Способ получения сложных эфиров

Союз Советских Социалистичесаа Реслублик404239 ИЗОБРЕ ПАТЕЙ Зависимый отЗаявлено 12.1,1 атента-71 ( 1610672/23-4) 970,560/70,Л. Кл. С 07( 27/04 риорите Гасударственный коиитеСовета 1 йиннатрав СССРеа данам изабрвтениан аткрытий веицария Опубликовано 26,Х.1973, Бюллетень43 УДК 547.74.07(088.8) ания описания 24,11.197 а опублик Авторыизобретения Иностранцы Иво фельнер-КабогаЮгославия) явитель ОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ СП 2 Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Используя обычный в органической химии способ восстановления двойной связи, авторы получили ряд новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами,Предлагаемый способ получения сложных эфиров общей формулы А РЬ СН 1 СООТГ ифатического лоалкильный, ый остаток; е К -РЬ - А -заключаетние общей О остаток низшего алуглеводорода или цикили циклоалкилалкильнфен:ил;2-пирролидинилсстатокся в том, что соединформулы где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной связью;А, РЬ и К имеют указанные значения, или его таутомер, в котором двойная связь находится в гетероциклическом кольце, восстанав ливают известным восстановителем,Остатками низшего алифатического углеводорода являются остатки, содержащие предпочтительно не больше 6 атомов углерода, лучше всего 1 - 4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил и не- разветвленные:или разветвленные, связанные в любом положении бутил, пенпил и гексил. Низшими алкенильными остатками, т, е. алке. нильными остатками, содержащими не больше 6 атомов углерода, являются прежде всего аллил или металлил, Циклоалкилостатки - это прежде всего остатки с 3 - 8 кольцевыми членами, как циклопропил, циклобутил и циклооктил, но предпочтительны циклопентил, и циклогексил, Циклоалкилалкильные остатки - это, в частности, остатки, содержащие упомянутые циклоалкильные и алкильные остатки, особенно циклоалкилметильные остатки. Циклоалифатические кольца в остатках К могут быть замещены, в частностями, низшими алкильными остатками, такими как упомянутые,Фенильный остаток гложет быть незамещенным или замещенным. Он может бытьзамещен, в частности, низшими алкоксигруп пами, например образованными от упомянутых низших алкильных остатков алкоксигруппами, прежде всего метокси- или этоксигруппами, диокситруппами метилена, атомами галогена, например атомами фтора, хлора или брома, трифторметильный группами или оксигруппами. Замещение может быть одно-, двух-:или многократно, причем заместители могут оыть одинаковыми или неодинаковыми.2-Пирролидинилостаток предпочтительно не замещен, но он )может быть также замещен, например у углеродных атомов кольца ыизшими алкильньгми и/или алкоксильными пруппами, прежде всего перечисленными, и у азотного атома низшими алкильными или алкенильными пруппами, например указаинымии,В качестве воссталавливающего агента, как правило, применяют водород в присутствии катализатора, например окиси платины. или гидрид легкого металла, .например боргидрид натрия, Восстановление целесообразно проводить в :инертном растворителе, например в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, или тетрагидрофуране, или в спирте, например в этаноле.Полученные целевые продукты выделяют или переводят в другие целевые продукты, отвечающие указанной формуле, или разделяют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или разделяют полученные рацематы на оптические антиподы, или переводят полученные свободные соединения в их соли, или полученные соли - в свободные соединения известными способами.Парим ер 1, 48,7 г (0,224 моль) 2-(акарбометоксибензилиден) пирродилина растворяют в 2 л метанола и, прибавляя 50 мл 6,н. метанольной соляной кислоты (0,3 моль), гидрируют раствор,над 4 г окиси платины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Удаляют растворитель в вакууме, кристаллизуют остаток из метанола (сложного эфира уксусной кислоты) простого эфира, Гидрохлорид сложного метилового эфира а- фенил- а- (2- пирролидинил) уксусной кислоты кристаллизуется в виде оесцветного порошка с т, пл. 126 - 128 С, По данным тонкослойной хроматографии продукт состоит из двух диастереомеров.