Способ получения 5-ацил-2( )-пиридинонов

СОЮЗ СОВЕТНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН АЗ 09) (11) 51)4 С 07 П 213 64 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН ПАТЕНТУ(71) Меррел Дау фармасьютикалз Инк.(57) Изобретение касается азотогетероциклических соединений, в частности соединений общей формулы:. ын - с(о) - с(си):сн-с Гс(о) -к=ск где К, = нпентил или н. гексил, К = метил или этил, которые обладают инотропной активностью и могут быть использованы в медицине, Для выявления активности у соединений указанного класса получены новые соединения Т. Синтез ведут из 1 К - ЗК = = 2-диметиламинометилиденил,3-пропандиона и цианацетамида в присутствии Ыан при 50 С с последующей нейтрализацией реакционной смеси уксусной кислотой, выделением целевого продукта и одноразовой его хроматографией. Выход до 507. Испытание нового 5-ацетил,2-дигидро-б-бутил-оксо-З-пиридинкарбонитрила показывает, что он по инотропной активности в 2,11 раз .превосходит известный 3-амино-(4- -пиридил)-2(Н)-пиридинон. 1 табл,1 12995Изобретение относится к органической химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения новых 5-ацил- -2(1 Н)-пиридинонов общей формулы 5 ОНСИ В 1 С 10 0 где К, - нормальный пентил или гексил,К - метил или этил,обладающих повышенной инотропной активностью, которые .могут быть использованы в медицине в качестве кардиотонических агентов при лечении сердечной недостаточности и других заболеваний, требующих усиления сердечной деятельности с помощью кардиотонического агента.Целью изобретения является поискв ряду пиридинонов новых соединений,обладающих повышенной инотропной активностью,25Получение промежуточных соединений.П р и м е р 1. 1-Диметиламинометиленил,5-нонандион.Смесь И)И-диметилформамиддиметилацеталя (16,68 г, О, 136 моль) и 3,5- 3-нонандиона (21,2 г, 0,136 моль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона.Полученное красное масло концентрируют на роторном испарителе и получают 354-диметиламинометиленил,5-нонадион.П р и м е р 2. 3-Диметиламинометиленил,4-октандион.Смесь 2,4-октандиона (7,11 г,0,50 моль) и И)И-диметилформамиддиметилацеталя (7, 15 г, 0,60 моль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона;Полученное красное масло концентрируют на роторном испарителе и перего оняют над кугельрором при 140-150 С15 мм с получением 860 г (87%) 3-диметиламинометилено,4-октандиона.П р и м е р 3. З-Диметиламиноме-.тиленил,4-нонандион, 502,4-Нонандион (10,00 г)0)0649 моль)и Я)И-диметилформамиддиметилацетилацеталь (8,97 г, 0,075 моль) перемешивают в течение ночи при комнатнойтемпературе в атмосфере аргона, Полученную оранжевую жидкость концентрируют на роторном испарителе, затемперегоняют над кугельрором при 140 050,05 мм и получают 10,1 г (73%) светло-желтой жидкости.П р и м е р 44-Диметиламинометиленил-З, 5-декандион3,5-Декандион (10,00 г,0,067 моль)и И)М-диметилформамиддиметилацеталь(8,97 г, 0,075 моль) перемешиваютпри комнатной температуре в течениеночи в атмосфере аргона. Смесь концентрируют на роторном испарителе иполучают целевое соединение.Получение результирующих соединений,П р и м е р 5. 5-(1-Оксопентил)-1,2-дигидро-б-метил-оксо-З-пиридинкарбонитрил,З-Диметиламинометиленил,4-октандион (7,29 г) 0,037 моль) прибавляютк перемешиваемой суспензии цианоацетамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидриданатрия (1,0 г, 0,04 моль), Реакционную смесь перемешивают и нагреваютпри 50 С в течение ночи. Реакционнуюосмесь нейтрализуют до рН б с помощьюуксусной кислоты и концентрируют нароторном испарителе, Остаток растирают со смесью СНС 1 : НО = 50 ; 50и собирают. Приблизительно 3,0 гэтого порошка смешивают с 8,0 г силикагеля, имеющего размер частиц 60200 меш, и проводят однократную хроматографию, используя 35% этилацетатаи 65% метиленхлорида в качестве элю"ента и собирая фракции по 65 мл. Изфракций 5 и б собирают 600 мг 5-(1-оксопентил)-1,2-дигидро-б-метил-оксо-пиридинкарбонитрила с т,пл.216-217 С, При продолжении описаннойодноразовой хроматографии из фракций12-25 получают 1,8 г 5-ацетил,2 дигидро-б-бутил-оксо-пиридинкарбонитрила, т.пл, 195-197 С.1П р и м е р б. 5-(1-Оксопентил)- -1,2-дигидро-б-этил-оксо-З-пиридинкарбонитрил,4-Диметиламинометиленил,5-нона- дион (7,8 г, 0,037 моль) прибавляют в перемешиваемую суспензию цианоацетамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидрида натрия (1,0 г, 0,04 моль), Реакционную смесь перемешивают и нагреваютопри 50 С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 6 с помощью уксусной кислоты и концентрируют до сухого остатка, Остаток растирают со смесью метиленхлорид ; вода = 50 : 50 и получают твердое соединение, кото505 3 1299 рое хроматографируют на силикагеле и получают целевое соединение.П р и м е р 7. 