Способ получения арилалкиламинов или их солей

ПЛ библиотек. д 4 БА ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТХ Сома Советских 1 ц 665802 Социалистических Республик(088.8) по делам изобретений ткрытии исания 12 11 79 45) Дат(72) Авторы изобретения Иностран нг Эберлейн, Фолькхард Юрген Деммген (ФРГ),р Кобингер (Австрия) и Иностранная Д-р Карл Томоахим Хейдериллие,адатц (ФРГ) Аустел Кристи Рудоль ирма ГмбХ оль га В(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИзобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературеарилалкиламинов или их солей, которыеобладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине,В патентной и технической литературешироко описано получение третичных аминов алкилированием вторичных аминов, например алкилгалогенидами (11,Целью полученного мзобретенися разработка способа полученине известных ранее арилалкиламих солей, обладающих высокой бикой активностью,Поставленная цель достигается способом, основанным на известной реакции.Согласно изобретению описывается способ получения новых арилалкиламинов общей формулы 120 где и Язв и Й 5 я являетя новых, инов или ологичесили иоединен,к-(снт 1 -к - сн- сн Сх н-(сн подвергают взаимЗО общей формулы 1 Неиствию с соединением де А - группа формулы 1, ополнительный к патенту -В 1 - водород или алкил с 1 - 3атомами углерода;алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода или вместе образуют метилендиоксиили этилендиоксигруппу;- одинаковые или различныеводород или алкил с 1 - 3атомами углерода;В 4 - может быть также бензилгруппа;Ке - водород или алкоксигруппас 1 - 3 атомами углерода; Р, - алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода или Ке и В 7 - вместе образуют мепилендиокси- или этилендиоксигруппу;а - целое число 2 или 3, солей, заключающийся в том, что е общей формулы 11т - сн-ск,Зу111- кЕ 7 где А, йъ Йз, Кь Кб, й 7 и и имеют вышеуказанные значения;один из Х или У - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, а другой - группа где К 4 - имеет вышеуказанные значения;при температуре от - 50 до +250 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде,или в виде соли.Процесс проводят предпочтительно в среде органического растворителя, например в ацетоне, простом эфире, метиленхлориде, тетрагидрофуране, метилформамиде, диметилформа миде, диметилсульфоксиде, бензоле,или хлорбензоле. В случае, если Х означает этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, например хлор, бром, иод, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу, тогда взаимодействие целесообразно проводят в зависимости от реакционноспособноспи радикала Х при температуре от 50 до 250 С, предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя. Если У означает этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, взаимодействие в зависимости от реакционноспособности радикала У проводят при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. Предпочтительно процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства основания такого, как алкоголят или гидроокиси щелочного металла, карбонат щелочного металла, например, карбонат калия или третичное органическое основание, например триэтиламин или пиридин. Можно проводить в присутствии ускорителя реакции, такого как иодид калия. Если получают соединения общей формулы 1, где К 4 означает бензилгруппу, то ее можно дебензилировать, или соединение общей формулы 1, где К 4 означает атом водорода, то его путем алкилирования можно переводить в соответствующее соединение общей формулы 1.