Способ получения 2-(алкоксифенил)этиламинов

.ТельстВ у РСКОМ А ль- ний ез е. дорода, то К ксигруппа, есто К - атой алкокси- или льзуемые в ратов.вляется увели- продукта и упгде, если Ратом водородли К - метоводорода, КбензилоксигрпроизводствеЦелью изобчение выхода- атом ва или ме ксигруппа уппа, исп армпре етения ого есса ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ,ЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(71) Всесоюзный научно"исследоватеский институт лекарственных расте(57) Изобретениеаминов, в частнос касается замещенныхти 2-(алкоксифенил)Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(ал" коксифенил)этиламинов общей формулы 1 этиламина общей формулы СьН КК Кз-СНСННН , где а) К = К - Н; б) К= Н и К - ОСНОВ, в) К - ОСНз, К = Н, в которых Кз - С-Сз-алкоксиили бензилоксигруппа и которые ис- . пользуют в производстве фармпрепаратов. Процесс ведут восстановлениемпри нагревании соответствующих Ь-нитростиролов с помощью цинка в водном ра 1.творе кислоты с поддержанием ее , концентрации в реакционной массе, равной 4-223. В качестве кислоты целесообразно использовать муравьиную или уксусную кислоту в присутствии этанола или тетрагидрофурана. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевых аминов (до 76, т.е. на 1928) при исключении использования в процессе НяС 1 г, 1 з.п. ф-лы, 1 табл. Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П.р и м е р 1. 2-(2,4-Диметоксифенил) этилдмин.К суспензии 0,627 г (0,003 моль)2,4-диметокси-ф-нитростирола в 18 млводы приливают 3 мл 36-ной солянойкислоты и при эффективном перемешивании, поддерживая температуру реакционной смеси 25-30 С, в течение 4 чприбавляют небольшими порциями 7,1 г(0,11 г-атом) цинковой пыли и прикапывают 27 мл 36-ной соляной кислоты.Прибавление реагентов проводят так,чтобы реакция протекала равномернои не было сильного пенообразования.Перемешивают реакционную смесь еще1 ч до полного растворения цинка. После этого реакционная смесь представляет собой бесцветный, не содер-жащий твердых частиц раствор. Нейтральные вещества удаляют промыванием реакционной смеси двумя порциями бензола по 1 О мл.)К водной Фазе приливают при перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше 30 С, 251-ный водный раствор гидроксида натрия (примерно 90 мл) до растворения выпавшего в осадок в начале прибавления гидроксида цинка.Выделившееся маслообразное вещест во экстрагируют четырьмя порциями бензола по 30 мл, экстракт промывают 10 мл 24-ного водного раствора гидроксида натрия, сушат 6 г гидроксида калия 12 ч, быстро Фильтруют (чтобы избежать образования карбоната) через плотный стеклянный фильтр и упаривают растворитель. После сушки в вакууме до постоянной массы получают 0,534 г целевого продукта 25 (выход 98 л) . Полученный из него гидрохлорид имеет т.пл, 156-158 С (из абсолютного этанола) (лит. т.пл.157-158 С).Контроль за протеканием процесса проводят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Бх 1 цЕс 1 0 Чв системе метанол - 253-ный водный аммиак (9:1). Для обнаружения веществ пластинки облучают ультрафиолетовой лампой с %макс254 нм.П р и м е р 2. 2-(3,4-Диметокси-: фенил)этиламин.