Способ получения производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она

(19) Я .У (11) (5 Ц 5 С 07 3 5 0 ОПИСАН К АВТОРСКОМУ ЕТЕЛЬСТВУ сн 3 го наОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИИ РЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР(72) Климова Л.ИЗолотарева ВАГриненко Г.С, (54) СПОСОБ ПСЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 16-МЕТИЛПРЕП 3-16-ЕН-ОНА(57) ИЗобретение касается химии прегнанов, в частности получения производных 16-меФилпрегн-ен-она общей формулы 1, где а) В-С(0)СН и в положении 5 - 6 - двойная связь; б)зй-С(0)СН и в положении 5 а - водород; в) В - Н и9в положении 5 - 6 - двойная связь; г) В - Н и в положении 5 5 а - водород используемых в синтезе глюкококортикоидных веществ. Цель - упрощение процесса Последний ведут из соединения общей ф-лы 2,где 1) при "а" На-Вг,1;2) при "б" На-Вг, 1; 3) при "в" На - 3; 4) при "г" На - ; 5) в случае В-С(0)СО и в положении 5 - 6 - двойная связьэНа - 1, и ацетата калия в среде диметипформамида при 60 - 80 С. Указанные соединения ф-лы 11 - новые вещества, получаемые известным методом. Способ позволяет снизить температуру процесса, сократить расход дегидрогаяоидирующего агента в два раза, исключить необходимость ис,пользования инертного газа, получить целевой продукт с высокой чистотой (95 - 96%) и выходом до 99,9%, а также расширить группу исходных веществ. 1 з.п. ф-лы.содержанием основного вещества по ТСХ97%, т.пл. 165 - 166 С.После растирания с метанолом получают 0,38 г (92,7%) 3 1 В-ацетокси-метил а-прегн-ен-она ( б), т,пл. 169-172 С. 5П р и м е р 5. Получение 33-гидроксиметилпрегна,16-диен-она (1 в) из исходного соединения (11 в).Из 0,88 г (0,00176 моль) 3 /3-гидрокси а-йодаа-метилпрегн-ен-она (Ив) в 10условиях, описанных в примере 1, получают0,62 г(98,4%) целевого продукта 1 в содержанием основного вещества (по ТСХ) 97%.После перекристаллизации из этилацетата получают 0,55 г(87,3%) 3/3-гидрокси- 15метилпрегн,16-диен-она ( в), т.пл.191 - 192 С, Лит, данные: т.пл. 193 - 195 С.П р и м е р 6. Получение 3/3-гидроксиметилпрегн-ен-она (1 г) из исходногосоединения ( г), 20Из 0,27 г (0,00058 моль) 3 3-гидрокси а-йодоа-метил-а-прегн-ен-она(Иг), в условиях, описанных в примере 2,получают 0,19 г целевого продукта 1 г.Выход количественный. Содерканиеосновного вещества (по ТСХ) 96%, т,пл.178 - 180 С.После перекристаллизации из этилового спирта получают 0,15 г(79%) 3 -гидрокси 16-метилпрегн-ен-она (г), т,пл, 30183 - 184 С. Лит, данные: т.пл. 183 - 185 С (изэфира петролейного эфира).П р и м е р 7. Получение соединения 1 б(52 - 54 С) при перемешивании в течение 13ч, После обработки, описанной в примере 1,получают 0,16 г (99%) 3 1 В-ацетокси-метила-прегн-ен-она (1 б) качества,идентичного описанному в примере 4.П р и м е р 7 а. Полученное 3 В-ацетокси 16-метил прегна,16-диен-она ( а) (температура ниже 60 С),0,5 г (0,001 моль) 3 1 В-а цетоксиа-йодо 16 а -метил и регн-ен-она (Иа 1) нагревают с 0 5 г ацетата калия в 10 млдиметилформамида при 45-50 С в течение3 ч. Конец реакции контролируется исчезновением исходного соединения (11 а 1) по ТСХ,После обработки, описанной в примере1, получают 0,35 г (94,3%) 3 1 В-ацетоксиметилпрегна,16-диен-она (1 а), идентичного описанному в примере 1. П р и м е р 8 (с использованием в качестве дегалоидирующего агента ацетата натрия или ацетата бария). 