5-(1-Оксогексил) - -б-метил-оксо,2 - дигидро-пиридинкарбонитрил.З-Диметиламинометиленил-.2,4-нонандион (10,1 г, 0,0475 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и весь полученный раствор одновременно прибавляют в суспензию цианоацетами да (4,20 г, 0,050 моль) и гидрида натрия (2,5 г, 0,05 моль) в сухом тетрагидрофуране (175 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После этого реакционную смесь нагревают до 15о50 С и перемешивают в течение ночи.Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют с помощью ледяной уксусной кислоты (5,5 мл). Результирующую вязкую оранжевую смесь 20 концентрируют под вакуумом и разделяют смесью хлористого метилена и воды. Слой хлористого метилена отделяют, экстрагируют 5,0 Е-ным раствором бикарбоната натрия, отделяют, промывают 25 рассолом, отделяют, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют на роторном испарителе и получают твердое соединение, Твердое соединение растирают с гексаном (300 мл),30 отфильтровывают и получают 8,9 г (812) смеси соединений, т.пл. 155 - 159 С. Однократной хроматографией с использованием 157. этилацетата и 85 Х гексана получают целевое соединение, т.пл, 178-180 С.П р и м е р 8. 5-(1-Оксогексил)- -6-этилоксо,2-дигидро-З-пиридинкарбонитрил.Раствор 4-диметиламинометиленил -3,5-декандиона (10,7 г, 0,0475 моль) в сухом тетрагидрофуране в один прием прибавляют к суспензии цианоацетамида (4,20 г, 0,050 моль) и гидрида натрия (2,50 г, 0,05 моль) в сухом 45 тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере аргона.,После этого реакционную смесь перемешиваоют при 50 С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь остав ляют охлаждаться до комнатной температуры и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, Результирующую жидкость концентрируют на роторном испарителе и проводят распределительное экстраги.55 рование смесью хлористого метилена и воды, Слой хлористого метилена экстрагируют 5,07-ным бикарбонатом натрия, промывают раствором соли, отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют и получают целевое соединение.Выход целевых продуктов 45-503.Соединения общей формулы (1) могут быть использованы для лечения сердечной недостаточности, включая нарушение сердечной деятельности, связанное с переполнением сердца кровью, с замедлением работы сердца по обеспечению обратного или прямого кровотока, нарушение работы правого или левого желудочка сердца, или могут быть применены для лечения любых других состояний, требующих усиления сердечной деятельности с помощью кардиотонического агента.Пригодность соединений формулы (1) в качестве кардиотонических агентов можно определить внутривенным, внутрибрюшинным, внутридуоденальным или внутрижелудочным введением-испытуемого соединения (0,01-10 мг/кг) с подходящим фармацевтическим носителем в беспородную собаку (любого пола). Испытуемых собак анестезируют и подготавливают изолированием подходящей артерии (например, бедренной или сонной артерии) и вены (например, бедренной или внешней яремной вены) и введением полиэтиленовых катетеров, наполненных 0,1 Е-ным раствором гепарината натрия, соответственно, для записи артериального кровяного давления и для введения соединений. Грудную клетку вскрывают разрезом грудины посередины или разрезом левого пятого межреберного пространства и образуют перикардиальную опору для поддержки сердца. Деформационный датчик Вальтона-Броди присоединяют к правому или левому желудочку для записи сократительного усилия миокарда, Электромагнитный измеритель потока можно поместить вокруг восходящей аорты для измерения потока выходящеч го из сердца малого коронарного кровотока, Сердечную недостаточность вызывают введением пентобарбитала натрия (20-40 мг/кг) и последующей непрерывной инфузией его со скоростью 1-2 мг/кг/мин или введением гидрохлорида пропраналола (4 мг/кг) с"последующей непрерывной инфузией его со скоростью 0,18 мг/кг/мин в кровь, омывающую сердце. После введения любого из этих агентов, угнетающих сер1299505дечную деятельность, нормальное артериальное давление угрожающе увеличивается, а работа сердца сильно угнетается. Снижение этих эффектов с помощью испытуемого соединения указывает на кардиотоническую активность,В таблице приведены сравнительные данные, показывающие повышенную положительную активность на анестезиро ванных собаках для соединения примера 5 по сравнению с принятым и в известном уровне кардиотоническим соединением америноном, а именно 3-амино-(4-пиридинил)2-(1 Н)-пиридиноном. 15 Соединение ЕД ЗОБ, мг/кг, Относительвнутривенно ная активность 20 1,0 0,38 Амрион Соединение 5 0,18 2,11 Для достижения целевого эффекта соединения можно вводить различными способами. Пациенту соединения могут З 0 Модиться индивидуально или в Форме фармацевтических рецептур, через рот или парэнтерально, т,е, внутривенно или внутримыщечно. Количество вводимого соединения может изменяться в 35 зависимости от пациента, степени сер-. дечной недостаточности и от способа введения.