Растирают в мелкий порошок 1,045 г (0,005 моль) 3,4"диметокси-ф-нитро О стирола и 3,27 г (0,05 г-атом) цинковой пыли, суспендируют в 9 мл воды, охлаждают, до 5 С и при перемешивании и охлаждении, поддерживая температу" ру 10-15 С, в течение 0,5 ч прикапы" 45 вают 27 мл 154-ной водной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 10 С 0,5 ч, а затеи при 10-15 С в течение 0,5 ч прикапывают 31 мл 363-ной соляной кислоты, не допуская сильного пенообразования, Температуру реакции повышают до25-30 С, добавляя в течение 0,5 ч 3,27 г (0,05 г-атом) цинковой пыли небольшими порциями и прикапывая20 мл 36-ной соляной кислбты, Реак ционную смесь перемешивают 1 ч до полного растворения цинка, экстрагируют нейтральные вещества тремя порциями по 15 мл бензсла, к водной фазе приливают при перемешивании и охлаждении 253-ный водный раствор гидроксида натрия (примерно 180 мл) дополного растворения выпавшего в процессе нейтрализации в осадок гидроксида цинка.Выделившийся маслосбразный продуктреакции экстрагируют тремя порциямибензола по 50 мл, экстракт сушатсмесью 15 г сульфата натрия и 2 ггидроксида калия, быстро фильтруютчерез плотный стеклянный фильтр, удаляют растворитель в вакууме и сушатв вакууме до постоянной массы. Желтоватое маслообразное вещество, со временем кристаллизующееся в почти бесцветные кристаллы. Получают 0,819 гцелевого продукта (выход 90,54) . Гидрохлорид целевого продукта имеетт,пл. 145-148 С (из абсолютного этанола 1 (лит.т.пл. 150-151 С).П р и и е р 3. 2-(4-Иетоксифенил)этиламин,Процесс проводят, как в примере 2,за исключением того, что исходнымвеществом является 4-метоксинитростирол, Выход целевого продукта 883.5 го гидрохлорид имеет т.пл. 207-210 С(из абсолютного этанола) (лит,т.пл.210-211 С).П р и м е р 4, 2-(4-Иетоксифенил)этиламин,К смеси 0,537 г (0,003 моль) 4"метскси-ф-нитростирола, 11,4 мл муравьиной кислоты и 2 мл 363-ной солянойкислоть 1 при 10-15 С прибавляют приперемешивании в течение 0,5 ч 2,03 г(0,031 г"атом) цинковой пыли, прикапывают 8 мл 363-ной соляной кислотыи 5 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены). Реакционную смесь перемешивают 0,75 ч и затем в течение0,25 ч при 20"25 С прибавляют порциями 0,77 г (0,012 г-атом) цинковойпыли, 6 мл 363-ной соляной кислотыи 3 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены), Перемешивают до полногорастворения прибавленного цинка. Приперемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше 30 С, приливают 251"ный водный раствор гидроксида натрия .(около 170 мл) до рН 11.При этом сначала выпадает в осадск гидроксид цинка, затем он растворяется и выделяется маслосбразный желтоватый продукт реакции. Зкстрагируют четырьмя порциями по 25 мл бен 5 14364зола, экстракт промывают 20 мл 2 Ф-ного водного раствора гидроксида натния, сушат 10 г сульфата натрия, быстро Фильтруют через плотный стеклян-,ныйфильтр. и растворитель удаляют ввакууме, а остаток сушат в вакууме .до постоянной массы. Получают 0,393 гцелевого продукта (выход 874) .П р и м е р 5. 2-(4-Метоксифе" 10нил)этиламин,К смеси 0,537 г (0,003 моль) 4-метоксинитростирола, 9 мл уксуснойкислоты и 7,5 мл 364-ной кислоты приперемешивании при 25-30 С в течение 150,5 ч прибавляют небольшими порциями2,07 г (0,0302 г-атом) цинковой пыли.Приливают 1,5 мл 363-ной соляной кислоты и .перемешивают до полного растворения 1 ч, Для.отделения нейтральных веществ реакционную смесь. экстрагируют 15 мл бензола, бензольныйэкстракт промывают тремя порциямипо 10 мл 5 Ф-ной соляной кислоты. Объединенные водные растворы при охлаж" 25дении подщелачивают 25"ь-ным воднымраствором гидроксида натрия (около1.00 мл) до растворения гидроксидацинка.Выделившееся желтоватое маслооб-, 30разное вещество экстрагируют шестьюпорциями по 5 мл бензола, экстрактпромывают 10 мл 2-ного водного раствора гидроксида натрия, сушат 2 ггидроксида калия, быстро фильтруютчерез плотный стеклянный фильтр,растворитель удаляют в вакууме и остатоксушат в вакууме до постоянной массы,Выход 2-(4-метоксийенил)этиламина0,357 г (794).