1 г (0,0002 моль) 3/3-ацетоксии-йоцо 16 а-метилпрегн-ен-она (Иа ) нагревают с 1 г ацетата натрия (или ацетата бария)в 20 мл диметилформамида в течение 7 ч,По ТСХ в реакционной массе есть следовое количество 3 /3-ацетокси-метилпрегн,16-диен-она (1 а), на основнойпродукт - исходное соединение (Иа ).П р и м е р 9 (с использованием в качестве растворителя ацетона).1 г (0,002 моль) 3.1 В-ацетоксиа-йодо 16 а-метилпрегн-ен-она (Иа 1) кипятят в15 мл ацетона с 1 г ацетата калия в течение9 - 10 ч,По данным ТСХ в реакционной массеостается около 10% исходного соединенияИа.П р и м е р 10 (с использованием вкачестве растворителя ацетонитрила),1 г (0,002 моль) Зф-ацетоксиа-йодо 16 аметилпрегн-ен-она (Иа) в 15 млацетонитрила кипятят с 1,5 г ацетата калияв течение 9 ч,По данным ТСХ реакционная масса содержит в основном исходное соединениеа.Примеры полученияисходных соединений общей формулы И.П р и м е р 11, Получение ВВ-ацетокси а-йодаа-метила-прегнан-она (11 б),К суспензии 2 г (0,0056 моль) З,В-ацетоксиа -прегн-ен-она (1 Иб) в 50 мл тетрагидрофурана и 0,18 г монохлористоймеди, охлажденной до (-10 С), при перемешивании и в токе азота добавляют 9 млэфирного раствора метилмагнийбромидапри температуре ( - 5 )С. Через 5 мин к реакционной массе в один прием добавляют 1,7г (0,0067 моль) йода, перемешивают 5 мин,К реакционной массе приливают 5 мл 10%ного раствора тиосульфата натрия и 100 мл20 -ного раствора хлористого аммония,Верхний слой отделяют и выливают в 300 млводы. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.Получают 2,63 г (93,9%) З,В-ацетокси7а-йодоа-метила-прегнан-она (Иб)в виде белого кристаллического порошка,нерастворимого в воде, растворимого в хлороформе, бензоле, ацетоне, т.пл. 130-132 СП р и м е р 12, Получение ЭР-гидроксиа-амадоа-метилпрегн-е -20-она (11 в),Из 2 г (0,0064 моль) Я 3-гидроксипрегн,1 б-диен-она (11 в) в условиях, описанньх и примере 11, получают 2,4 г (82,3 О) 3 3- идроксиа-йодоа-метилпрегн-ен-она (11 в) в виде белого кристаллического псрошка, нерастворимого в хлороформе, спиртах, ацетоне, т.пл, 112 - 115 С (из этилов го спирта). ИК-спектр, см ; 3320, 1690. Масс-спектр: 456 (М ), 438 (М - Н 20). 3 9 (М - ), 311 (М 3 Н 20).ПМР-спектр, д, м.д,: 0,92 с, 1,04 с (СНз а г.), 1, б д (СНз при С 16), 2,54 с (СНзСО), 5, б м (Н при С 6). Найдено, : С 57,41; Н 7,51. С 221 ЗЗЗ 02 Вычислено, ,4: С 57,90; Н 7,29. П р и м е р 13, Получение 33-гидроксиифодоа-метила-прегнан-она (11 г).Из 2 г Э Р-гидроксиа-прегн-ен- о а (11 б), как в примере 11, получено 1,9 г (б о,) 3 Р-гидроксиа-йодоа-метила-,прегнан-она в виде белого кристаллического порошка, нерастворимого в воде, растворимого в спиртах, ацетоне, хлороформе, т,пл, 168 - 170 С (из ацетона - гексан. ИК-спектр, см . 3430, 1685, Масс-спектр: 458 (М ), 331 (М+ - ), 288 (М+ - , - СО СНз).ПМР-спектр, д, м.д,: 0,80 с, 0,06 с (СНз айг.), 1,12 д (СНз при С 16), 2,49 с (СНзСО), 3,60 м (Н при Сз).П р и м е р 14, Получение 3 р-ацетоксиаброма-метила-и регнан-она (11 б).