Для изготовления свободного основания растворяют гидрохлорид в воде, доводят раствор насыщенным раствором карбоната наг. рия до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя.2- (а-Карбометоксибензилиден) пирролидин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом: 76,4 г (0,755 моль) 2-тиопирролидона и 173 г35 40 45т. пл. 188 - 190 С.Исходный продукт получает следующимобразом, 136,9 г (0,624 моль) диастереомер ной смеси сложного метилового эфир,а х -фе, нил-х- (2-пирролидинил)-уксусной кислоты кит 4 час с раствором 169 г пидроокисинатрия в 338 мл воды в азотной среде с обратным холодильником, Отделяют выделившуюся после остываяия натриевую соль и растворяют ее в 370 мл воды. Прибавляя 540 мл 2 я. соляной кислоты, доводят значение рН раствора при перемешивании до 6,ь 0 5 10 15 20 25 Зо(0,755 моль) сложного метилового эфира а-бромфенилуксусной к слоты растворяют в 600 лил метиленхлорида и перемешивают 4 час при комнатной температуре, Затем к смеси прибавляют 600 мл простого эфира, перемешивают ее короткое время, отфильтровывают осажденный гидробромид на нутч-фильтре и хорошо промывают его простым эфиром. Растворяют гидробромид в метиленхлориде и несколько раз взбалтывают раствор с холодным, как лед, раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают один .раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и уиаривают в вакууме. Получают так 2- (акарбометоксибензилмеркапто)-4,5-дигидро-ЗН-пиррол, кото рый без очистки перерабатывают немедленно дальше. Образовавшийся сырой продукт,растворяют в 540 мл триметилфосфита и 110 мл окиси сернистого метила,и, прибавляя каталитические количества трет-бутилата калия, перемешивают 16 час в азотной среде при 75 - 80 С, Летучие компоненты реакционной смеси удаляют в высоком вакууме при 80 С. Твердый остаток растворяют в метиленхлориде, промывают раствор два раза насыщенным раствором хлорида натрия и сушат его над сульфатом натрия. Удаляют растворитель в вакууме и получают 2-(а-карбометоксибензилиден) пирролидин путем кристаллизации из метанола в виде бесцветных пластин, т, пл. 115 - 116 С. Парим е,р 2. 30 г (0,16 моль) трео-и-фенил-а-(2-пирролидинил) уксусной кислоты в 400 ял метанольной соляной кислоты кипятят 2 час с обратным холодильником. После остывания фильтруют реакционную смесь на нутч-фильтре через диатомовую землю и сгущают фильтрат в вакууме. Прибавлением простого эфира осаждают сложный метиловый эфир трео- а-фенил-х -(2-лирролидинил) уксусной кислоты в виде гидрохлорида с затем охлаждают раствор в ледяной бане. При этом осаждается трео-а-фенил-а-(2-нирролидинил) - уксусная кислота. Фильтруют продукт на нутч-фильтре, промывают его сначала водой, потом ацетоном и наконец простым эфиром, после этого сушат на воздухе. Полученный таким способом продукт плавится с разложением при 236 - 237 С и может быть сложно этерифицирован без дальнейшей чистки.Гидрохлорид получают следующим образом. Суспендируют аминокислоту в,небольшом количестве воды, присавляют точно 1 моль-эквивалент 1 и, соляной кислоты и упаривают прозрачный раствор в вакууме. Кристаллический остаток выкристаллизовывают из этанола/простого эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 216 - 217 С (при разложении).П ри м е р 3. 31,0 г (0,121 мо,гь) смеси о диастереомерных гидрохлоридов сложного метилового эфира а-фенил-а-пиррслидянял) уксусной кислоты растворяют в 100 лгл воды и,прибавляют .збыток насыщенного раствора карбоната натрия. Взбалтыванием язвле кают свободное основание с помощью простого эфира. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором ловаренной соли, сушат пад сульфатом натрия и упарявают ее, Полученную смесь диастереомерных сложных,метиловых эфиров а -фенил-сг-пирролидинил 1 уксусной кислоты растворяют в смеси из 60 ял метанола и 60 мл 2 и, раствора гидроокисн калия, и перемешивают раствор 3 час при комнатной температуре. Реак ционный раствор сильно концентрируют в вакууме до полного удаления метанола, затем прибавляют воду, до тех пор пока объем не составит 100 мл. Добавляя 5 и. соляную кислоту, доводят рН при охлаждении до б и ЗС фильтруют выделившуюся трео-а-фенил- а-(2- нирролидинил) уксусную кислоту (т. пл. 236 - 237 С при разложении) на нутч-фильтре. Резко упаривают водный фильтрат в вакууме при 90 С, промывают белый твердый остаток простым эфиром и кипятят его 4 час в 200 лил 0,7 и, метанольной соляной кислоты с обратным