Способ получения бенз изатинов

09) 0 И СОЮЗ СОВЕТСНИХшицищнввииРЕСПУБЛИН А зав С 07 В 20960 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 0(72) Л.Й.Мажилис и А,П.Станкявичюс (71) Научно-исследовательский институт физиологии и патологии сердечно- сосудистой системы при Каунасском медицинском институте(56) 1. Магг 1 пег,1, БупгЬев 1 в йапв 1 а вегасе Йе 1 1 пдо 1.-"Аппа 1 ев де сМшде", 11,9, 1919, 15-130.2. Вгацп Ю. ОЬег дав ТеггорЬап цпй ведпе Рег 1 чаге. - "Апп", 451, 19 1-54 (прототип).(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗ(ф)ИЗАТИНОВ формулы 1 или 11; смешением оксиминоацет-нафтиламида или 4 Н-оксиминоацет-(5,6, 7,8-тетра- гидро-нафтил(амида с концентрированной серной кислотой с последующей выдержкой, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых З продуктов, смешение исходных реагентов ведут при комнатной температуре и выдержку осуществляют при 25-45 С,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют 852967-ную серную кислоту.Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензиэатинов, которые могут быть использованы в качестве промежуточныхпродуктов синтеза гетероциклическихсоединений различных классов, в томчисле лекарственных веществ и кубовых красителей.Известен способ получения бенэ)изатина из этилового эфира Ф -нафтодиоксииндол-карбоновой кислоты свыходом до 95%, Исходный этиловыйэфир К -нафтодиоксиндол-карбоновойкислоты получают взаимодействием1-нафтиламина с мезоксалевым эфиром 11,Однако мезоксалевый эфир являетсятруднодоступным и дорогим лабораторным реактивом, не производимым впромышленном масштабе. Поэтому способ получения бенз Я) изатина в общемявляется промьппленно неосуществимым.Наиболее близким по техническойсущности к предлагаемому являетсяспособ получения 4 Н,7,8,9-тетрагидробенз ф) изатина, который заключается в том, что в нагретую до75 С 90%-ную серную кислоту добавляют 4 Н-оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-нафтил)-амид, выдерживают,выпивают на лед, выделяют серой продукт - 4 Н, 7, 8, 9-тетрагидробенз ) -изатин с выходом, не достигающим40 . Его .очищают исчерпывающей экстракцией эфиром в аппарате Сокслета,35после упаривания эфира.перекристаллизовывают из этанола выделяют оранжеовые кристаллы с т,пл, 228 С 21.Недостатком известного способаявляется низкий выход целевого продукта. Причиной этого является высокая температура реакционной смесио(кроме нагрева извне до 75 С она повьппается и вследствие экзотермичности процесса). В таких условиях соединения нафтиламинового ряда склоннык смолообразованию и полисульфонированию, что и предопределяет образование больших количеств побочных продуктов различного строения.50Целью изобретения является повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.Поставленная цель достигается способом получения бензизатинов фор мулы 1 или 11, заключающимся в том, что при комнатной температуре готовят смесь соответствующего оксиминоацет-нафтиламида постепенным добавлением серной кислоты и выдержку осуществляют при 25-45 С.оПри этом используют 85-96 -ную серную кислоту,Продукт выделяют следующим образом.Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед, выделяют осадок. Сырой продукт очищают известными методами, используя те из них, которые не требуют превьппения комнатной температуры.