Способ получения 3-циклопентилокси-7 -метил-3, 16, 17 триоксиэстратриенов

О П И СА-Н-И-Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 ц 442884 Союз Советских Соцналнстнческнх Республик(61) Зависимый от патента32) Приоритет Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений. Бюллетень3 н открь Дата опубликования описания 24.09. Авторыизобретен Иностранцыннер и Ярослав Калвода(Швейцария) еорг А 1) Заявител 4) СПОСО 3-ЦИ КЛОП ЕНТИЛОКСИа-МЕКСИЭСТРАТРИ ЕНОВ ОЛУЧЕНИ ,16 а,17-Т Р И ОН ЭПредлагается способ получения новых гидроксилсодержащих стероидов ряда эстрана - З-циклопентилоксиа-метил,16 а,17 -триоксиэстратриенов, обладающих высокой физиологической активностью.Предлагаемый способ основан на реакции гидроксилирования стероидов путем восстановления соответствующих эпоксистероидов литийалюминийгидридом.Применив известную реакцию гидроксилирования к З-циклопентилоксиа-метила, 17 а-эпоксиэстратриенам, авторы получили новые гидроксилсодержащие стероиды ряда эстрана, обладающие ценными свойствами.Способ получения 3-циклопептилоксиа-метил,16 а,17-триоксиэстратриенов формулы где 17-оксигруппа находится в а- или р-поожении, или их 16,17-диацетатов заключается том, что соединение, описываемое формулой в которой ацильный остаток представляет собой остаток низшей алифатической карбоно вой кислоты, содержащей 1 - 5 атомов углерода, преимущественно уксусной кислоты,подвергают восстановлению, после чего изреакционной смеси выделяют 16 а,17 а- или 16 а,17 р-диоксисоединения, которые при жела нии ацетилируют.Для восстановления 3-циклопентилоксиаметила,17 а-эпоксир - ацетокси - Лфф- эстратриена употребляют преимущественно гидрид легкого металла, например литийалю минийгидрид или боргидрид натрия. Реакциювосстановления можно проводить также и каталитически, например при помощи водорода в присутствии гтлатинового катализатора. При этой реакции кроме 16 а,17 а-диоксисоединения 25 получают также 16 а,17 р-диоксисоединение.Для выделения целевого продукта из реакционной смеси, в которой могут присутствовать изомерные соединения, пользуются изве,:0 представляет собой еской карбоновой тато лифа где ацильныи ос костаток низшей а ткислоты,восстанавливают и извыделяют 16 х,17 а- или 1ния, которые при желан17-диацетаты,2. Способ по п. 1, отчто восстановление 3-цитила,17 а-эпоксир-аратриена осуществляюталюминийгидрида.ПастуховаМиронова Корректор О реакционной смеси а,17 р-диоксисоединеи превращают в 16,ющийся тем, нтил оксик-меи Л 1,3,5(101 эс 1 помощи литийличаклопецетокспри юрина дакт Подписи Тираж 5 зд. г 1 аказ 2144/9 Типография, п апуиова стными методами, например методом фракционной кристаллизации или хроматографии,Полученное 16,17-диоксисоединение может быть превращено при желании в диацетат известным способом. 5Исходные соединения могут быть получены известными методами из соответствующих,3. оксисоединений путем этерификации циклопентанолом.Пример 1, К суспензии 2,85 г литийалю минийгидрида в 285 мл тетратидрофурана прибавляют при температуре около 10 - 15 С раствор 7,7 г З-циклопентилоксиа-метила, 17 а-эпоксиР-ацетокси-Лз(1 О 1-эстратриена в 285 мл тетрагидрофурана и кипятят при обмы вании тетрагидрофураном (140 мл) в течение 2 час с обратным холодильником. При температуре около 10 С осторожно вводят 30 мл этилацетата, затем 550 мл 2 и. соляной кислоты и потом 1 л хлороформа, перемешивают 10 мин при комнатной температуре и отделяют органический слой. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и:выпаривают досуха в вакууме водоструйного насоса, Полученный сырой ародукт для отделения от примесей растворяют в толуоле и хроматографируют на 75-кратном по весу количестве силикагеля. После элюирования смесью толуола и этилацетата с возрастающим содержанием этилацетата (99: 1, 95: 5, 93: 1) получают по- зо следовательно аморфный 3-циклопептилокси 7 а-метила,17 р-оксиЛ з("О 1-эстратриен, а о +32, после перекристаллизации из толуола плавящийся при 107 - 114 С, а о+47.Исходный материал был получен этерификацией 7 а-метилэстрона циклопентанолом, переводом полученного 3-циклопентилового эфира в 17-енолацетат, например, путем нагревания с уксусным ангидридом в среде пиридина и обработкой полученного 17-енолацетата м О хлорпербензойной кислотой.П р и м е р 2. 5,5 г 3-циклопентилоксии-метилба,17 а-диокси-Ьзеьэстратриена растворяютв 35 мл пиридина, обрабатывают 35 мл уксусного ангидрида и выдерживают 18 час при комнатной температуре. Реакционнук смесь выливают в смесь воды со льдом,:перемешивают 1 час и обрабатывают, как это было указано, эфиром, Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают чистый аморфный 3-циклопентилоксиаметила,17 а-диацетокси-Л з(" - эстратриен, а р +14 (хлороформ) . Уф-спектр поглощения, ммк: 223 (е 9000), 279 (е 2000) и 288 (е 1870) .55П р и м е р 3. 2,0 г 3-циклопентилоксии-метила,17 а-эпокси - 171 з - ацетокси.Л з("ьэст ратриена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют полученный раствор к перемешиваемой суспензии 2,0 г литийалюминийСоставитель В,Ре ор О. Кузнецова Техред Т. гидрида в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают еще 50 мин примерно при 40 С, охлаждают, прикапыва(от к ней 10 мл этилацетата в 40 мл тетрагидрофурана и затем 5 мл воды в 30 мл тетрагидрофурана. Выпавший гидрат окиси алюминия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, Пользуясь методом хроматографии сырой продукт очищают на силикагеле и после конечной кристаллизации получают чистый З-циклопентилоксиа-метилба,17 а - диоксп- Л "зО 1-эстратриен, плавящийся при 107 - 114 С, а" +47 (в хлороформе).Иопользуемый в качестве исходного продукта циклопе тиловый эфир получают из 7 а-метилэстрона путем этерификации при помощи, например, бромида циклопентила с последующим енолацетилированием при помощи уксусного ангидрида в среде пиридина, эпоксидированием образовавшегося 3-циклопентилокси 7 а-метил-ацетокси-Лф(ю 1"-эстратриена при помощи надкислоты, например при помощи л-хлорпербензойной кислоты, в среде хлористого метилена. Предмет изобретения 1, Способ получения 3-циклопснтилоксияметил,16 сс,17-триокспэстратриенов формулы