П р и м е р 6. 2-(4-Бензилокси-З-метоксиФенил)этиламин,1Процесс проводят, как описано впримере 5, за исключением того, чтодля восстановления используют 4-бензилокси-метоксинитростиролВы"ход целевого продукта 82:;, Его формиат имеет т.пл. 145-148 С (лит,т.пл. 146-149 С).П р и м е р 7, 2-(4-Пропоксифенил)этиламин,К смеси 15 мл этанола и 15 мл363-ной соляной кислоты при перемешивании и 25-30 С в течение 20 миноприбавляют растертую смесь 1,035 г(0,005 моль) 4-пропоксинитростирола и 1,31 г (0,02 г-атом) цинковойпыли. В течение следующих 15 минпри 25-30 С прибавляют небольшими бпорциями 1,66 г (0,025 г-атом) цинко.вой пыли, приливают 5 мл 36-ной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения 55 мин, Веществанейтрального характера экстрагируютдвумя порциями по 10 мл бензола,объединенный экстракт промывают дважды (по 15 мл) 23-ной соляной кислотой. Объединенный водный раствор приохлаждении подщелачивают 25 ь-ным водным раствором гидроксида натрия дорастворения гидроксида цинка (около120 мл).При этом выделяется желтоватоемаслообразное вещество. Последнее .экстрагируют четырьмя порциями по20 мл бензола экстракт промывают10 мл 23-ного водного раствора гидроксида натрия, высушивают 8 г гидроксида калия, быстро фильтруют черезплотный стеклянный фильтр, растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме до постоянной массы.Выход целевого продукта 0,75 г (843).Его гидрохлорид имеет т,пл; 233 о236 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл. 233-235 фС)П р и м е р 8. 2-(4-Этоксифенил)этиламин,Процесс проводят, как в примере 7,.за исключением того, что для восстановления используют 4-этокси-ф-нитростирол, а в качестве растворителя "тетрагидрофуран, Выход целевого продукта 883, Его гидрохлорид имеетт.пл, 193-196 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл. 190-192 С) .П р и и е р 9. 2-(3,4-Диметоксифенил)этиламин.1,045 г (0,005 моль) 3,4-диметилокси-нитростирола растирают шпателем в мелкий порошок, суспендируют16 мл воды, затем приливают 4 мл36-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании в течение 40 минпри 25-30 С прибавляют 26 мл 363-нойсоляной кислоты и 3,98 г (0,0612 г-атом)цинковой пыли, Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч до полногорастворения.Целевой продукт выделяют, как впримере 1. Получают 0,827 г (91,5"6)целевого продукта.П р и м е р 10 2-(3,4-Диметоксифенил)этиламин,К суспензии 1,045 г (0,005 моль)растертого в ступке 3,4-диметокси-Днитростирола в 15 мл воды приливают3 мл 36-ной соляной кислоты и приэффективном перемешивании и 25-30 Св течение 1 ч прикапывают 12 мл267.-ной соляной кислоты и прибавляют мелкими порциями 2,215 г5(0,0337 г-атом) цинковой пыли. Пере"мешивают реакционную смесь 2 ч дополного растворения.Целевой продукт выделяют как впримере 1, Получают 0,812 г (90) це"левого продукта.П р и м е р 112-(3,4-Диметоксифенил)этиламин,К суспензии 1,045 г (0,005 моль)растертого в ступке во влажном состоянии 3,4-диметоксинитростиролав 15 мл воды приливают 3 мл 364"нойсоляной кислоты и при эффективномперемешивании и 25-30 С в течение30 мин приливают 12 мл 363-ной соля 1ной кислоты и прибавляют небольшимипорциями 1,58 г (0,0232 г"атом) цинковой пыли, Перемешивают реакционнуюсмесь 2 ч до полного растворения. 25Целевой продукт выделяют как впримере 1. Получают 0,774 г (824) целевого продукта.П р и м е р .12 (сравнительный).К суспензии 1,79 г (0,01 моль) рас" ЗОтертого в ступке 4-метокси-нитростирола в 30 мл 363-ной соляной кислоты при эффективном перемешиваниии 25-30 С в течение 30 мин прибавляютмелкими порциями 6,33 г (0,0968 г"атом)цинковой пыли. Перемешивают 30 мин дополного растворения.