Дебензилирование проводят предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, в таком как этанол или уксусный эфир, предпочтительно при температуре от 25 - 75 С и при давлении водорода 1 - 7 атм,5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 Алкилирование проводят алкилгалогенидом или диалкилсульфатом, например метилиодидом, этилйодидом, изопропилбромидом или диметилсульфатом, в растворителе, таком как ацетон, диметилформамид или диоксан, в случае необходимости, в присутствии неорганического или третичного юрганического основания при температуре 0 - 50 С. Метилирование можно проводить также путем взаимодействия с формальдегидом - муравьиной кислотой предпочтительно при температуре кипения смеси,Полученные соединения общей формулы 1 при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами переводят в их соли. В качестве кислот используют, например, соляную, фосфорную, бромистоводородную, серную, молочную, винную или малеиновую кислоты.Исходные соединения формулы 11 и 111 получают известными методами.П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-14-метил- С,7-диметокси(2 Н) - фталазинон-ил 1-2-Х- метил-К- (2- (3,4 - диметоксифенил) - этил)- амино 1-этана.А. 1- (4-Метил,7-диметокси(2 Н) -фталазинончил) -2-бромэтан.К раствору из 5,0 г (22,7 ммоль) 4-метил,7 - диметокси(2 Н) -фталазинона в 50 мл диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия (50 о -ная дисперсия в масле) и затем в течение 20 мин нагревают до 80 С. Получают натриевую соль 4-метил,7-диметокои(2 Н) -фталазинона, которую путем добавления 30 мл 1,2-дибромэтана алкилируют при 80 С. По истечении двух часов реакция окончена. Отфильтровывают от выделенного бромида натрия и в вакууме сгущают досуха. Затем остаток растворяют в хлороформе и хлороформную фазу экстрагируют водой путем встряхивания, сушат сульфатом натрия и сгущают Выход 5,2 г (70 от теории), Значение К (хлороформ - метанол 9: 1) 0,8.Б, Гидрохлорид 1-,4-.метил,7-диметокси(2 Н) -фталазинон-ил)-2-1 К-метил-М- (2- (3,4-диметоксифенил) -этил) -амино-этана.Раствор из 2,5 г (7,6 ммоль) 1-14-метил,7 - диметокси(2 Н) - фталазинон-ил 1-2- бромэтана в 50 мл хлорбензола после добавления 1,5 г (7,6 ммоль) 3,4-диметоксифенилэтил-К-метиламина и 3,0 г карбоната калия в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают твердый остаток и фильтрат сгущают. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлюроформ - метанол 100: 1), основную фракцию сгущают и основание осаждают в ьиде гидрохлорида. Выход 1,8 г (49 оот теории); т. пл. 204 в 2 С,П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-14-метил,7 - диметокси(2 Н) -фталазинон- ил)-3- Х-метил-К-(2-(3,4 - диметоксифенил) -этиламино-пропана,А. 1-4-Метил,7-диметоксц(2 Н) -фгалазинон-ил-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-ме пил,7 - диметокси(2 Н) -фталазцнона с 1-бром-хлорпропаном в дцметилформамиде. Значение Ку (хлороформ - метанол 9: 1) 0 9.Б. Гидрохлорид 1-4-метил,7-диметокси(2 Н) - фталазинон-ил-К - метил-М- (2- (3,4-диметоксифенил) -этил) - амино-пропана, Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1-4-метил,7-диметокси- (2 Н) -фталазинон-ил- хлорпропана с 3,4-диметоксифенцлэтил-К - метиламином в хлорбензоле; т. пл. 110 в 1 С, Значение К (хлороформ - метанол 9; 1) 0,45.П ри м е р 3. Гидрохлорид 1-4-изопропил,7-диметокси(2 Н) -фталазинон - 2-ил-И-метил-К - (2- (3,4-диметоксцфенил) -этиламино-пропана.А, 1-4-Изопропил,7 - диметокси(2 Н) - фталазинон-ил- хлорпропан, Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-изопропил,7 - диметокси(2 Н)- фталазинона с 1-бром-хлорпропаном в диметилформамиде. Значение К (хлороформ - метанол 50: 1) 0,5.Б, Гидрохлорид 1-,4 - изопропил,7-диметокси(2 Н)-фталазинон-ил-К-метил- М- ( 2- (3,4 - диметоксифенил) -этил ) -амино- пропана. Получают аналопично примеру 1,Б путем взаимодействия 1-4-изопропил,7 - диметокси(2 Н) - фталазинон-ил- хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-К- метиламином в хлорбензоле; т. пл. 179 - 180 С.