Способ получения алкоксиметилпиразинов

отличалкоксимет я тем, чтощей формулысн,ов,етокс ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИЙОЛИСАНИЕ ИЗК ПАТЕНТ,Ф(72) Паоло Коззи, Антонио Пиллан,Леоне Бертоне и Пьер Паоло Ловисоло(71) фармитапия Карло Эрба СпА (1 Т)(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКОКСИМЕТИЛПИРАЗИНОВ общей формулы(51)4 С 07 1) 241/18 //А 61 К 31/4 водород или метил;разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,а ю щ и й силпиразин об где В.1 и К имеют указанные значениягокисляют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода - дигидрат вольфрамата натрия.2. Способ по п. 1, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что 2-м и- метил-метилпиразин-оксид получают окислением 2-метоксиметил- -метилпиразина.Изобретение относится к способам получения новых производных пиразина, обладающих гиполиполитическим действием, применяющися лля лечения заболевании, обусловленных повьппенным содержанием липидов.Известна реакция окисления произчодных пиразина надйислотами, в частности надуксусной, с образованием соответствующих Б-оксидов 111 .0Цель изобретения - получение новых производных пираэина, обладающих ценными свойствами.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ал коксиметилпиразинов общей формулыгде К - водопод или метил;1К - разветвленный или неразвет 2. вленный алкил с 1-6 атомамиуглерода,алкоксиметилпиразин общей формулы130ННОВгде К 1 и Кимеют указанные значения, окисляют надуксусной, надмалеиновой, 35 мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода -дигидрат вольфрамата натрия.Кроме того, 2-метоксиметил-метилпиразин-оксид получают окислением 2-метоксиметил-метилпираэина.Окисление проводят надкислотой, полученной непосредственно в процессе окислением соответствующей кислоты 30-.362-ной перекисью водорода 45 при температуре от 20 С до температуоры кипения реакционной смеси.Соединения, полученные согласно предлагаемому способу обладают высоким гиполиполитическим действием, в 50 частности гиполиполитическим действием по отношению к содержанию свободных жирных .кислот и по содержанию триглицеридов, холестерола и фосфолипидов в плазме крови. 55Указанное действие соединений оценивалй на группах из пяти, шести или двенадцати мужских особей крыс.линий ОКАсо:БП (1 РОЯ Са 11) со средним весом 180 г, которых не кормили(только поили)в течение 18 ч,Из соединений, подлежащих испытанию, приготовили суспензию в метополе (0,53 в дистиллированной воде) ивводили ее при помощи желудочногозонда в дозах 1-50 мг на 1 кг весатела каждая в объеме 0,5 мл.на 100 гвеса тела,Животных убивали через 1-7 ч после обработки.В каждом эксперименте использовалигруппу животных, которым вводили суспендирующий агент (контрольные группы). Через указанное время обработанных и контрольных животных убивалии собирали кровь.Плазму, полученную центрифугированием проб крови с добавлением 1 Хного раствора гепарина в солевомрастворе (О, мл на 5 мл крови),исследовали на содержание следующихкомпонентов: свободных жирных кислот - методом Доля, модифицированнымметодом Троута; триглицеридов - методом Мендеза; общее содержание холестерина - методом Аллейна; фосфолипидов - методом Такаямы;Для сравнения исследовали гиполиполитическое действие соединения 2-метоксиметил-метилпиразин-оксид.(шифр РСЕ 21990) и наиболее активного известного соединения 2-оксиметил-метилпираэин-оксид (шифр, К 10603). Для этого исследования использовали мужских особей крыс линии108 ОГА-:1 со:ЯП (10 РБ СаУ). Соединения вводили в одинаковой дозе(50 мг/кг веса тела) перорально.Пробы крови отбирали через 120;180:300 и 360 мин после однократноговведения препарата. По шесть животных убивали через 120 и, 180 мин ипо двенадцать через 300 и 360 мин.