Для процесса используют 80-96%-ную серную кислоту, но предпочтительным является использование 85-96 -ной серной кислоты (табл. 2)То, что вместо воздействия на оксиминоацет-нафтиламид серной кисолотой при 75 С приготавливают смесь этих двух компонентов при комнатной температуре, а в дальнейшем поддерживают температуру реакционной смеси 25-45 С, приводит к ослаблению проотекания побочных процессов, и после первой стадии очистки выход целевого бензизатина, в зависимости от его структуры, составляет до 53,3-72, 1%.Данные, полученные при осуществлении предлагаемого способа, приведеныв табл. 1 и 2.Получение исходных оксиминоацет-нафтиламидов,4 Н-Оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-нафтил)амид.В колбу емкостью 6000 мл помещают4800 мл воды и в ней при нагреваниипоследовательно растворяют 500 гкристаллического сульфата натрия,145 г солянокислого гидроксиламинаи 55 г технического (0,3 моль) гидрохлорида 1-аминотетралина, (Вместогидрохлорида 1-аминотетралина можнопоследовательно добавлять в смесь27,5 г 40 -ной кислоты и 44 г 1-аминотетралина). Температуру раствора нагреванием на бане доводят до 75 Сои растворяют в нем 57 г хлоральгидрата. Затем, время от времени перемешивая, нагревают до 80 С, причемоначинается выделение осадка. Нагревание прекращают и оставляют раствор при комнатной температуре, дожидаясь самопроизвольного охлаждения.Выделившийся осадок отсасывают, промывают 50 мл воды и высушивают. Выход сырого продукта 47 г (78 ). Однократной кристаллизацией из водногоспирта с углем получают желтоватый4 Н-оксиминоацет(5,6,7,8-тетрагидро- -1-нафтил)амид с т.пл. 175-177 С, пригодный для дальнейших превращенийОксиминоацет-нафтиламид.В колбу емкостью 8 л помещают5 350 мл воды температуры 50 С, растворяют в ней 1130 г кристаллического сульфата натрия, 218 г солянокислого гидроксиламина и добавляют раствор 63 г (0,37 моль) гидрохлори б да 1-нафтиламина в 2150 мл этанола. Затем там же при 45 С растворяюто85 г хлоральгидрата, Выдерживают смесь при 45 С 1,5 чпри 52 С - 45 мин, затем нагревают до 60 С и оставляют колбу при комнатной. температуре. На следующий день отсасывают выпавший буро-зеленый осадок, высушивают, хорошо перемешивают с 150 мл этанола, прибавляют 15 мл во ды и фильтруют. Оставшийся на фильтре осадок снова обрабатывают 100 мл этанола, прибавляют 5 мл воды и фильтруют, Оставшиеся на Фильтре загрязнения отбрасывают, .а водно-этанольные фильтраты объединяют. и тонкой струей при перемешивании выливают в 2 л воды. Спустя 1-2 ч отсасывают 45 г (выход 56 ) зелено-желтоватого оксиминоацет-нафтилавида Зф с т.пл. 178 С (разл.) пригодногоодля дальнейших превращений. П р и м е р 1. 4 Н,7,8,8-тетра-гидробенз (ф из атин.В фарфоровой ступке емкостью500 мл при комнатной .температурерастирают 21,8 г (0,1 моль) желтоватого технического 4 Н-оксиминоацет(5,6,7,8-тетрагидро-нафтил)амида. Добавляют 50 мл 9 ОЖ-ной водной сернойкислоты комнатной температуры. Быстрои тщательно растирают пестиком дополучения тонкоизмельченной смеси.Начинается самопроизвольное нагреваиие до 30-40 С. В течение 10-15 минреакционную смесь время от времениперемешивают, причем она приобретаеттемно-фиолетовый цвет. Затем ее выливают в колбу и, охладив до комнатнойтемпературы, выливают на 250 г мелко 50раздробленного льда. Выделившийсяосадок отсасывают на воронке Бюхнераи высушивают при комнатной температуре, получают 20 г сырого продуктав виде коричневатого порошка,Сырой продукт растирают в фарфоровой ступке, заливают последовательноЬ3 порциями по 100 мл.