Способ получения фенилалкилкарбоновых кислот

О П И С А Н И Е 895282ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскин СОциалмстммескин Раснубпнн(23) Приоритет - (32) 23,11.76 С 07 С 57/30 С 07 С 51/16 Государственный коинтет СССР но делам нзооретеннй н открытнй.07 (088.8)Дата опубликования описания 30,12,81 Иностранцыеже Корбонитш Эндре Палоржебет Мопнар, Пал Киш(72) Авторы изобретения Рудольф ГергСебени, Дли Хейя, Э Яфс т,У,ыИя елзд Иностранное предприятие"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дь(ВНР) Заявител 4) С ПОЛУ ИЯ фЕНИЛАЛКИЛКЛРБОНОВЫХКИСЛОТ и Недостатком известного сп ется многоетадийность, при эт юшиеся промежуточные продук е ют сложной очистки, кроме то целевого продукта недостаточнИзобретение относится к орму синтезу, конкретно к способ я фенипалкилкарбоновых кисл ническо особа явл м получа получ кототы треСу о, выход 1 е свой- лекарствысокий, ие процесго продукта тся тем, лкилкаркой сущм к предБель изобре са и увеличение Поставленна что в способе п боновых кислоттенин - упрощенвыхода целево я цель достигае оцучеиия фенила общей формулы ВООК и рые проявляют антивоспалительнь ства и используются в качестве венных средств,Наиболее близким по техничес ности и достигаемым результата лагаемому является способ получения фенилалкилкарбоновых кислот, например 2-(3-феноксифенип)-пропионовой кислоты, заключающийся во взаимодействие Р -оксиацетофенона с бромбензолом в пр сутствии карбоната калия, с последующей обработкой полученного 3-феноксиацетофенона безводным метанолом в при сутствии МаВН после чего образовавшийся а( -метил-феноксибензиповый спирт обрабатывают с помощью РВг в31 среде СС 0,1 а затем ЧаСМ, с последующим гидролизом полученного 2-(3-феноксифенил)-пропионитрила в щелочной среде 13.Выход целевого продукта нс превыша ет 80%. где Р - водород или низший апкил;1 т - водород, фтор;21 - С -С 4 анкил или фенокси ипиЪфенин иии фенипнминагруппа, иамещеннан 1- 2 атомами галогена или В и К вместе с фенилом образуют нафтил, замешенный на СНО - группу, заключающийся в том,3 что алкеновое производное общей фор 1 к" м -сн-сн=ссанмоль) утенаропионо-санмоль ) где К, В, К имеют укаэанные выше4 2.значения;й 4- водород, низший алкин или фенил;Б - низший алкил или фенил или Ю5 4и Рвместе образуют 15-пентилен,подвергают окислению от -80 до+70 С с помощью КТО или С 1" 0 в 1 фсреде водной уксусной кислоты или киснородом, содержащим 6-8% 0 в средехлористого метилена, с последующим разложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода, 20Выход целевого продукта составляет88-94 вес,%.Алкановые производные, служащие исходными веществами, получают посредством реакции Виттига или в результате Юцегидратации соответствующих третичныхспиртов.П р и м е р 1, 188,23 г (0,5 моль),1-дифенил-З-(З-ф.ноксифенин)-бутена растворяют в 200 мп хлористого мети- ЗОолена. Раствор охлаждают до -78 С, азатем в течение 12 ч через него пропускают озонированный кислород, Послеэтого удаляют растворитель, остатокрастворяют в 100 мл уксусной кислоты, уПолученный раствор вливают по каплямв смесь из 114 г 30%-ной перекиси водорода, 5 мл серной кислоты и 200 мпводы. Во время этой операции необходимо сильное охлаждение иза нагрева,Раствор кипятят в течение двух часов, затем охлаждают и экстрагируют ЗХ 500 млэфира, Эфирные фазы промывают раствором едкого натра. Водную фазу подкисняют и экстрагируют Зх 500 мл хлороформа, После высушивания экстракт выпаривают, остаток дистиллируют. Получают109,01 г 1-(Зфеноксифенил)-пропионовой кислоты. Выход 90 весЛ, И 1,575отемпература кипения 190-192 С/0,4 ммрт.ст,Применым в приме1, 1-димети-1 получают 2вую кислотуПрименым в приме 82 12-(3-феноксифенил)-1-циклогексипиденпропана получают 1-(3-феноксифенил),нропионовую кислоту с выходом 88 весЛ.П р и м е р 4. Способом, описаннымв примере 1, из 15069 г (0,5 моль)1-фени л- (3-феноксифени л )-бу тенаполучают 2-(3-феноксифенил)пропионовуюкислоту с выходом 93, весЛ,П р и м е р 5. 