В образцах плазмы определяли содержание свободных жирных кислот(СУ(К) для каждого времени отборавычисляли среднеквадратичную ошибкуи проводили дисперсионный анализ сполностью рандомизированным экспериментом, затем проводили тест Даннетана одном образце пробы контрольнойгруппы животных и двух образцах пробы группы животных, которым вводилиисследуемые соединения табл, 2.ТестДаннета показал, что при отборе пробы через 120 и 180 мин после введе11768ния препарата число среднеарифметических величин СМ(К для групп крыс, обработанных препаратами РСЕ 21990 и К 10603, и для контрольной группы высокозначимо (р 4.0,01), т.е. первые меньше вторых; при отборе проб через 300 мин. также первые меньше вторых. Причем число значимо (р0,05) для группы животных, обработанных препара том К 1 0604, и высок о значимор с О, 0 1)0 для группы. животных, обработанных препаратом РСЕ 21990. При отборепроб через 360 мин среднеарифметическое число для группы животных обботанных препаратом РСЕ 21990, высо козначимо (р 6 0,01), первое меньше второго. Среднеарифметический резулвтат в группе животных обработанных препаратом К 10603, не отличается от результата в контрольной группе, 20 т.е, очевидно, что гиполиполитическое действие соединения РСЕ 21990 оставалось высоким до 360 мин, так как уровни содержания СИК у живот-. ных, обработанных этим соединением, 25 меньше, чем у контрольных животных (р с 0,01). Гиполиполитическое действие сред соединения К 10603 менее положительно: через 300 мин после введе- . ния содержания СЕ(К в группе обработанных животных меньше, чем в контрольной группе (р 6 0,05). через 360 мин после введения содержания С 1(К в группе обработанных животных и у контрольных жиВОтных ОдинакоВы, 35 т.е. гиполиполитическое действие прекратилось.Поскольку при лечении гиполиполитическими препаратами очень важным является длительность действия,. то 40 в экспериментах используют препарат РСЕ 21990.В табл. 1 приведено содержание СЖК в плазме крови мышей после обработки. 45В табл. 2 приведены результаты теста Даннета.Соединения, получаемые согласно . предлагаемому способу, могут быть применены при лечении первичной и 50 вторичной гиперлипидемий, в частности, для снижениА желудочной аритмии у больных инфарктом. Токсичность этих соединений незначительна.Токсичность при однократном введении препарата (Ь 0 ) оценивали следующим образом. Лишенным в течение 9 ч пищи мышам перорально однократно вве 37 4ли повышенные дозы препарата. Затем мышей поместили в клетки и нормально кормили. Ы определяли на седьмой день после. обработки, 2-Метокси- и 2-этоксиметил-метилпиразин-.оксид имеют 1,П Ъ 800 мг/кг.ИК-спектры соединений снимали в твердой фазе (КВг) или в растворе Ни 1 О 1, или в растворе подходящего растворителя, такого как СНС, используя спектрофотометр Перкин-Элмера 125. ЯМР-спектры снимали предпочтительно в растворе диметилсульфоксида-й или СЭС 1, используя прибор Брукера НГХ .90 11 Гц,. Величины И определяли тонкослойной хроматографией на готовых пластинках со слоем силикагеля толщиной 0,25 мм.П р и м е р 1. 2-Этоксиметил- -метилпиразин (10 г) нагревают с36 вес.Ж.перекиси водорода (0,7 мл)в ледяной уксусной кислоте (2,15 мл) в течение 5 ч при 60 С, затем. добавОляют 0,7 мл 363-ной перекиси водорода и нагревают реакционную смесь в течение 5 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 1/3 первоначального объема и разбавляютравным количеством холодной воды.Раствор подщелачивают 207-ным едкимнатром и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночнойхроматографии с использованием элюента этанол - метанол в соотношении190:5, получают 2-этоксиметил-метилпиразин-оксид полутвердое масло) .Найдено, Х: С 56,80; Н 6,95; М 16,35С 8 Н 2 Н 0Вычислейо, Х: С 57,13; Н 7,19; Н 16,85ЯМР (СЭС 1 ), Б м.