П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-4-метил,7-диметокси(2 Н) - фталазинон - 2-,ил- К-метил-М- (2- (4 - метоксифенил) - этвл ,- амино-пропана, Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1-4-метил,7 - диметокси(2 Н) - фталазинон-ил- хлорпропана с 4-метоксифенилэтцл-М - метиламином в хлорбензоле; т. пл, 210 - 212 С.П р и м е р 5. Гидрохлорид 1-6,7-диметокси(2 Н) - фталазинон-ил-Х-метил-М- ( 2-(3,4 - диметоксифенил) - этил ) -амино)- пропана.А, 1-6,7-Диметокси(2 Н) фталазинон- ил-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси(2 Н) - фталазинона с 1-бром- хлорпропаном в диметилформамиде. Значение К (хлороформ - метанол 9: 1) 0,9,Б, Гидрохлорид 1-6,7-диметокси(2 Н)- фталазинон-ил-К-метил-М-( 2-(3,4 - диметоксифенил) -этил ) -амяно-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия с 1-6,7-диметокси(2 Н) -фталазинон-ил-хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-К-метил амином в хлорбензоле; т. пл. 200 С.П р и м е р 6, Гидрохлорид 1-4-метилф 6,7-диметокси(2 Н) -фталазинон-ил-Х 12- (3,4-диметоксифенил) - этил ) -амцно-пропана.А. 1-,"4-Метил,7-диметоксц(2 Н) -фтал азинон-ил-М-бензил-К -2-(3,4 - димет 5 оксифенил) -этил , -амино-пропан. Получаютаналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1-4-метил,7 - диметокси(2 Н) -фталазинон-ил-хлорпропана с 3,4-дцметоксифенилэтил-И-бензил амином в хлорбен 1 О золе. Значение К (хороформ - метанол9: 1)0,9,Б. Гидрохлорид 1-4-метил,7-диметокси(2 Н) - фтал азин он - 2-ил-Х 2 - (3,4 диметоксифенил) - этил) - амино пропана,В раствор из 2,6 г (4,4 ммоль) 1-4-метил 6,7 - диметокси(2 Н) -фталазинон-ил - 3 И - бензил-М-,2 -(3,4 - дцметоксифенцл)- этил ) -амино-пропана в 100 мл этанола после добавления 0,3 г палладия на угле20 (10% -ного) при 50 С и давлении 5 атм втечение 4 ч вводят водород. По окончаниипоглощения водорода отфильтровывают откатализатора и раствор упаривают в вакууме. Получают свободное основание в виде25 желтого масла. Выход 1,8 г (82 О/, от теории), Значение К (хлопоформ - метанол9: 1) 0,4.П р и м е р 7. Гидрохлорид 1-4-метил 6,7 - этилендцокси(2 Н) -фталазцнон-илЗ 0 3-М - метил-М-2 - (3,4 - диметоксифенцл)- этил ) -амино-пропана,А. 1-4-Метил,7 - этилендиокои(2 Н)- фталазинон-ил-хлорпропан. Получаютаналогично примеру 1,А путем взаимодей 35 ствця 4-метил,7-этчлендцоксл(2 Н) -фталазинона с 1-бром-хлорпропаном в дцметилформамиде. Значение К 1 (хлороформ - метанол 19: 1) 0,9.Б. 1-4-Метил,7 - этилендиокси(2 Н)0 фталазцнон-ил-М-метил-М- (3,4 - диметоксифенил) -этцл ) -амино-пропан. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1-4-метил,7-этилендиокси(2 Н)- фталазинон-ил-хлорпропана с 3,4-димет 45 оксифенилэтил-К-метиламином в хлорбензоле. Желтое масло. Значение К (хлороформ - метанол 9: 1) 0,7,П р и м е р 8. 1-4-Метил,7-диметокси 1(2 Н) -фталазинон-ил-К - метил-М- ( 250 (3,4-метилендиоксифенил) -этил ) -амино-пропан. Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1-4-мевил,7-диметокси(2 Н)-фталазинон-ил-хлорпропанас 3,4-метилендиоксифенилэпил-И-метилами 55 ном в хлорбензоле. Желтое масло. ЗначениеК (хлороформ - метанол 9: 1) 0,45П р и м е р 9. Гидрохлорид 1-4-метил 6,7-диметокси(2 Н) - фталазинон-ил-Иметил-М-(3,4 - диметоксифенил)- этил )50 амино-пропана, 5,0 г (11,3 ммоль) полученного по примеру 6,Б соединения в смесииз 1,38 г (30 ммоль) муравьиной кислотыц 1,5 г (20 ммоль) формалина в течениеодного часа нагревают до 100 С, После ох 55 лаждения реакционный раствор пОдщела665802 чивают путем добавления 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют хлороформом ихлороформную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлороформ -метанол 100: 1), основные фракции сгущают и основание осаждают из эфирной соляной кислоты в ваде гидрохлорида; т. пл.110 в 1 С.П р и м е р 10, Гидрохлорид 1-(б,-ди-метокси(ЗН) -хинозолинон- ил) -2-Х-метил-И-(2- (3,4 - диметоксифенил) -этил ) -амино-эта на.