ацетона комнатной температуры, каждый раз тщательно растирая, дожидаясь осаждения и сливая получаемый раствор. После этого оставшиеся в ступке загрязнения отбрасывают, растворы объединяют и прибавляют 280 мл воды. Фильтруют на воронке Бюхнера, оставшиеся на Фильтре загрязнения отбрасывают, фнльтрат осторожно упаривают в вакууме до объема 400 мл и добавляют 600 мл воды. Выделившийся осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и высушивают при комнатной температуре. Получают 14,5 г (выход 72, 1%) 4 Н,7,8,9-тетрагидробенз(ф)изатина в виде оранжевого порошка с т,пл.225-227 С. Для получения аналитичесоки чистого продукта проводят кристаллизациюиз водного спирта до получения оранжевых кристаллов с т.пл. 230 о231 С. Хроматография на пластинке "Яд 1 цйо 1 ПЧ 254, элюент бензол - 95 Х- ный этанол (17:3), в видимом свете К 0,35.Найдено,: С 71,80; Н 5,66 у Я 6,80.Вычислено,: С 71,63; Н 5,51; М 6,96. П р и м е р 2. Бензизатин.Синтез аналогичен примеру 1, Его осуществляют из 21,4 г (0,1 моль) зелено-желтоватого технического оксиминоацет-( 1-нафтил)-амида, но со сле" дующими отличиями; количество серной кислоты 200 мл, время выдерживания смеСи 5-10 мин, количество льда 1000 г. Выход сырого продукта 17 г в виде темно-красного порошка. Очист" ки аналогична примеру 1, но при этом везде количество растворителей увеличивают в 1,5 раза. Получают 10,5 г (выход 53,3 Ж) бензин)изатина в виде красного порошка с т.пл, 250-252 С. Аналитически чистый продукт получают кристаллизацией из водного спирта до получения красных кристаллов с т,пл. 254-256 С, Хроматография на пластинке Зд 1 иГо 1 07 254, элюент .бензол - 953-ный этанол (17:3)в видимом свете К 0,34.Найдено, Х: С 72,98; Н 3,51;0 7,27.СН,ОНВйчислено, %: С 73,09; Н 3,58; Н 7,10.Влияние. температурного режима на выход 4 Н,7,8,9-тетрагидробензизатина.1104136 Т а б л и ц а 1 1 Выход,г Выход, Х Опыт Температура, Время выдерживания,о оС+ 1 С"мин 2,4 60 20 69,6 . 2,8 25 72,1 2,9 10 10 69,6 2,8 55 2,2 10 50 Температура 30-40 С устанавливается в результате самопроизвольногоонагрева. За пределами температурного интервала 25-45 С, выходоснижается, и может потребоваться охлаждение либо нагрев извне ихроматографический контроль процесса.На хроматограмме (на пластинке Яд 1 цйо 1 ПЧ 254, элюент бензол -957-ный этанол (17:3), проявление в Уф-свете и парах йода) наблюдаетсяпятно с Н 0,28, идентичное исходному оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-нафтил) амиду, что дополнительно свитедельствует о неполнотепревращения. Таблица 2 Выход, 7 Изменения количеств Выход, г Концентрациясерной кислоты,вес.Х Опыт еществмкбстиппарату 2,9 О,72,90 8 69,О,Синтез аналогичен примеру 1,но количество вещества и емкость аппаратуры уменьшают в 5 раз. После того, как получают тонкоиэмельченную смесь исходных продуктов, ее переливают 5 в колбу со вставленным термометром, нагревают на бане либо охлаждают проточной водой до 20-50 С и выдерживают ее при этой температуре в течение 10- 15 мин, время от времени перемешивая. После этого колбу охлаж" дают водой до комнатной температуры. Двлее поступают как в примере 1,Влияние концентрации серной кис" лоты на выход 4 Н,7,8,9-тетрагицробенэизатина,Процесс получения аналогичен примеру 1, но количество веществ и емкость аппаратуры везде изменяют в О, 2-2 раза и применяют серную кислоту концентрации 80-96 вес,7, Предпочтительным является использование серной кислоты 85-963-ной концентрации. Температурные и хроматографические данные для полученных соединений (табл. 2) те же, что и в табл.1104136 Прддолщение табл. 2 Выход, Х д, г 62,5 80 72,1 14,51 90 12,1 292 90 Составитель Т.МамонтоваТехред А. Кикемезей Корректор М.Демчик Редактор Н.Егорова Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 Заказ 5160/17 Тираж 410Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5