При введении через рот или при парэнтеральном введении кардиотони чески эффективное количество соединения равно приблизительно 0,01 500 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно приблизительно 0,10- 200 мг/кг веса тела пациента в день, 45При введении через рот единичная доза может содержать, например, 1,0-250 мг активного ингредиента. При парэнтеральном введении единичная доза может содержать, например, 5 - 50500 мг активного ингредиента, предпочтительно около 10-250 мг, Может потребоваться повторяющееся ежедневное введение соединений, которое изменяется в зависимости от состояния пациента и способа введения.Под используемым здесь термином "пациент" подразумевается теплокровное животное например такие птицы,как цыплята и индейки, такие млекопитающие, как приматы, люди, овцы,лошади, коровы и быки, свиньисобаки, кошки, крысы и мыши,При введении через рот соединениямогут использоваться в форме твердыхи жидких рецептур, таких как капсулы,пилюли, таблетки, драже, порошки,растворы, суспензии или эмульсии.Твердые Формы единичной дозы могутпредставлять собой капсулы, которыемогут относиться к типу обычных желатиновых капсул и содержать, например, любрикантыи инертные наполнители, такие как лактоза, сахарозаи кукурузный крахмал, В другом варианте соединения Формулы (1) могутвходить в состав таблеток вместе стакими обычными таблеточными ингредиентами как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал в сочетании с такимидиспергирующими агентами, как картоФельный крахмал или альгиновая кислота и с такими любрикантами, как стеариновая кислота или стеарат магния.При парэнтеральном введении соединения можно вводить в виде дозированных форм для инъекции, представляющих собой раствор или суспензию соединения в Физиологически приемлемомразбавителе с Фармацевтическим носителем, который может представлятьсобой стерильную жидкость, такую каквода, спирты масла и другие приемлемые органические растворители, бездобавления или с добавлением поверхностно-активного соединения или других фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов. Примерами масел,которые могут быть использованы вэтих рецептурах, являются масла нефтяного, животного, растительного илисинтетического происхождения, например кокосовое масло, соевое масло.и минеральное масло. Как правило, вкачестве жидких носителей, особеннодля растворов для инъекции, предпочтительно использовать воду, солевойраствор, водный раствор декстрозыи растворы соответствующих сахаров,этанол, такие гликоли, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, а также 2-пирролидон.Соединения можно вводить в видемедленно рассасывающейся инъекцииили в форме имплантатной рецептуры,которая может быть составлена такимСоставитель Н.НарушковаТехред Л.Сердюкова Корректор Е.Рошко Редактор Г.Волкова Заказ 905/63 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4 7 12995 образом, чтобы предупреждать быстрое выделение активного ингредиента. Актинный ингредиент можно прессовать в виде пилюль или маленьких цилинд-ров и имплантировать подкожно или внутримышечно в качестве медленно рассасывающихся инъекций или имплан,татов. Для: имплантатов можно использовать такие инертные соединения, как биодеградируемые полимеры или 10 синтетические силиконы, например Б азг.с, который представляет собой силиконовую резину, производимую фирмой Эоч-Согппя Согрогагдоп.Также как и в случае многих боль ших классов соединений, некоторые виды соединений данного класса или некоторые специфические соединения, входящие в данный класс, являются предпочтительными с точки зрения их 20 фармацевтической активности для лечения заболевания люлеи. С этой точки зрения предпочтительными соединениями формулы (1) являются те соединения, в которых К, представляют собой 25 н-бутил или н-пентил. Особыми, наиболее предпочтительными соединениями являются 3-циано-метил-н-пентаноил(Н)пиридинон и 3-циано-этил 05 8-5-н-пентаноил-(1 Н)-пиридинон. Изоставшихся членов общего класса другими предпочтительными соединениямиявляются те соединения, в которых К,является гексилом, например такиеособые соединения, как 3-циано-метил-н-гексаноил-(1 Н)пиридинон и3-циано-этил-н-гексаноил-(1 Н)-пиридинон,Формула изобретения Способ получения 5-ацил(1 Н)-пиридинонов общей формулы где К - нормальный пентил ипи гексилК - метил или этил,заключающийся в том, что 1 К - ЗК 2-диметиламинометилиденил,3-пропандион, где значения К, и К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с цианацетамидом и продукт реакции разделяют однократным хроматографированием;