Способ получения -фторандростенов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветекижСоцкелксткцескихРеспублик656529 ПАТЕНТ1 Государстееииый комет СССР пе делам изобретений н аткрытнй(ФРГ) 72) Авторы изобретен Хельмут Рудольф Вихертйнбек Клаус ностранная фирмаЗаявитель РАНДРОСТЕН 1 яель иэобретения тимента стероидныхОснованный на из лагаемый способ пол дростенов состоит в -11-фгорандросген- расширение ассорормонов.естной реакции, предчения 11 Ъ-фторантом, что 9 а,-галоидобщей формулы 6 ОЯ.Ят СоилиС,хлор или бром, и простую или двой1,2 или 6,7,дега грибутил- или три сутствии сС, сС- и продукт выделяв виде эфиров.) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 115- -фторандростенов обшей формулы Ъкил, содержащий до 4 атомов углерода,или ацил, содержащий до 10 атомов углеарода, иди гегероциклический остаток, содержащий кислород, пунктирная линия обозначает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, обладающих физиологической активностью, 20Известен способ получения 11 Ъ-фгорпрегнанов путем дегалоидирования 9 с(,-галоид5-фторпроиэвопных с помощьютрифенилгидрида олова 11,нктирная линия означаетную связь в положении,лоидируют действиемфенилгидридд олова в приаэоиэобугиродинитрилают в свободном виде илиРеакцию желательно проводить так,чтобы гидрид олова образовывался в ходереакции. Для этого к растворенному исходному стероиду добавляют трибутил- илитрифенилоловооксид или полиметилсилоксан. Преимущество этого варианта заключается в том, что не нужно выделять легко разлагающийся триалкилгидрид олова.Подходящими растворителями являются,например, ациклические эфиры (дизтиловый 1 Оэфир, гликолевый эфир), циклические эфиры (тетрагидрофуран или диоксан) и углеводороды (гексан или бензол). Пригоднытакже спирты (этанол или гпиколь), нитрипы (ацетонитрил),Реакцию целесообразно проводить притемпературах, близких к комнатной. Возможно также нагревание до температурыкипения реакционной смеси. Реакция протекает также при температурах, ниже ком Онаткой, но время реакции в таком случаеочень велико.Йля этерификации используют взаимодействие с ангидридами кислот в присутствии сильной кислоты, например п-толуЪЯолсульфокислоты, или взаимодействие с ангидридами кислот в присутствии третичного амина при нагревании,Для получения простых эфиров используют взаимодействие с (цикло)алкилгалоЗОгенидом в присутствии слабого основания,например окиси серебра, или взаимодействие оксистероида с кислородсодержащимгетероциклическим соединением, напримерззтетрагидропираном, в присутствии кислого катализатора, например п-толуолсульфокислоты, в инертном органическом раство"рителе.Гидропиэ проводят взаимодействием40сложного эфира с карбонатом или гидроокисью щелочного металла в водно спиртовом растворе, если необходимо, при повышенной температуре, или взаимодействиемтетрагидропиранилового эфира с щавелевой45кислотой в водно спиртовом растворе приповышенной температуре, или взаимодействием простого эфира с галоидводородной кислотой в растворителе,дпя всех соединений Уф-спектр снимают в метаноле,П р и м е р 1. 