Способ получения амида

сооз советскихСОЧИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ЯО 1651786 щ) С 07 Р 209/30// Л 61 К 31/40 ОБРЕТЕНИЯ 2-СН(ОН) СН СН(К) С(где НеС-группаС 11=С 11-С 11=С 11-С=С-СНСНДтли 5-С 1 Кф Нф СК = С 6 С -цикпоапкил; Кдиметплвннил, галоидвин-С СЪ-алкил, КЗ=С 1 С 6-аллиноэтил, проявляющих гактивность, связанную сингибировать расщепленизипогена под действиемизобретения - созданиеактивных веществ указанного классаСинтез ведут реакцией сое О) -ИНК ,(21) 461 3032/04(72) Роберт Луис Росати (ЦБ)(54) С 110 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДЛ(57) Изобретение касается производства амидов гетероцикличсских веществ,в частности получения соединении общей ф-лы 1 К-СН- СН(%-С/О/-Нес)динения 4 т-лы Б)-СН - - СН (М 1-С/О/-Не) СН-О-С (О Х гд ия проявбирование табл,бодном нидеНовые ссадинеляют более эффективное ингиренина, чем полипептиды. 4 е,го алре исвоеде низштемпературоду кта В ние ренина по сравнению с полип тидами. ретение относится к способу ния новых простых амидов индо- орые проявляют гипотензивную сть у млекопитающих, в томчеловека, связанную с их спо тью ингибировать расщепление ензиногена под действием рени-Иэо получе ла, ко активн числе собнос ангиот П р и м е р:12 К, 4 Б, 5 БЦнк/ логексил 5-(5 хлориндол 2 -ил-кар бониламино) 4 гидрокси 2 (2-хлор -2 пропенил) Б-метилгексамид (Не " 5 хпориндол-ил; К.1 - циклогексил; К - С(С 1).=СН и Кэ - СН.А, 2 К,4 Б,5 Б-б-Цикпогексил- (5 -хпориндол 1-2 -ил-карбониламино)Цель изобретения синтез новыхамидных производных индола, проявляющих более эффективное ингибирова ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТпо изОБРетениям и ОтнРитиямПРИ П 1 НТ СССР с амином ф лы 111 ЩК,К - см, выше, н сканола при комнатнойвыделением целевого-алкин;С Салкил,3 ьил, гидо о к сикил или морфо ипотензивную о способностью е ангиотен ренина, Цель новых более(0,5 ммоль) И-гидроксибензотриазопаи03 мг (0,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида а затем полученнуюреакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение ночн. Реакционную смесь фильтруют ифильтрат упаривают досуха. Остатокперерастворяют в этилацетате, промывают последовательно водой, насы"щенным раствором бикарбопата натрияи соляным раствором, а затем сушатнад сульфатом магния, Растворительудаляют, а остаток, 280 мг, хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качествеэлюента и получают 226 мг целевогопродукта,В, 2 В,48,58-6-Циклогексил 5 г-(5 -хлориндол"ил-карбониламино)- Ф4-гидрокси 2 (2-хлор- пропенил)"11 метилгексанамид.Раствор, содержащий 226 .Мг продукта, полученного в примере А, в10 мл метанола насыщают газом метиламином с последующим выдерживанием35реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5:ч. Реакционную смесь упаривают досуха, а остатокпорошкуют простым эфиром с выходом155 г требуемого продукта,ЯМР-анализ (СР 00) о.М,д.; 2,7(ЗЫ,с) 5,15 (2 Н,М)," 7,0-8,0 (4,Н,М),П ри м е р .2, Используют методику примера А и В, в результате 45взаимодействия соответствующих исходных реагентов получают соединения,приведенные в табл, 1,К 10 мл хлористого метилена при50 0 С прибавляют 20 мг (0,1 ммоль) 5 хлориндол 3-карбоновой кислоты 30 мг (0,1 ммоль) 2 К,48,5 Я-"цикло гексил 5-амино-(2-метилпропил)- -гексанолактона хлоргидрата, 15 мкл (0,1 ммоль) диэтилового эфира55 цианофосфорной кислоты и 42 мкл (0 3 ммоль) триэ шил аминаДиметил формамид (1 мп) прибавляют к реакцион ной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи Реакционную смесь упаривают досуха и растворяют в этилацетате с последующим промыванием последоватльно водой (2 раза), насыщеннымбикарбонатом натрия (2 раза) и солевым р аст вор о МПолученный р а створсушат сульфатом натрия и упариваютдо масла, 51 мг-хлориндол-З-ил-карбониламино)4-гидрокси(2 -метилпропил)-11 метилгексанамид,Раствор, содержащий продукт примера А, в 10 мп метанола насыщаютметиламином при комнатной температуре, а затем полученную реакционнуюсмесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 2:ч, Затемсмесь упаривают с получением б Мгпены, которую хроматографируют насиликагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол:хлороформ, Фракции, содержащие требуемыйпродукт, соединяют и концентрируютс выходом 14 мг целевого продукта,Я"Р спектр (СООП) 8 м,д,;0,95 (611 д,= 5 Гц); 2,7 (ЗН,с);70 8 (4 Н,М).