д.: 1,27 (триплет; ЗН; -СН -СН ); 2,47 (большой .синглет; ЗН; СН-С=); 3,65 (квадруплет 2 Н; -СН -СЙ); 4,60 (большой синглет;2 Н; = С - С Н - 0); 8,28 (большой синглет; 1 Н; -Б - СН =); 8,40 (боль 0шой синглет, 1 Н; -СН=Н-).ИК (СНС 1 ) см : 2930, 2870 (С-Н алифатическая),; 1600 (С=С, С=К); 1515, 1305 (Б-+0) 1110 (-С-О-С-).Аналогично помучают. 2"метоксиметил-метилпиразин-оксид (белое твердое вещество, т.пл. 69-72 С).1 Содержание СЖК, мкмол.7. через, мин, после обра- ботки Доза,мг/кг,перорально Препарат 300 360 220 КонтрольныеУСЕ 21990 62,8 + 4,4 17,8 + 1,1 50,9 + 2,6 66,6 + 3,2 39,3 + 3,6 50,9 + 6,2 57,5 + 5,9 15,0 + 2,3 13,7 + 1,2 71,7 + 5,2 39,2 + 5,2 77,5 + 6,9 5050 К 10603 12 Обработку животных контрольной группы осуществляли0,5%-ным раствором метоцела в дистиллированной воде5 мл/кг перорально.и - количество животных, используемых при каждойобработке. Примечание. Найдено, %: С 53,92; Н 6,52; Б 17,92СНо НОВычислено, %: С 54,53; Н 6,54; М 18,17ТСХ (диэтиловый эфир - метанол 180: 20) М. = 0,31.ИК (СНС 1 ), .см : 3120 (С-Н ароматическая); 3080, 2940(С-Н алифатическая)10 2900, 2830, 1600 (С=С, С=И); 1520, 1310 (Н).ЯМР (СПС 1 ), Д м.д.: 248 (синглет; ЗН, СН -С=)р 3,52 (синглет ЗН, -0-СНз) 4,58 (синглет; 2 Н; -СН -О-СН ); 8,32 15 (синглет, 1 Н = -СН -); 8,44 (синглет, 1 Н; -СН=И-).П р и м е р 2, 2-Метоксиметил- -5-метилпиразин (1,38 г) с т,кип.88-91 С при 15 мм рт.ст. и м-хлорнад-. 20 бензойную кислоту (1,8 г) растворяют в хлороформе (80 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционный раствор промывают разбавленным 25 водным раствором едкого натра и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток обрабатывают н-пентаном.Получают 2-метоксиметил-метил- пиразин-оксид (1,21 г) с т.пл, 70- ЗО 71 С.П р и м е р 3. 2-Метоксиметил- -метилпиразин (1,0 г) нагревают с 367-ной перекисью водорода (20 мл) и малеиновой кислотой(1 г) в течениео5 ч при 60 С. Раствор доводят до щелочной реакции с помощью 20%-ной гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракты собирают и высушивают, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью диэтиловый эфир - метанол 190:5.Получают 2-метоксиметил-метилпиразин-оксид т.пл. 69-71 С.оП р и м е р 4. Раствор 2-метоксиметил-метилпиразинна (1 г) и манонадфталевой кислоты (1,3 г) в этилацетате (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.Раствор промывают 107.-ным раствором карбоната натрия и высушивают сульфатом натрия.Растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием диэтилового эфира - метанола.Получают 2-метоксиметил-метилпиразин-оксид (0,7 г), т,пл. 69- 72 бС.П р и м е р 5. Смесь 2.-метоксиметил-метилпиразина (1 г), дигидрата вольфрамата натрия (0,2 г) и 367-ной перекиси водорода (8 мл)онагревают при 40 С в течение 5 ч. Смесь выливают в воду, добавляют карбонат натрия и проводят экстрак. цию метиленхлоридом. Органический раствор, высушенный сульфатом натрия, упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из н-гексана,Получают 0,5 г 2-метоксиметил- -метилпиразин-оксида с т.пл. 68 о71 С. Т аблица 1 Среднеарифметическое значение +среднеквадратичное отклонение от Х через, мин1 76837Продолаение табл. 2 Таблица 2 Сравнение действия препаратов 300 Контроль РСЕ 2.1990 ВЗ 3 300 Контроль К 10603 360 Контроль РСЕ .21990 ВЗ 120 Контроль РСЕ 2980 ВЗ 120 Контроль К 10603 ВЗ 180 Контроль РСЕ 21990 ВЗ Контроль К 10603 НЗ 360 180 Контроль К 10603 ВЗ Составитель А. ОрловРедактор Л. Пчелинская Техред З.ПалийКорректор В. Синицкая Тирах 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 3035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5Заказ 5380/56 филиал ППП "Патент", г. Уигород, ул. Проектная. 4 Времяотборапробы,мин Результат при дозе 50 мг/кг перораль- но 15П р и м е ч а н и е. НЗ - незначимо