17 ф-Ацетокси-бром11 Р-фторандростен-З-он,При -78"С смешивают 80 мл фтористого водорода с 32 мл диметилформамида,22 г 17 Ь-ацетокси,9 (11)-андростадиен 3-она и 16 г Н -бромсукцинимида, выдерживают 1,5 ч при -30 С и переносятв смесь воды, льда и 25%-ного раствора аммиака. Осадок отфильтровывают, растворяют в смеси уксусный эфир - метиленхлорид, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют (ацетон-гексан). Выход 9,1 г; т,пл, 172174 Сфгь 916300П р и м е р 2. 9-Бром3-фтор-андр остен-З, 17-дион.При -78 С смешивают 100 мл фтористого водорода с 40 мл диметилформамида,20 г И -бромсукцинимида и 24 г 4,9(11)-андростадиен,17-диона, перемешивают 4,5 ч при -30 С и переносят всмесьльда,воды и 257 о-ного раствора аммиака, После обработки, как указано в примере 1, хроматографируют на силикагеле (ацетон-метиленхлорид), Выход 17,3 г; т.пл, 16539 1 7500П р и м е р 3. 17 Ь-Ацетокси-хлорЪ -фтор-андростен З-он.При -78 ОС смешивают последовательно 10 мп фтористого водорода и 3 мл(Ч -метилпирролидона с 3 г 17 -ацетокси,9(11)-андростадиен-З-она и 6,0 гЯ -хлорсукцинимида, выдерживают 25 чпри +3 С и переносят в смесь льда, водыи 25%-ного раствора аммиака, Осадок отсасывают, обрабатывают, как в примере1, и хроматографируют на силикагеле(ацетон-гексан), Выход 1,2 г; Е 2 з 16500,П р и м е р 4. 17 -Ацетокси-бром-фтор,6-андростадиен-З-он 2,3 г17 -ацетокси-бромР-фтор-андростен-она перемешивают в смеси 25 млтрет-бу танола и 15 мл зтиленхлорида с 4 гхлоранилина и 50 мг п-толуолсульфокыслотыв течение 8 ч Обратным холодильником.Фильтруют, разбавляют фильтрат диэтиловым эфиром и промывают последовательно 2 н. щелочью и водой, Сырой продуктхроматографируют на силикагеле (ацетон-,гексан). Выход 1,1 г; Яй 26300.П р и м е р 5, 9-Хлор-фтор-4-а ндростен-З, 1 7-дион,оПри -78 С смешивают последовательно 15 мл фтористого водорода и 5 млЯ-метилпирролидона с 5,1 г 4,9(11)-андростадиен,1T-диона и 10 г Я-хлорсукцинимида, выдерживают 2 дняпри +3 С и переносят в смесь льда, водыи 25%-ного раствора аммиака, Осадок обрабатывают, как в примере 1, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан).Выход 1,6 г; б 16200.П р и м е р 6. 17 -Ацетокси-бром-фтор 1,4,6-андростатриенЗ-он.800 мг 17 3-ацегокси-бром(зфгор 4,6-андростадиен 3-она перемешивают в течение 5 ч с обратным хоподипьником в 4 мп бензола с 1" г 2,3-дихлор- -5,6-дициан,4-бенэохинона, разбавляют 5 диэтиповым эфиром, промывают несколько раз последовательно 2 н. едким нагром и водой, сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на сипикагеле (ацетон-гексан). Выход 290 мг; 10г 99 12200.П р и м е р 7, 175-АцегоксиЪ- -фтор-андростен-З-он.8 г 17 (Ъ-ацегокси-бром5-фторандростен-она перемешивают в 160 мп гетрагидрофурана с 20 мл трибугилгидрида олова и 10 мг с(.,Д,-азоизобутиродинитрила в течение 5 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме и остаток смешивают с гексаном дпя кристалпизации.ц Кристалпический продукт отсасывают и хроматографируют на силикагеле, (уксусный эфир-гексан). Выход 3,4 г; т.пп. 165- 167 С (разл. ). Е16400.75П р и м е р 8. 11 Ъ-фгор-окси- -4-андросген-З-он.1,2 г 17 Ъ-ацетоксиЬ-фтор- -андростенЗ-она в смеси 30 мл метанола и 5 мл воды перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре с 1 г карбоната калия, Фипьгруют, нейтрализуют раствор уксусным эфиром, выпаривают в вакууме, остаток растворяют в метипенхлориде, высушивают, удаляют раствори- тель и перекрисгаллизовываюг из смеси ацетон-гексан. Выход 800 мг; т.пл, 161- 162 С; Еэс 16600,П р и м е р 9. 