А. 1- (6,7-Диметокси(ЗН) -хиназолинон 3-ил) -2-бромэтан. Получают аналогично 1примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси- (ЗН) -фталазинона с 1,2-дибромэтаном в диметилформамиде. Вязкое масло. Значение К (хлороформ - метанол9: 1)0,85,Б Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси(ЗН)хиназолинон-ил) -3-К-метил-Х- (2-(3,4-диметоксифенил) -этил ) -амино-этана, Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- (6,7-диметокси(ЗН) -хиназолинон-ил) -2-бромэтана с 3,4-диметоксифенилэтил-Х-мериламином в хлорбензоле;т. пл, 205 - 208 С,П р и м е р 11. Гидрохлорид 1-6,7-диметокси-(ЗН) -хиназолинон-ил3- К-метилХ- ( 2- (3,4 - диметоксифенил) -этил) -аминопропана.А. 1- (6,7-Диметокси(ЗН) -хиназолинон 3-ил) -хлорпропан. Получают аналогичнопримеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси(ЗН) -хиназолинона с 1-бромхлорпропаном в диметилформамиде. Значение Е (хлороформ - метанол 19: 1) 0,75.Б. Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси(ЗН)хиназолинон-ил) -3-Х-метил-М- ( 2- (3,4-диметоксифенил) -этил) -амино-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- (6,7-диметокси(ЗН) -хиназолинон-ил)-3-хлорпропана с 3,4 - диметоксифенил-К-метиламином в хлорбензоле. Значение К (хлороформ - метанол 9: 1)0,4,П р и м е р 12, Гидрохлорид 1-6,7-диметюкси- (ЗН) -хиназонинон-ил-Х- (2- (3,4"диметоксифенил) -этил) -амино-пропана,55 К- С - Н,бО где65 А. 1- (6,7-Диметокси(ЗН) -хиназолинон-ил) -3-К-бензил -(2- (3,4-диметоксифенил)- этил) -амино-пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- (6,7-диметокси(ЗН) - хиназолинон-ил)- 3-хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-М- бензиламином в хлорбензоле. Значение Ку (хлороформ - метанол 9; 1) 0,75.Б, Гидрохлорид 1- (6,7-диметокси(ЗН) - хиназолинон-ил) - 3-Х- ( 2- (3,4-диметоксифенил) -этил) -амино - пропана, Получают аналогично примеру 6,Б путем дебенз 1 илирования 1-6,7-диметокси(ЗН) -хиназолинон-ил-Х-бензил- (2- (3,4-диметоксифенил) -этил ) -амино-пропана в присутствии палладия на угле (10 -ного) водородом;т. пл. 192 в 1 С. Значение Ку (хлороформ - метанол 9: 1) 0,45.П р и м е р 13. Гидрохлор,ид 1-2-метил 6,7 - диметокси(ЗН)-хиназолинон-илХ-метил-К - 2- (3,4-диметоксифенил) -этил )- амино-этапа,А. 1- (2-Метил-б,-диметокси(ЗН) -хиназолипон-ил) -2-метиламиноэтан, Получаютиз Х-метилэтилендиамина и 2-метил,7-диметоксиН,1-бензоксазин-она в ледянойуксусной кислоте. Вязкое масло. Выход53% от теории,Б. Гидрохлорид 1-2-мепил-б,7-диметок 5 си-(ЗН)- хиназолинон-ил-К-метил-М(2 -(3,4 - дпметоксифенил)- этил )-амино- этапа. 2,0 г (7,2 лхлоль) 1-2-метил,7-диметокси(ЗН) -хиназолинон-ил- метиламипоэтана, 1,4 г (7,0 млоль) 3,4-диметоксифенилэтилхлорида и 3,0 г карбоната калия в хлорбензоле с небольшим количеством йодида калия в течение 48 ч нагрева.ют с обратным холодильником. После охлаждения раствор фильтруют и фильтратсгушают в вакууме досуха Неочиценныипродукт очищают с помощью хроматографии с силикагелем (хлороформ - метанол50: 1). Выпаренные фракции растворяют вацетоне и путем добавления эфирной соля 3 О ной кислоты осаждают в виде гидрохлорида. Выход 1,1 г (300/О от теории); т. пл,237 - 239 С.Аналогично получают следующие соединения:35 1-4-Метил-б, - диметокси(2 Н) -фталазинон-ил) -3-11-метил-К- ( 2- (3,4 - диметоксифенил) -этил ) -агино-п ропан. Значение Яу0,4 (хлороформ - метанол 9: 1).Гидрохлорид 1-2-метил,7 - диметокси 4 О 4(ЗН)-хиназолинон-илК - метил-К.(3,4-диметоксифенил) - этил / амино-пропана; т. пл. 215 - 217 С.Гидрохлорид 1-2-метил,7 - диметокси 4(ЗН) -хиназолинон-ил-И - ( 2- (3,4 - ди 45 метоксифенил) -этил ) -амико-пропана; т. пл.243 - 245 С. Формула изобретения 50 1, Способ получения арилалкиламинов общей формулы Р 2 А, кЕб к-сн,-к - сн- сит к 7 огде А - группа формулы К, - водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода;