Способ получения фенилмочевины

.сО П И С А-Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Респубпнн/2414458/23-04 (23) Приоритет 01.12.75(32) 021274 С 07 С 127/15 С 07 С 127/19 Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытий.2.07 (088.8)Опубликовано 05097 9 Бюллетень ЛЬ 33 Дата опубликования описания 050979(72) Автор . изобретения ИностранецБернард Р.Неустадт (США ) Иностранная Фирма Шерико Лтд (Швейцария),(71) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ Х 6 Х 5 " Х - С 0 - ЪНКХй КХ 5впХ 4 Хо) Изобретение относится к способу получения новых производных Фенилмо- чевины где В - водород, низший алкил, ал;,кокси- низший алкил или диалкокси- низший алкил;В - водород, метил, зтил или2-галоэтил,один из радикалов Х и Х( означаетоксиполигалоизопропиловую группу,обозначенную символом В и имеющуюформулу где У независимо друг от друга означает водород, хлор или фтор,а другой иэ радикалов Х и Хозначает водород, низший алкил, галоид, низший алкокси-, гидрокси- низ)ший алкил, низший алкоксикарбонил или аминокарбонил 1 Х и Ха независимо друг от друга означают водород, низший алкил,низший алкокси или галоид или вместе с атомами углерода, с которыми они связ аны, - конденсированное бензольное ядро, незамещенное или эамещенное низшим алкилом, которые могут найти применение в медицине, так как проявляют ценную терапевтическую активность. Предлагаемые новые соединения по сравнению с известными соединениями подобного действия, например резерпин и гидралазин, обладают большей терапевтической активностью.Предложенный способ основан на известной химической реакции получения эамещенных мочевин путем взаимодействия амина с иэоцианатом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды 1).Однако использование в качестве одного из исходных соединений ароматического аминаВ ИСО, (111) где В имеет вышеуказанное значение, в инертной среде при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 20Предпочтительно в качестве соединения общей формулы (11) используют 4-(гексафтор-окси-пропил)-М-метиланилин, а н качестве соединения формулы (111) 2-хлорэтилиэоцианат. 25 Инертная среда - это неполярный растворитель, в качестве которого можно назвать, например, простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, и ароматические углеводороды. Температуру З 0 реакции и продолжительность реакции определяют в каждом конкретном случае. Температура реакции может колебаться в пределах от комнатной до температуры флегмы, а реакцию можно 35 проводить в течение 1-24 ч в зависимости от реагентов.П р и м е р 1. 4-(1,3-дихлор- -окситетрафтор-пропил)-И-метиланилин. 40К 21,4 г (0,2 моль) И-метиланилина в 50 мл толуола добавляют 2 п-толуолсульфокислоты. В полученную таким образом смесь каплями подаютсмесь.иэ 43,8 г (0,22 моль) 1,3-дихлортетрафторацетона и 10 мл толуола. После завершения реакции реакционнуюсмесь охлаждают. При необходимостисмесь частично концентрируют упари;ванием и затем промывают 50 мл водного раствора 1 н.бикарбоната натрия. 50После сушки и удаления растворителяполучают 54 г твердого желтого продукта, который перекристаллизовываютпутем растворения в простом диэтиловом эфире, Затем добавляют гексан и,упаривают простой диэтиловый эфир.После фильтрации осадка получают42 г (60 от теории) 4-(1,3-дихлор-окситетрафтор-пропил)-Н-метиланилина в виде коричневого твердого 60вещества с т. пл. 92-94 С.П р и м е р 2. Этил- (гексафтор-окси-пропил)-антранилат,16,5 г (0,1 моль) этилантранилатасмешивают с 38,6 г (0,20 моль) полу-,. 65 П р и м е р 5. И-этил-И-метил- -И - 4-(1,3-дихлор-окси-тетрафтор-, )-2-пропил)-фенил)мочевина. где В, Х, Х, Х и Хб имеют выше=укаэанные значения,поэнолят получить новые соединения с улучшенными терапевтическимисвойствами,Целью изобретения является способполучения новых соединений, конкретно производных Фенилмочевины общейформулы (1).