холодильником. Остывшай раствор отфильтровывают на,путч-фильтре, удаляют растворятель в вакууме, сырой продукт рас с творяют в воде. Зтот раствор доводят насыщенным раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют свооодное основаше два раза с помощью простого эфира. Органические экстракты промывают один рпз насыщенным раствором поваренной соля, сушат над сульфатом натрия и упарявают пх в вакууме. Получаю г сложный метиловый зфиг зрцтро-а-пярролидянил) уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Последне. растворгпот в сложном эфире уксусной кислоты, прибавляют вычисленное количество 1 и. раствора сложного эфира уксусной кислотыхлористого водорода, и переиристаллизовьтвают осажденный гядрохлорид из метанола/простого эфира, т, пл. 146 - 149 С.П р и м е р 4, 35,3 г (0,122 яо.гь) 2-а(карбо - трет - бутокси)-п- метоксябензилиден 1 пирролидина растворяют в 300,я,г диоксана и, прибавляя 22 ял 1 и. соляной кислоты, гидрир ют раствор над 5 г окиси платины до поглощения вычисленного количества водорода. Упаривают освобожденный ст катализатора раствор в вакууме, растворяют остаток в воде (если необходимо, прибавляют несколько капель соляной кислоты, для достижения рН 3) и экстрагпруют водный раствор два раза простым эфиром, Фильтруют водную фазу через диатомовую землю, прибавлением насыщенного раствора карбоната натрия доводят ее до щелочной реакции и взбалтыванием,извлекают ее трои раза с помощью простого эфира, Органические экстракты промывают один раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат,их над сульфатом натрия и упаривают их в вакууме. Получают третбутиловый эфир а-(гг-метоксифенил) -а-(2-пирролидинил) уксусной .кислоты в виде масла, которое переводят для очистки в гидрохлсрид, К растворенному в сложном эфире уксусной кислоты сырому продукту прибавляют вычисленное количество раствора соляной кислоты в сложном эфире уксусной кислоты, отфильтровывают выделившуюся соль на нутч-фильтре и промывают ее небольшим количеством сложного эфира уксусной кислоты и ацетоном. Перекристаллизацией из ацетона получают бесцветный гидрохлорид, т, пл.195 - 196 С (с разложением).2-а- (Карбо-трет-бутокси) - гг-метоксибензилиден 1-пярролидин, который используют как исходный продукт, готовят следующим образом. 10,1 г (0,1 моль) 2-тиопирролидона и 30,1 г (0,1 гяоль) трет-бутилового эфира а-бром- гг-метоксифенилуксусной кислоты в 100 ,ил метиленхлорида и кипятят раствор 16 час при комнатной температуре. Добавляя метиленхлорид, разбавляют реакционный раствор до 200 мл я приливают к нему 24 лг холодного, как лед, 5 и, раствора карбоцата калия. Пря интенсивном охлаждении льдом сильно взоалтывают смесь в течение 5 лгии. Осторожно декантируют органический раствор, остаток в колбе дсполцятельцо промывают несколько раз небольшим количеством ме.илецхлорида. Два раза промывают растворы водой, сушат их цад сульфатом цатрця и упаривают в вакууме. Растворяют,сырой продукт в простом эфире, обеспечивают его с помощью активно-о угля; после удаления растворителя самопропзвоьно кристаллизуется 2-и-(карбо-трет-бутокси)-гг-метоксибензилмеркапто 1-4,5-дягпдро- ЗН- пиррол, Продукт перекристаллязовывают пз пецтаца, он плавится при 70 - 72 С.31,5 г (0,098 лголь) 2-а-(карбо-трет-бутскси)-гг-метоксибензялмеркаптс 1- 4,5 - дпгцдро- ЗН-пиррола растворяют в 50,и,г триэтилфосфита н 5 л охиси сернистого метила, и прибавляя каталитяческие количества трет-оутялата калия, перемешивают раствор 4 дня при 90 С, Летучие компоненты удаляют в глубоком вакууме при 80 С и,растворяют остаток г, простом эфире. Эфирный раствор промываот два раза водой, сушат его над сульфатом натрия и активированным углем, и упарпва ют в вакууме, В остатке получают 2-а-(карботрет-бутокси) -гг-метокси - бензилиден 1-пирролидин в виде белой кристаллической массы. Перекристаллизовывают последнюю из гексанаи получают бесцветные кристаллы, т. пл. 105 - 107 С.П р и м е р 5. При охлаждении,раетворя ют 2,19 г (10 ммоль) сложенного метиловото эфи.