П р и м е р 4, При использовании методики примера 3 в результатевз аимодействия соответствующих исходных реагентов получают следующиесоединения, приведенные в табл.:2,П р и м е р 32 К,48,58-6 Цикло гексил-(5 -хпориндол-ил-карбо ниламино)4-гидрокси-(2 -метил- . пропил) Б метилгексанамид (Нерв 5-хлориндол 3-ил; В. - циклогексил; К - изопропил; К- СН 3.А, 2 К,48,58-6-Циклогексил 5- -(5 -хлориндол-ил-карбониламино)- -2-(2 -метилпропил)гексанолактон .1Способность предлагаемых соединений действовать в качестве гипотензивных средств при ингибировании ренина можно видеть из следукщего теста, проведенного дп чдСгоИнгибирование ангиотензиногенрасщепляющей активности ренина дп чго.Забор плазмы крови осуществляют у здорового лабораторного персонапа которую затем соединяют и хранят по ка не потребуется в замороженном ви- С -С 8-ц6Е С 5 С алЭ 5лоидвиниК - С "С -алЭ 1 6э тил,й ся тем, что, вых дмидных произ являющих более эф отлич 1 елью синтеза одных индолд, ие кти вное и нгиб 1 ование ренина и 5 Не 1- СОМ и Ооные значени з имеет у- С -С -алоидвиниланкил у где Не метилвинил, 1 аи гидрокси-С -Сил йствию с ами 45 подвергают вз общей формулы К 1 Н, ые з чения,атной те мее где К в низ 50 перат алкано и о и м ц ре с выделениев свободном вид еа дукт де, Перед ис польз овд ннем порцию плазмы размораживают и центрифугируют, а полученный супернатант смешивают с ингибиторами протеазы и буфферируют до рН 7,4Затем ингибиторы ренина, взятые в различных концентрациях, прибавляют к отдельным дликвотам су пернатанта плазмы 11 олученные смеси (310 лямбда) ннкубируют в течение 3 ч при 37 С вместе с контрольнь 1 ми смесями, не содержащими ингибиторов ренина. 11 осле инкубации смеси быстро охлаждают в ледяной воде, и каждый из образцов анализируют на выход ангиотензина 1 при использовании антитела ангиотензина 1. Выход ан гиотензина 1, полученный в присутствии ингибиторов репина, сравнивают с полученным без него и затем рассчи тывают степень ингибирования Есполь зуя данные, полученные на основании двойных инкубаций каждого из тестируемых ингибиторов, взятых в различных концентрациях,. рассчитывают концентрацию ингибиторд в инкубационной смеси, необходимую для получения 50% ингибирования ангиотензиногенрасщепляющего действия ренина для каждого из испытуемых ингибиторовЛнгиотензин 1 в охлажденных инку бационных смесях проверяют радиоиммунным анализом с использованием ком понентов из комплекта дпя проведения рапиоиммуного анализа ренина, поставляемого фирмой Вес 1 оп 111.сЕ 1.пзоп апй Со (ОгапеЬцг, И.У,).В табл.4 представлены данные, характеризукв 1 ие ингибирование соедине ниями человеческого ренина, выражен ные в виде значений 1 С :т.е, к н центрации препарата, требуемой дня ингибирования 50%Стандартом, используемым для срав нения, является пепстатин, который имеет величину 1 С 5 о 1 О мкМ. Соединения,получаемые по изобретению и представляющие собой простые ацелированные аминокислотнь 1 е производные, в противоположность полипептидам обнаруживают значительное улучшение. Формула изобретения Способполучения амида общей фор5 мул ы где Не означает группу общей формулы или 5 хлор,или С -С апкил,4 Эю кл о алкил;кил, метилвинил, гал или гидроксилы кил;кип или морфолино". авнению с полипептидами, соедине е общей формулыСН 20 0,3 СН пепстати Составитель:А,С Техред М.Дидык ваорректор Н.Ренская Редактор А.Шандо Заказ 1612 Тираж 247 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открцтиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 роизводственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 .