46,98 г (0,125 моль1, 1-дифенил-(3-феноксифенил)-бутена 1 растворяют в 500 мл уксусной кислоты, В этот раствор накапывают при,70 С раствор 27 г трехокиси хрома во30 мл воды. После нагрева в течение1 ч уксусную кислоту удаляют, а остаток обрабатывают 500 мл серной кислоты, Кислый раствор приготавливают способом, описанным в примере 1, Получают25 г 2-(3-феноксифенил)-пропионовойкислоты (82,5 вес,%) которая кипит при190-192 оС/0,4 мм рт,ст.П р и м е р 6, Способом, описанным впримере 5, из 31,54 г (0,125 моль)1,1-диметил-З-(З-феноксифенил)-бутенаполучают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту, Выход 81 вес.%,П р и м е р 7.Способом, описаннымв примере 5,из 36,65 г (0,125 моль)2-(3-феноксифенил)-1-циклогексилиденпропана получают 2-(3-феноксифенип)пропионовую кислоту. Выход 84 вес.%.П р и м е р 8. Способом, описаннымв примере 5, из 37,67 г (0,125 моль)1-фенип 3-(3-феноксифенил)-бутенаполучают Й-(3-феноксифени и)-пропионовуюкислоту, Выход 84 вес.%,П р и м е р 9. К смеси, состоящейиз 3,76 г (0,01 моль) 1,1-дифенил-З-(З-феноксифенил)-бутена, 100 г ледяной воды и 420 г уксусной кислотыдобавляют при помешивании 4,74 г(0,03 моль) марганцавокислого калия.Скорость дозировки выбирают так, чтотемпература не превышает 3 С. Смесьфильтруют, подшелачивают, снова фильтруют, а затем сильно сгущают. Послеподкисления осуществляют обработку способом, описанным в примере 1. Получают 2,23 г (92,5 вес.%) 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты, которая кипит при 190-192 СЮ,4 мм рт,ст.П р и м е р 10,Способом, описаннымв примере 9, из 2,52 г (0,01 моль) 1,1-фенил-З-(3-феноксифенип)-бутенаполучают 2-(3-феноксифенип)-пропионовуюкислоту, Выход 94,5 вес.%,П р и м е р 13. 47,30 г 1,1-дифенил-(2-фтор-бифенипип)-бутена0растворяют в 500 мл уксусной киспоты,В раствор накапливают при 70 оС раствор 27 г трехокиси хрома в 30 мп воды.Смесь нагревают в течение 1 ч, затем удаляют уксусную киспоту и остатокподкисляют. Киспый раствор экстрагируют хлороформом, Экстракт высушиваюти выпаривают, Получают 24,06 г 1-(2-фтор-бифени лил)-пропионовой киспоты, Окоторая плавится при 110-111 С, Выход 78,5 вес,%,П р и м е р 14, К смеси, состоящейиз 3,64 г (0,01 мопь) 1,1-дифенип- 2-(6-метокси-нафти п)-бутена, 100 гледяной воды и 400 мп уксусной кислоты добавпяют при помешивании при 03 С 4,74 г (0,03 моль) марганцевокиспого капия. Смесь фильтруют, подшепачивают снова фильтруют, а затем силь- З"но сгущают. После подкисления смесьэкстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают, а затем выпаривают. Получают 2,10 г 2-(6-метокси-нафтил)-пропионовой кислоты (91,2 вес.%), которая 3плавится при 153-155 С, Продукт моОжет быть перекристаппизован из смесиацетона с гексаном,П р и м е р 15, К смеси, состоящейиз 3,4 г (0,01 мопь) 1,1-дифенип-(4-изобутилфенил)-бутена, 100 г ледяной воды и 400 мл уксусной киспотыдобавляют при помешивании при 0-3 С4,74 г (0,03 мопь, марганцевокиспогокалия, Реакционную смесь разделяют спс 14собом, описанным в примере 1, Попучают 1,86 г 2-(4-изобутипфенип)-проионовой кислоты (90,6 вес,%), котораяппавится при 75-76 фС и может быть перекристаплизована из петропейного эфира 0 П р и м е р 16 К смеси, состоящей из 4,72 г 1,1-дифенип-З-( 2-(2,6- -дихлорфени и) амино-фени лпропена,100 мл ледяной воцы и 400 мл уксусной кислоты добавпяют при помеши-, вании при 0-3 С 4,74 г марганцевокислоО1 , го калия, Реакционную смесь разделяют способом, описанным в примере 14, По 82 6лучают 2,53 г 2-(2,6-дихпорфенип)-аминофенипуксусной киспоты (78,5 вес.%),окоторая ппавится при 156-158 С.П р и м е р 17. Получают 2-(6.-метокси-нафтил),-пропионовуюкислоту,182 г (0,5 цопь) 1,1-дифенил 3-(6-метокси-нафтил( бутенарастворяютв 200 мп хлористого метипена, Смесьохпаждают с помощью твердой углекислоты до -78 С и через нее пропускают соодержащий 6-8% 0 ток кислорода со ско,ростью 20 и/ч в течение 12 ч. Затемрастворитепь удапяют и остаток растворяют в 100 мп уксусной киспоты, Раствор добавпяют к смеси 114 г 30%-нойНО, 5 мп Н ,04 и 200 мп воды, Втечение 2 ч кипятят, поспе охпажденияэкстрагируют хпороформом. Поспе высушивания и выпаривания раствора получают ппавяшийся при 153-155 С продукт,который кристаллизуется из смеси ацетона с гексаном,П р и м е р 18, 45,5 г (0,125 мопь)11-дифени л-(6-метокси-нафти и) --бутенарастворяют в 350 мп уксусоной киспоты и при 70 С добавцяют покаплям водный раствор 27 г С 1; 0 . После дальнейшего. нагревания уксусную киспоту удаляют отгонкой и остаток подкиспяют. Поспе экстракции хлороформом осуществляют выдепение и очистку продукта, как указано в предыдущем примере,П р и м е р 19, Попучают 2-(4-изобутилфенил)-пропионовую киспоту.170 г (0,5 мопь) 1,1-дифенил(4-изобутипфенип)-бутенарастворяют в250 мп хлористого метипена, Смесь ох-.