ра трео-а-фенил-к- (2-пирролидинил) уксусной кислоты в 1,35 г 85%-ной муравьиной кислоты, прибавляют 1,133 г 37%-ного формалина, и в течение 4 час поддерживают температуру смести 95 - 100 С. После остывания, прибавляя юнцентрированную соляную кислоту, доводят рН до 2 и упаривают смесь в вакууме. Растворяют остаток в воде, прибав. лением концентрированного натрового щелока доводят раствор при охлаждении до щелочной реакции и взбалтыванием извлекают его с помощью метиленхлорида, Органические экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат,их над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол 90: 10), причем получают сложный метиловый эфир трео-а-фенил-к- (И-метил-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла. ИК - спектр см, 2760 и 1710,Аналогично можно получить также сложный метиловый эфир эритро-а-фенил-а-(Х-ме тил-пирролидинил) уксусной кислоты,П р и м ер 6. 1,535 г (5 ммоль) 2-(а карбо мет;,к:и-и-метоксибензилиден) 33, 45-диметоксипир 1 ролидина растворяют в 100 мл метанола и, прибавляя 6 мл 1,25 н, метанольной соляной кислоты (7,5 ммоль), гидрируют раствор над 0,4 г окиси платины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Растворитель удаляют в вакууме, растворяют остаток в воде, экстратируют раствор простым эфиром и выбрасывают эфирный раствор. Прибавлением 2 и, ,натрового щелока доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют выделившийся продукт три раза простым эфиром. Сушат органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают их в вакууме. Получают сложный метиловый эфир а-фенил-а- (1-метил, 45- диметокси-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла, которое состоит по данным тонкослойной хроматографии (ЯО, СНС 1 З, СН,ОН: 1) из 4 диастереомеров.ИК-спектр см (сложный эфир-карбонил), 1610, 1100, 1080 и 1030.2- (а-Карбометокси- и- метоксябензилиден)- 35, 43-диметоксипярролпдин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом, 16,8 г (0,04 моль) ЗК, 45. диметокси-тиопирролидина и 28,4 г (0,109 люль) сложного метилового эфира-бром-иметоксифенилуксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа,и перемешивают раствор 16 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают в ледяной бане, и взбалтыванием извлекают его с помощью 30 мл 5 М. раст. вора карбоната калия, Органическую фазу промывают один раз насыщенным растворомповаренной соли, сушат ее над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растворяют сырой продукт в простом эфире и обрабатывают его трои раза акпивированным углем, Получают так ЗК, 45-диметокси- (а-карбометокси-иметоксибензилмеркапто) 4,5-дигидро- ЗНчпиррол, который перерабатывают немедленно дальше, Для этого растворяют сырой продукт в 200 мл триметилфосфита и кипятят раствор 10 16 час в атмосфере азота с обратным холодильником. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют в глубоком вакууме при 80 С.Остаток, который кристаллизуется при стоянии, перекристаллизовывают два раза яз про стого эфира/тексана. Получают ЗК, 4 Я-диметокси- (а - карбометокси-и - метоксибензилиден) пирролидин в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 67 - 68 С,20 Предмет изобретения 1. Способ получения сложных эфиров общей формулы Л Р 1СНСООК 25 А РЬ ЪССООК где А обозначает соответствующий остатку Аостаток с двойной связью;А, РЬ и К имеют указанные значения, нлп его таутомер, в котором двойная связь находится в гетероциклическом кольце, восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в другие целевые продукты в пределах указаиной формулы, или разделяют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или разделяют полученные рацематы на оптические антиподы, или переводят полученные свободные соединения в соли, или полученные соли - в свооодпые соединения известными способами,2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что50 восстановление проводят с помощью водорода в присутствии катализатора. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что в качестве катализатора используют окисьплатины. 30где К - остаток низше о алифатическогоуглеводорода или циклоалкильный,или циклоалкилалкильный остаток;РЬ - фенил;35А - 2-пирролидинилостаток,отличающийся тем, что соединение обшей фор- мулы1 едактор О. Кузнецова Корректор Е. Хмелева Заказ 236/13 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Тип, Харьк. фил, пред. Патент 4. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтовосстановление проводят с помощью гидридалегкого металла,5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановление осуществляют с помощью боргидрида натрия.