Из 2 г (0,0056 моль) 3 Р-ацетоксиапрегн-ен-она (111 б) в условиях примера 11 получают 2,38 г (856) 3 Р.ацетоксиа- брома-метила-прегнан-она (11 б), т,пл.,153-155" С (из гексана, метанола, ацетонитрила), Лит, данные: т.пл. 138-142 С(из метанола), ИК-спектр, см: 1720, 1700, Масс-спектр: 452 (М+), 373 (М -3). ПМР-спектр, д, м,д,: 0,82 с (СНз анг.), 1,06 д (С Нз при С 6), 2,02 с (СНзСО О), 2,36 с (С,1.зСО), 4,69 м (Н при С 16). Формула изобретения 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД- -1 ЫХ 16-МЕТИЛ П РЕ ГН-Е Н-ОНА об- цей формулы 1соси Из-за расхождения температуры плавления 11 б с описанной приведены данныеэлементного анализа.Найдено, : С 63,89; Н 8,15; Вг 17,58, 5 СзНз 7 ВгОзВычислено, : С 63,57; Н 8,22; Вг 17,62, П р и м е р 15. 0,5 г (0.001 моль) 3Р-ацетоксиа-йодоа-метила-пре гнан-она и 0,1 г (0,001 моль) ацетата калия в 10 мл диметилформамида нагревают 1,5 ч при 60-70 С, После обработки описанной в примере 1, получают 0,36 г (98) целевого продукта 1 б с качеством. укаэанным 15 в примере 1,Способ позволяет упростить процесс, аименно;значительно снизить температуру про цесса;сократить расход дегидрогалоидирующего агента в 2 раза;использовать более дешевый дегидрогалоидирующий агент - ацетат калия вместо 25 бромистого лития и карбоната лития;исключить Использование инертного газа;получать целевой продукт с высоким содержанием основного вещества без очист ки;повысить выход очищенного целевогопродукта 1 а на 64расширить группу исходных продуктовдля синтеза целевых соединений общей Э 5 формулы 1.(56) Патент США М 312602, кл. 260 - 239, 57,1964,НЯепапп, 0,1.адпеейо Багге, ТЬе40 Яуптйезз о 1 17-Вотоа-еейу- ргодезтегопез. - .1. Огд, СЬет 32(7), 1967,2321-2324,Патент США М 3422123, кл. 260-397,4,опублик. 1969,45 Р, с 1 е Вцдд 1 ег Ч 1 (1) Зтего 1 б 16-Меб 1- ргедпап, - 11, Гагпзасо. ХИ, М 7, 1961, 583 -590.Патент США М 3070614, кл, 260-397,4,1962,где, если Я - СОСНз, то в 5,б-положенииесть двойная связь (1 а);Я - СОСНз, то в 5 и -положении естьатом водорода (1 б);В - Н, то в 5,б-положении есть двойнаясвязь (1 в);В - Н, то в 5 и -положении есть атом водорода (1 г);путем взаимодействия производных 17 агалоида -метил-прегнан 20 она с дегид-.Составитель И,ФедосееваТехред М.Моргентал Корректор М.Шароши- е Редактор Е.Хорина Заказ 3244 Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101,рогалоидирующим агеюам в среде диметилформамида при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производных 17 а -га.лоида -метилпрегнан-она используют соединения общей формулы И где. если В - СОСНз и в положении 5,6 двойная связь, то На - атом брома (Иа), На- атом йода (Иа),или в 5 а -положении - атом водорода,то На - атом брома (Иб), На - атомйода ( б),5й - атом водорода и в положении 5,6 двойная связь, то На - атом йода (Ив),или в 5 а -положении - атом водорода,то На атом йода (Иг),и в качестве дегидрогалоидирующего аген 10 тэ используют ацетат калия и процесс проводят при 60 - 80 С,2, Способ по п.1, отличающийся тем,что для получения 3 Р -ацетокси-метилпрегнаф,16-диен-она в качестве исходно 15 го соединения используют соединениеобщей форМулы И, где й - СОСНз, в положении 5,6 - двойная связь и На - атом