Поставленная цель достигается описыцаемым способом получения Фенилмочевины, отличительная особенностькоторого состоит в том, что аромаический ам 1 н общей Формулы (11)вергают взаимодействию с соединением торагидрата гексафторацетона и смесьнагревают с обратным холодильникомв течение 24 ч. В реакционную смесьдобавляют 19,3 г (0,1 моль) полуторагидрата гексафторацетона и еще разнагревают с обратным холодильникомв течение 24 ч. Избыток гидрата гексафторацетона отгоняют в вакууме,После промывки твердого остатка получают 25 г розового продукта, Послеперекристаллизации путем растворенияв этаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 20 г (60от теории) зтил-(гексафтор-окси-пропил)-антранилата в виде розового твердого вещества с т. пл, 115117 С,П р и м е р 3. 4-(Гексафтор-окси-пропил)-анилиноацетальдегид"диметилацеталь.31,3 г (0,17 моль) анилиноацетальдегиддиметилацеталя смешивают с 1,7 ги-толуолсульфокислоты в 200 мл бен"зола. В реакционную смесь в атмосфере азота добавляют 32 г (0,2 моль)гексафторацетона и смесь нагреваютс обратным холодильником в течение20 мин, Реакционную смесь концентрируют и распределяют в гексане и200 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Слой водной гидроокиси натрия перемешивают с 400 мл простого диэтилового эфира и добавляют14,4 г уксусной кислоты. Слой просто-го диэтилового эфира промывают 250 мп1 н.водного раствора бикарбоната натрия. Сушат, и экстракт простого диэтилового эфира обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, Послеконцентрирования получают 50 г коричневого твердого вещества, котороеперегоняют при 0,1 мм рт,ст. При температуре 140-144 С получают 31 г желтого масла, которое кристаллизуетсяпосле охлаждения. После перекристаллиэации из простого диэтилового эфира и гексана получают 15 г 4-(гексафтор-окси-пропил)-анилиноацетальдегиддиметилацеталя в виде коричневого твердого вещества с т, пл, 7274 СП р и м е р 4. И,б-триметил-(гексафтор-окси-пропил)-анилин.13,5 г (0,10 моль) И,2-триметиланилина и 40 г (0,21 моль) полуторагидрата гексафторацетона нагреваютс обратным холодильником в течение3 ч. После охлаждения вливают в воду,,Твердое вещество собирают, сушат иперекристаллизовывают из простого диэтилового эфира к гексана. Получают27,9 г белого твердого вещества ст. пл. 143-144 С,7,1 г (20 ммоль) полученного н примере 1 4-(1,3-дихлор-окситетра- фуор-пропил)-И-метиланилина смешивают с 2,8 г (40 ммоль) этилизоцианата в 70 мл простого диэтилового эфира при комнатной температуре. По 5 истечении 16 ч упаривают и получают 8,6 г белого твердого вещества. После перекристаллизации путем растворения в метаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 7,8 г (90 от теории) И-этил-И-метил-И- -4-(1, 3-дихлор-окситетрафтор- -пропил)-Фенил-мочевины в виде белого твердого вещества с т. пл. 155- 157 С.П р и м е р б. И-этил-И-(гексафтор-окси-пропил-этоксикарбонил)фенил-мочевина.4,3 г (13 ммоль) полученного в прлмере 2 этил-(гексафтор-окси- -пропил)-антранилата смешивают с 20 1,8 г (26 ммоль) этилизоцианата в 20 мп простого диэтилового эфира. Нагревают с обратньщ холодильником в течение 5 дней, причем каждый день добавляют 1,8 г этилизоцианата. После 25 концентрирования реакционной смеси получают 5,5 г белого твердого продукта. После перекристаллизации путем растворения в простом диэтиловом эФире, добавки гексана и упаривания ЗО простого диэтилового эфира до завершения осаждения получают 4,5 г (86 от теории) И-этил-И-(гексафтор- -2-окси-пропил)-2-(этоксикарбонил) фенилмочевины в виде белого твердо" 35 го вещества с т. пл. 144-146 С.П р и м е р 7. И-этил-И - 4-(гексафтор-окси-пропил)-фенил-моче- вина.20,7 г (80 ммоль) 4-(гексаф-.ор- -окси-пропил)-анилина смешивают с 11,3 г этилизоцианата в 100 мл простого диэтилового эфира и нагревают с обратньщ холодильником в течение 16 ч, После концентрирования реакционной смеси получают 27 г белого твердого вещества. После йерекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана, как описано в примере б, получают 24,5 г (93 от теории) И-этил-Иф - 4-(гексафтор-окси"2-пропил)фенил-мочевины с т. пл, 178-179 С.П р и и е р 8. И-(2-хлорэтил)- -И-(гексафтор-окси-пропил) фенил-И-метилмочевина 554,1 г (15 ммоль) 4-(гексафтор- -окси-пропил)-И-метиланилина смешивают с 1,9 г (18 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата в 40 мп простого диэтилового эфира. Реакционную смесь выпер- Ж живают ночь и после концентрирования получают б г твердого вещества бежевого цвета. После перекрнсталлизации из простого диэтилового эфира и гексана, как описано в примере 6, по лучают 5,5 г (100 от теории) И-(2-хлорэтил)-И - 4-(гексафтор-окси-пропил)фенил-И-метилмочевины нвиде беловатого твердого вещества ст, пл. 120-121 С.