11 Ъ-Фтор-гепганоипокси-андр остен З-он.530 мг 11 Ь-фгорЪ-окси-андростен-она нагревают в 3 мл пиридина с 1 мл энантового ангидрида в течение 3 ч до 120 С, разбавляют бензопом и перегоняют с водяным паром. Продукт ре акции экстрагируют мегиленхлоридом из остатка от перегонки с паром. После хромагографирования на силикагепе (ацетонгексан) получают 410 мг маслянистого продукта, ЯЗ15 900.П и м. е р 10. 113-ФторЪ(3-цикпопентилпропионилокси )-4-андросген-он.350 мг 11 )Ъ-фгорЪ -окси-андростенона перемешивают в 2 мл пи 55 ридина с 1 мл ангидрида циклопентилпропионовой киспогы в течение 3 ч прио120 С. Раствор, обрабатывают, как в примере 9. После хроматографированиясырого продукта на силикагеле (ацегонгексан) выделяют 230 мг масла, Е15700.П р и и е р 11. 11)-Фгор-деканоипокси-андростен-З-он.650 мг 11 5 -фгорЪ-окси-андросген-она перемешивают в 15 мл абсолютного бензола с 2 мл гриэгиламинаи 0,5 мл хпорангидрида каприновой кислоты в течение 15 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют диэтиловымэфиром и промь;ваюг последовательно раствором бикарбонага натрия, водой, разбавпенной серной киспогой и водой, Растворвысушивают над сульфатом натрия и выпарюают в вакууме, Выдепяюг 390 мг маслянистого продукта, Е15600,П р и м е р 12, 175-6 ензоилокси-фгор-андросген-З-.он.460 мг 11 )3-фторф-окси-андросген-она в 4 мл пиридина смешиваютсмл хлористого бензоила и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании выливают всмесь воды со льдом, осадок отсасывают,растворяют в мегиленхпориде и промывают последовательно разбавленной сернойкиспотой, водой и раствором бикарбонатанатрия, высушивают над сульфатом натрия,удаляют расгворигель, перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход180 мг; г.пл, 152-155 С; Е 16100,П р и м е р 13, 11 Ь-ФгорЬ-ме ток си-андр остен-З-он,800 мг 11 -фгор-окси-андросген-она в 36 мп абсолютного бензола перемешивают с 10 мл мегилйодида и2 г окиси серебра в течение 10 ч с обратным холошщьником. Фильтруют, фильгратвыпариваюг в вакууме, растворяют остаток в мегиленхлориде и подвергают препарагивной гонкоспойной хроматографии. 350 мг 11 -фгор-окси-андростен-она в 20 мл абсолютного бензола перемешивают с 5 мл бугилйодидаи 1 г окиси серебра в течение 10 ч с обратным холодильником, поступают далее,как в примере 13, и выделяют 73 мг продукта, Г 16100.П р и м е р 15. 11)3-Фгор-тетрагидропиранипокси-андростен З-он.1,5 г 11 Ъ-фгор3-окси-андростен-она в 50 мл геграгидрофурана с5,мл дигидропирана и 2 каплями хдорокиси фосфора выдерживают 6 ч при комнатной температуре, при перемещивании выливают в смесь воды со льдом, осадокотсасывают, промывают водой, растворя 5ют в мегиленхлориде, высушивают надсульфатом натрия, отгоняют растворигедьв вакууме и получают 1,6 г маслянистого продукта, Я 15600,П р и м е р 16. 11 -Фтор-андрофстен-З, 17-дион.5,7 г 9-бром5-фтор-андростен,17-диона перемешивают в 120 мл теграгидрофурана с 15 мл трифенилгидрида/ Иолова и 10 мг с(сС-азоизобутиродинигрила в течение 24 ч при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере7 и хроматографируют на сидикагеле (ацетон-метиленхлорид). Выход 2,1 г; г.пд.165-166 С (ацетон-гексан); Е16600П р и м е р 17. 173-Ацегокси-фтор-андросген-З-он.850 мг 17 Р-ацетокси-хлор-фтор-андростен-она в 16 мл тетра.