лаждают с помощью твердой углекислотыодо -78 С и через нее пропускают содержащий 6-8% 0 ток киспорода со скоростью 20 и/ч в течение 12 ч. Послеудаления растворитепя остаток растворяют в уксусной кислоте. Раствор добавляют к смеси 114 г Н 0 (30 -ной),5 мп Н 504 и 200 мп воды. Кипятятв течение 2 ч, затем киспый водныйраствор экстрагируют хпороформом, Поспе высушивания раствора и выпариванияполучают плавящийся при 75-76 С продукт, который можно кристалпизовать изпетролейного эфира. П р и м е р 20.21,25 г(0,125 мопь) 1,1 дифенил 3-(4-изобутилфенил)-бутенарастворяют в уксусной кислоте и добавляют по каплям водный раствор 27 г С)0 при 70 С, Нагревают еше спедуюший час, затем отгоняют уксусную киспоту и остаток экстрагируют поо7 895 пе подкисления хпороформом, После обычных методов обработки получают ппавящуюся при 75-76 С 2-(4-изобутип фенип)- пропиоиовую кислоту.Й р и м е р 21. Попучают 2-(2,6- -дихпорфенип)-аминофенипуксусную киспо 4,72 г 1,1-дифенип-2-(2,6-дихпорфенип)-амино)-фениппропанарастворяют в 30 мп хлористого метипена ипропускают через этот раствор, содержащий 6-8% 0 ток киспорода со скороо тью 20 и/ч при охпаждении до -78 С помощью твердой углекислоты, Озонид разлагается согласно предыдущим прим рам и затем обрабатывается далее та согласно предыдущим примерам.П р и м е р 22, 4,72 г 1,1-диф ни и1-2- ( 2, 6-дих порфе ни и) -ами нофе ниппропена, как указано в примере 2 окиспяют с помошью 2,7 г С 1"0 .Попу ют ппавяшийся при 156-157 фС продуП р и м е р 23,. Получают 2;(2-ф -4-бифени пи и)-прони оновую киспоту.3,7 г 1,1-дифенип-З-(2-фтор-бифе- р нип)-бутенарастворяют в смеси, содержащей 100 мл воды и 420 мп уксусной кислоты и добавляют 4,74 г КМИО, таким образом, чтобы температура не превышала 3" С,Фипьтруют, подшепачивают, снова фильтруют и затем выпаривают. Остаток подкиспяют и экстрагируют хпороформом. Обрабатывают обычным образом и попу- чают плавящийся при 110-111 С прозший анкил где Ус2р - . водо-С-СЭ1 З фенип ипи феникже 1-2 атомамите с фенипомный на СНОшийся теМ процесса и повча продукта, алкект.тор. од ипи нирод, фтор; апкип ипи кси мещенная амино рупца, пи 1 т нафти апогена бразуют за группу, м, что, ышения ц упрощения выхода целевогороизводное обшей но д 2 и Я - низший апкил ипи фенип ипи5Й - низший апкип ипи фенип ипиЪЯф и 1 вместе образуют 1,5-пентипеподвергают окиспению от -80 до+70 С с помощью КМИ 04 ипи Су 0 всреде водной уксусной кислоты ипи киспородом, содержащим 6-8% 0 в средехлористого метипена, с последующим разложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода,Исочики информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США М 3600437,45кл. 260-520, опублик, 1971 (прото) дукт,П р и м е р 24, 185 г 1,1-дифенип- -3-(2-фтор-бифенипип)-бутена 1 растворяют в 200 мп хлористого метипена. Раствор охлаждают с помощью угпекислоты до -78 С, через него пропускаютосодержащий 6-8% 0 ток кислорода со скоростью 20 и/ч в течение 12 ч, Попученный озонид разлагают как описано в предыдуших примерах и поспе экстракции хлороформом обрабатывают обычным 282 8образом (выдепяют и очищают). Таким образом получают плавящийся при 110- 111 С продукт0Формула изобретени я 5, Способ попучения фенипапкипкарбоновых киспот обшей формупы 1 1 2 3где К, Н, В имеют указанные вьпцезначения;Й - водород, низший апкип ипи феСоставитель Е, Уткина Лысогорова Техред Т. Маточка Коррект актазарова1516/88 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по депам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5 Фипиап ППП "Патент", г, Ужгород, уп, Проектная, 4