклоалкил, С -С-циклоалкилзамещенный низший алкил, аммониониэшийалкил, низшийалкиламмокионизшийалкил, динизшийалкнламмо нионизшийапкил, трикизшийалкиламмонионизшийалкил:карбоксинизшийалкил, карбнизшийалкоксинизшийалкил, С-С - алке" нил; С-С - алкинил, аралкил, кар" бамилнизшийалкил, фторнизшийалкил, цианнизшийалкил, гуанидиннизшнйал.кил, карбамидиннизшийалкил, Н - низшийалкилкарбамидиннизшийалкил, низшийалкоксинизшийалкил, фуранозил, пиранозил и низший алканоилнизшийалкил, с алкилирующим агентом форму" лы, К Х, или последовательно с двумя алкилирующими К Х и В Х, где К 1, В - водород, йизший алкил,.моногидроксизамещенный низший алкил, полигидроксизамещенный С -С - циклоалкил, С -С 7 - циклоалкил, С-С циклоалкнлзамещенный низшийалкил, низшийалкил замещенный С -С - цик 3лоалкил аммонионизшийалкил, низшийалкиламмонионизшийалкил, динизший алкиламмонионизшийалкил, тринизшийалкиламмонионизшийалкил; карбоксиннзшийалкил; карбонизшийалкоксинизшийалкил; С-С - алкенил; Сз-Су - алкинил; аралкил; карбамилнизшийалкил; фторзамещенный низший алкил цианза мещенный низший алкил; гуанидинзамещенный низший алкил; карбамндинзамещенный низший алкил; Я - ниэшийалкилкар бамидинонизшийалкил; низшийалкоксинизшийалкил; низший алкилтионизшийалкил; фуранозил; пиранозил и низший алканоилниэшийалкил.П р и м е р 1.Полимер, в котором К -3-гидроксипропил и К - метил (случайное распределение, соотношение 5:05),Раствор 462 мг (6 миллиэквиваленг 5 ЗО тов) поли- метилимино триметилена и 41 мг (300 мкмолей) 3-бромпропанола в 12 мл диметилформамида выдерживались при температуре 75 С з течение добавлялось 2,9 г бромистого метила.Реакционная смесь выдерживалась притемпературе 50 С в течение 3 часов.Продукт вьделялся концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении и промывался серным эфиром азатеи сушился при пониженном давлении. Обмен противоиона брома на ионхлора осуществлялся обычным спосо- .бом, используя ионообменную смолу. Пример 2.Полимер, в котором К - гидроксипропйл и К - метил (случайное распределение, соотношение 50:50).Раствор 213 мг (3 миллиэквивалента) поли -метиламино)триметилена 1 и 209 мг (1,5 ммоля) 3-бромпропанола выдерживался при температуре 75 С в течение 24 часов. Реакционная смесь охлаждалась и к ней добавля- . лось 1,5 г метилбромида. Реакционная смесь затеи выдерживалась при 50 С З 5 24 часов. Смесь охлаждалась,и к нейз 727150 3 часа и обрабатывалась описанным вы,ше способом, Р ПримерЗ.Полимер, в котором К - 3-гидроксипропил и К - метил (случайноераспределение, соотношение 95:5).Раствор 142 мг (2 миллиэквивалентов) поли-(метиламиноДтриметилена и 264 мг (1,9 ммоля) 3-бромпропанола выдерживался при 75 С 16 часов. После охлаждения смеси добавлялся 1 г бромистого метила и смесь вьюдерживаласьпри температуре 50 С втечение 12 часов. Реакционная смесь 5обрабатывалась в соответствии с описанным выше способом,Пример 4.Полиметкл-(3-метоксипропил)нзинд.триметиленхлорнл.20Раствор 284 мг (4 мкллиэквивалентов)поли(метилимино)-триметилена 1 и 2,45 г (16 ммолей) 3-метоксипропилбромида в 15 мл диметилформамида выдерживался при температуре 2575 С в течение 16 часов, Продукт отфильтровывался, промывался сернымэфиром и сушился при пониженном давлении. Продукт растворялся в 25 млводы и, противоион брома обменивал- ЗОся на ион хлора, В результате былополучено 450 мг поли-метил ( 3-метоксипропил) имино триэткленхлорида.При синтезе полимеров, в которыхК пи К соответственно 3-метоксипропил и метил при их отношении от5:95 до 95 з 5 использована процедура,аналогичная описанной выше. Поли-(метилимино) трнметилен взаимодействуетс ограниченным количеством 3-метокск 40пропилбромида, а затем с избыткомметилбромида.П р и м е р 5, Поли-метил-(3-метнлтнопропил) имино 1 триметнленхлоРКД 1 е4Раствор 426 мг (6 миллиэквивалентов) поли (метклимино)триметиленаи 4,06 г бромистого 3-метилтиопропила в 15 мл диметилформамида выдерживался при температуре 75 С в течение 24 часов. Продукт отделялся фильтрованием, растворялся в 30 мл водыи пропускался через колонку объемом45 мл, заполненную ионообменной смолой (36 ммолей ионов хлора). Концентрацией водного элюата получали 650 мгполи-метил-.