гидрофурана перемешивают с 2 мд трибу-/тилгидрида олова и 5 мг о(.,Д;азоизобутиродинитрила в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме,обрабатывают, как в примере 7, и подвергают препарагивной тонкослойной хроматографии. Выход 250 мг; т,пд. 163 - .166 С (разд ацетон-гексан); б, 16200.П р и м е р 18. 17 -Ацетокси-фтор,6-андростадиен-З-он.900 мг 17 )о вцегокси-бромр-фтор,6-андростадиен-З-она в 16 млтетрагидрофурана перемешивают с 2 млтрибутилгидрида олова и 3 мг О(., сазоизобутиродинитрида;в течение 5 ч прикомнатной температуре. Раствор обрабатывают, как в примере 7, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан ). Выход380 мг; ЯдО 26000,П р и м е р 19. 11 Э-фторР-пропионилокси-андростен-З-он,500 мг 11 Ъ-фгор3-окси-андростен-она в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида пропионовой кислоты выдерживают 18 ч при комнатной температуре, выливают в ледяную воду. Осадок отсасывают, растворяют в метиденхлориде, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрии и подвергают препаративнойтонкослойной хроматографии (гексан-уксус-ный эфир, 7:3). Выход 460 мг; Е16200.П р и м е р 20. 11 -Фтор-андростен,17-дион.Ф ормула изобретенияСпособ подучения 11 5-фгорандростенов обшей формулы деХ-С 0 или водород, алв углеяги атоий останая дисвязьчакил, содержашийрода, или ацил, смов углерода, илиток, содержашийния означает просв положении 1,2 до четырех агомо одержащий до дес гегероциклическ кислород, пунктир гую иди двойную иди 6,7, о тли 1,2 г 9-хлор5-фгор-андростен 3,17-диона в 20 мд гетрагидрофуранаи 3 мл грифенилгидрида олова перемешивают при добавлении 7 мг с., о.-азоизобутиродинитрида в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, обрабатывают, как в примере 7 иочищают с помощью препарагивной тонкослойной хроматографии. Выход 380 мг;т.пл.,162-164 С; Е у Зв 16300.П р и м е р 21. 17 Ъ-АцегоксиЪ-фг ор,4, 6-андр оста грие н-З-он.230 мг 17 Ъ-ацетокси-бром-фтор 1,4,6-андростатриен-З-она в 7 млтеграгидрофурана с 1 мл грифенилгидридаолова и 1 мг Д., о -азоиэобугиродиниг/рида перемешивают в течение 5 ч прикомнатной температуре, обрабатывают,как в примере 7, и очищают с помощьюпрепаративной тонкослойной хроматографии.Выход 70 мг; 88 3.1800.П р и м е р 22. 3.7 5-Ацетокси 11 Ь-фгор-андросген З-он.10 г 17 3 =цегокси-бром3-фтор-андростен-она в 200 мд тетрагидрофурана и 25 мд трибутидгидрида олова нагревают в те гение 40 мин с флегмойи обрабагываюг аналогично примеру 7.Выход 3,5 г; т.пл, 3.66-167 С (раэл.).П р и м е р 23. 173-АцегоксиР-фт ор-андр остен-З-он,4 г 17 Ъ -ацетокси-бром)Ь-фтор-андросген-она в 80 мл тетрагидрофурана и 10 мл трибутилгидрида олова с5 мг перекиси ди-трет-бугила нагревают6 ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 7, Выход 1,6 г;т.пл. 3.65-3.67 С .(разд.),656520 10 бром, пунктирная линия ознанлет или.двойную связь в положении 6,7, дегалоидируют действием - или трифенилгидрида олова ипродукт в свободном виде или в ров. Источ внимание К - АОЯ 1 н 1,Т 66 С=О,Составитель Т, Левашоваанова Техред И. Асталош Корректор С. Пагруш едактор Заказ 1 85/54 Тираж 512 П одписн ое ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5иал ППП "Патент", г; Ужгород, ул, Проектная ю ш и й с я тем, иго )Ф,-галоид)5-фгорандростен общей формулы хлор или простую 1,2 или трибутил выделяют виде эфи ики информации, принятыпри экспертизе Г,С 1 ВГи,ЬОС., 88, 30