Целевой продукт вылеляют, как впримере 1. Получают 0,846 г (58)2.-(4-метоксифенил)этиламина. По дан Оным тонкослойной хроматографии в целевом продукте с К = 0,34 содержатся примеси с К= 0,55-0,8, проявляющиеся в виде желтых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лампой с % с = 366 нм.П р и и е р 13 (сравнительный),К суспензии 1,045 г (0,005 моль).растертого в ступке 3,4-диметокси-нитростирола в 18 мл воды прибавляют2 мл 363-ной соляной кислоты и в те-чение 20 мин прикапывают 4 мл 363-нойсоляной кислоты и прибавляют небольшими порциями 2,21 г (0,0366 г-атом)цинковой пыли, Перемешивают 2 ч дополного растворения.Целевой продукт выделяют, как впримере 1. Получают 0,691 г (76)2-(3,4-диметоксифенил)этиламина. Поданныи тонкослойной хроматографии в целевом продукте с К = 0,36 содержатся примеси, имеющие. К = 0,65 и 0,75, проявляющиеся в виде голубых пятен при облучении пластинки ультра" фиолетовой лампой с % м р 366 нм,Как следует из данных таблицы, наиболее высокий выход целевого продукта достигается при постоянном наличии в реакционной массе свободной кислоты в концентрации 4-22 мас.4, Увеличение содержания свободной кислоты до 34 мас.4 приводит к снижению выхода целевого продукта за счет образования нейтральных веществ. Кроме того, целевой продукт содержит примеси основного характера. Уменьшение содержания свободной кислоты (исходное количество менее 4 мас,Ф) также приводит к снижению выхода целевого продукта. Последний содержит примесь аминов неустановленной структуры. При проведении процесса по известному способу, при котором количество металла преобладает над количеством кислоты, выход целевого продукта значительно ниже,Технико-экономическая эффективность предлагаемого способ заключается в увеличении вйхода целевого продукта (на 19-283) и упрощении процесса за счет .исключения использования в процессе высокотоксичного хлорида ртути (11).1 Формула изобретения1. Способ получения 2-(алкоксифенил)этиламинов общей ФормулыСН 2 СН МН2 1где, если Р - атом водорода, то К, атом водорода или метоксигруппа, если К - метоксигруппа, то Р. - атом Водорода К- С -СЭ алкокси или бензилоксигруппа, восстановлением. соответствующих 3 -нитростиролов общей формулы1 = Сц - Ио 1 2 1 где К-Р имеют указанные значенияЭ цинком в водном растворе кислоты и нагревании, о т л и ч а ю щ и й с1436454 Влияние концентрации свободной кислоты в реакционной смеси на выходи качество целевого продукта Исходное состояние Количество свободной кислоты вреакционной массе, мас.ь Выход целевогопродукта, Ф Пример по окончаниипроцесса перед началомпроцесса Известный способПредлагаемый способ 2,4-Диметокси-нитростирол 8 91 5 15 6,5 90 10 79 84 22 4-Иетокси-нитростиролФ 3,4-Диметоксинитростирол 12 58 76 3,98 0,25Целевой продукт содержит примеси трех аминов неустановленной структуры.Целевой продукт содержит примеси двух аминов неустановленной структуры. Составитель Л, Иоффе Редактор З,Бородкина Техред И.Иоргентал Корректор П ГерешиЗаказ 2377 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Иосква, Ж"35, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101 тем, что, с целью увеличения выходацелевого продукта и упрощения процес"са, последний проводят при поддержании концентрации свободной кислотыв реакционной массе, равной 422 мас.ь: 3,4-Диметоксинитростирол/3,4-Диметокси нитростирол 4-Иетокси-нит- ростирол4-Пропокси-нит- ростирол 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии этанола, тетрагидрофурана, муравьиной или уксусной кисло" тыа