(3-метилтиопропил)иминотркметиленхлорида. При синтезе полимеров, в которойти Р - соответственно 3-метилтиопропил и метил и их отношение меняется в пределах от 5:95 до 95;5 повторена процедура, описанная выше, в соответствии с которой поли-(метиламино)триметкленреагирует с ограниченным количеством З-метилтио-. пропилбромида, а затем с избытком бромистого метила. Примерб,Поли-Цметил-(3-аммониопропкл)имино) триметилен-хлорифРаствор 568 мг (8 миллкэквивалентов) поли-(метилимино)-триметклена и 8,6 г (30 ммолей) бромистого3-фталимидопропила в 25 мл диметкпформамида выдерживался в течение18 часов при температуре 75 С. Продукт отфильтровывался, суспензировался в 10 мл метилового спирта иобрабатывался 1 г безводного гидразина при 50 С 3 часа, Смесь концентерировалась при пониженном давлении,подкислялась разбавленной солянойкислотой, растиралась с серным эфиром и фильтровалась. Продукт промывался водой и пропускался через 45 млколонку с ионообменной смолой(36 ммолей ионов хлора). Концентрированием водного алюата получали по"ли- метил-(3-аммониепропил амине гтриметилен-дихлоркда .С другой стороны, раствор 568 мг(8 миллиэквивалентов) поли-(метидимино) триметклена и 6,3 г (40 ммолей) 1-бром-хлорпропана в 20 мл диметилформамкда выдерживалась при75 С 18 часов. Реакционная смеськонцентрировалась при пониженном давлении и нагревалась с 30 мл жидкогооаммиака при 50 С в течение.5 часов,Аммиак испарялся и пропуская через45 мл колонку с ионообменной смолой,продукт превращался в соединение,содержащее ион хлора.При синтезе полимеров, в которомК к К - соответственно 3-аммониоФпропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95 до 95:5,использована процедура, опксаннаявыше, в соответствии с котррой поли метклимкно) тркметилен реагирует сограниченным количеством либо 3-нафтклимкдопропклбромкдаг или 1-бромхлорпропана .к затем с избытком бро-.мистого метила.3 7271П р и м е р 7, Синтез цоли-Цметил-(З-метиламмониопропил)имино 1 три-,этилендихлорида.Раствор 710 мг (10 миллиэквивалентов) поли-(метиламино) триметилена и 8 г 1-бром-хлорпропана в ЗО млдиметилформамида выдерживался притемпературе 75 С в течение 16 часов.оСмесь концентрировалась при пониженном давлении, суспендировалась в 10 мл Юметилового спирта и обрабатываласьпри 50 С в закупоренной трубке 3 г метиламина. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении,растворялась в воде и пропускалась 15через 50 мл колонку с ионообменнойсмолой, В результате получен требуемый продукт.При синтезе полимеров, в которыхК и К - соответственно 3-метиламмониопропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95до 9;5 р повторена существенно та жепроцедура, которая описана выше .ьсоответствии с ней поли-метилаиннотриметилен 1 сначала реагирует сограниченным количеством 1-бром"-хлорпропаном, а затем с избыткомбромистого метила,П р и м е р 8., ЗОСинтез полиметил- (3-диметиламмониопропил)имино)-триметиледихлорида .Раствор 710 мг (10 миллиэквивалентов) поли-(метилимидо)тримети.-.лена и 7,9 г 1-бром-хлорпропанав 35 мл диметилформамида выдерживался при 75 С 16 часов. Смесь концентрировалась при пониженном давлении, суспендировалась в 10 мл ме Отилового спирта и обрабатывалась при50 С в запаянной трубке 2,3 г (50 ммолями) диметиламина. Реакционнаясмесь концентрировалась при пони: -женном давлении, промывалась водойи пропускалась через 50 мл колонкус ионообменной смолой (40 ммолейионов хлора), давая полиЦметил"(3-дцметиламмониопропил)имино-триметилендихлорид, 50С другой стороны, раствор 710 мг(10 миллиэквивалентов) полиметилимино) триметилена в 35 мл диметил -формамида вместе с 6,6 г (40 ммолями) бромистого 3-диметиламинопропила выдерживался при 50 С в течениео6 часов. Продукт отфильтровывался,растворялся в воде и пропускался че 50рез 50 мл колонку с ионообменной смолой. В результате был получен 3-диметиламмониопропилоный аналог указанного выше соединения.