П р и м е р 9. И-эткл-И-(гексафтор-окси-пропил)фенил-И -в (2,2-диметоксиэтил)-мочевина.20 г (56 ммоль) полученного и примере 3 4-(гексафтор-окси-пропил) -анилиноацетальдегиддиметилацеталясмешивают с 1,5 г (22 ммоль) этилизоцианата в 200 мл простого диэтилоного эфира. Реакционную смесь выдерживают ночь и после концентрированияполучают 25 г твердого вещества. После перекристаллизации из простого днэтилового эфира и гексана аналогичнопримеру б получают 16 г (66 от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества с т. пл. 138140 С.П р и м е р 10. И-этил-Ифв (гексафтор-окси-пропил)-1-нафтил-мочевина,6,1 г (20 ммоль) 2-(гексафтор-окси-пропил)-1-нафтиламина смешивают с 2,8 г (40 ммоль) этилизоцнаната в 60 мл простого диэтилового эфира, По истечении 1 час концентрируюти получают 7,5 г розового твердоговещества, После перекристаллизациипутем растворения твердого веществав метаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 6,5 г (87от теории) И-этил-И - 2-(гексафтор-окси-пропил)-1-нафтилмочениныв виде розового твердого веществас т. пл. 218-220 С,П р и м е р 11, И-этил-И-метил-И - 2,6-днметил-(гексафтор-окси-пропил)-фенил-моченнна.6 г (20 ммоль) 2,6-трнметил-(гексафтор-окси-пропил)-аннлина(80 ммоль) этилизоцианата н простомдиэтнлоном эфире. По истечении 16 часконцентрируют и оставшееся твердоенещество перекристаллизовынают нзпростого дизтилового эфира н гексана. Получают 6,2 г (84 от теории)белого твердого вещества с т. пл.178-179 С.Аналогично примерам 5-11 можнополучать следующие соединения Формулы (1) с аналогичным выходом:И-этил-И - 4-(гексафтор-окси-пропил)-Фенил -И-метилмоченину ст. пл. 116-118 СИ-этил-И в (4-(гексафтор-окси-пропил)-2-метилфенил)-моченину ст. пл. 169-171 ф С 1И,И диэтил-И-гексафтор-окси-пропил)-Фенил-мочевину с т.пл.147149 СрИ-этил-И - 4-(гексафтор-окси-пропнл)-Фенил-И-изопропилмочевинус т. пл. 180 С;- 10 Х К И-С 0 - ЮНВ 2 40 означает водород, низшийкил, алкокси- низший алкиили диалк ок си- ни зший алк ал е У,л; 4 Составитель В.Жидковактор И.Вирко Техред М.Петко Корректор А.Вчасенк Заказ 5156/58 ЦНИИПИ Гос по делам 113035, МосТираж 513арственногозобретений иа, Ж, Рауш Подпиомитета СССРоткрытийская наб., д.4/5 сное Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектна И- (н-бутил) -И-этил-И- (гексаФтор-окси-пропил)-Фенил-мочевины с т.пл. 127-128 С;И-этил-, И-(2-пропил)-4-(гексафтор-окси-пропил-мочевины с т.пл. 142-144 С; 5И-н-пропил-И-метил-И- (гексафтор- -2-окси-пропил) -фенил -мочевины с т.пле 114 С;И- (1, 3-дихлор-окситетрафтор- -2-пропил)-1-настил-И-этилмочевины с т.пл. 225-227 С;/И-этил-И- (2-метоксиэтил) -И, б-диметил- (гексафтор-окси-пропил) - -Фенилмочевины с т.пл. 131-133 С;ФИ,И-диэтил-И- ( гексафтор-окси- -2-пропил) -2, б-диметилфенил-мочевины 30 с т.пл. 184-186 С,Формула и з обретения351. Способ получения фенилмочевиныобшей формулы В - водород, метил, этил или2- галоэтил,один из радикалов х 2 и Х означа-ет оксиполигалоизопропиловую группу,обозначенную символом Ву и имеющуюформулу 3-С - Оц где У независимо друг от друга означает водород, хлор или Фтор, а другой из радикалов Х и Х означает водород, низший алкил, гапоид, низший алкокси-, тндрокси- низший алкил, низший алкоксикарбонил или аминокарбонил, и Х и Хб независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси или галоид или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, конденсированное бензольное ядро, незамещенное или замешенное низшим алкилом, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что амин общей формулы Хб К1ЮН. где В, Х, Х, Х 5 и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы(111)где В имеет вышеуказанное значение,в инертной среде при температуре откомнатной до температуры кипенияреакционной смеси.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве соединения Формулы (11) используют 4в (гексафтор-окси-пропил)-И-метиланилин, а в качестве соединения Формулы (111) - 2-хлорэтилизоцианат .Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент СССР 9 453829,кл, С 07 С 143/833 1968 г.