При синтезе полимеровр в которых К и К - соответственно 3-диметил- Ъаммониопропил и метил и их,соотношение меняется в пределах 5:95- 95;5, повторена существенно та же процедура, которая описана выше, В соответствии с этой процедурой полиметилимннб) триметилен обрабатывается либо ограниченным количеством 1-бром-З-хлорпропана, либо бромнстым З-диметиламинопропилом, а затем избытком бромистого метила.Пример 9.Синтез поли-Яметил-триметиламмониопропил)иминотриметйлендибромида 1 .Раствор 710 мг (10 миллизквивалентов) поли-(метилимино) триметилена 1 и 10,4 г (40 ммолей) бромистого 3-бромпропилтриметиламмония в 40 мл очищенного диметилформамида выдерживался при температуре 75 Сб 12 часов. Продукт отфильтровывался, промывался ацетоном и сушился при пониженном давлении, В результате было получено 1,8 г поли-Цметил-(3- -тринетипннноннопропип) иннин трниетилендибромида 1 .Пример 10.Синтез поли-метил-триметиламмониопропил) имино -триметилендихлорида .Раствор 1,66 г (5 миллиэквивалентов) поли-Ц метил-(3-триметиламмониопропил)имино-триметилдибромида в 85 мл воды медленно пропускался через колонку, содержащую 50 мл (40 ммолей) смолы. Затем через колонку пропускалась вода до тех пор, пока в элюате полностью не исчезали ионы хлора, Концентрируя объединенный элюат досуха при 50 С, был полученг поли-Цметил-(3-триметиламмониопропил) имино триметилендихлорида .При синтезе полимеров, в которых К: и К - соответственно З-триметил-, аммониопропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95 до 95:5, была использована существенно та же процедура, которая описана выше в предыдущем примере. В соответствии с ней поли-(метилимино) триметилен 1 реагировал с ограниченным коллчеством бромистого 3-бромпропилтриоодная ТехредИ.Ходаиич Корректор В.Синицкая Тираж 85 . Подписноеарственного комитета СССРобретений и открытий35, Раушская наб., д, 4/5 Эское предприятие, г.узгород, ул. Проектная, 4. 7 7271 метиламмония и затем с избытком бромистого метила.П р и м е р 11.Поли-метил-(карбоэтоксиметиламино) триэтнлен-хлорнд . 5Раствор 1 г (14 миллиэквивалентного) поли-метиламино 1 триметилена 1и 8,8 г (58 ммолей) этилового эфира А-,бромуксусной кислоты в 20 мл днметилформамида выдерживался при 50 С. 1 ОСущественное снижение уровня холестерина в крови достигается при пероральном введении очень небольших доз полимеров по настоящему изобретению., Открывается возможность ис .пользовать их в виде различных ранее недоступных форм. Полимеры могут использоваться в форме тонко измельченных порошков либо в чистом виде; либо, что предпочтительнее, в смеси 2 О с различными количествами твердых носителей, таких как Коллоидная двуокись кремния, крахмал, сахароза, тальк, лактоза, целлюлоза или модифицированная целлюлоза, порошок су хого молока, порошки протеина, например, соевой муки, и тому подобных. Желательно изготавливать их в виде ,разовых .дозированных форм, таких как таблетки, желатиновых шщюль, или в ЗО обертке из бумаги или фольги. Все перечисленные формы должны включать определенные дозы предлагаемых пощ 50 8меров. Кроме того в их сбстав могут входить дополнительные. витамины и,ми- неральные вещества. указанные формы могут легко. надрываться и добавляться в сьедобные напитки, например, фруктовые соки или другие напитки. Единичные дозированные,композиции могут включать от 10 до 993 по весу полимера, а остальное приходится на долю носителей вкусовых веществ, .наполнителей, веществ, придающих запах и иных компонентов. Такая единичная доза может юцаочать от 0,1 г и вплоть до 10 г в дорошковых пакетах.Возможно примвнение водных растворов или суспензий, которые могут былй подслащены или приправлены. Хотя это и не всегда желательно,полимеры могут быть смешаны с различными .вяжущими веществами, такими как карт- амин или кукурузное масло, при пероральном поглощении как таковые или в виде водных эмульсий. Они также могут быть капсулированы.Целесообразно полную суточную дозу связующего желчную кислоту полимера делить на несколько разовых доз и принимать его перед каждой едой и перед сном. Такой режим обес- печивает максимальное, время контакта полимера в периоды наивысших кон;центраций в кишечнике желчной ислоты.