Способ получения антрациклинов

l Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 13.07.76 С 07 Н 15/24 //А 61 К 31/70 Государствеииый комитет СССР ио делам изоВретеиий и открытийДата опубликования описания ЗЮ 1 ц 80 иностранцы Серджо Пенко, Франческо Андкелуччи и федерико Аркамоне. (72) Авторы изобретения Иностранная Фирма(71) Заявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИ ауноруби общей Изобретение относится к способу получения новых производных антрапиклина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяю" щих.арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известных реакциях окисления и восстановления Щ .Описывается, согласно изобретению, способ получения антрациклинов Общей формулы 1О ОБи тил-дигидроФормУлы ЙХ О О ОНОт,ЭНСОСГЗ ОИ,фМкачаетОН гд оифтораце отличающийся тем, что ЭНСОСГв трет-бутаноле в присутствии двух 15 .эквивалентов иодата натрия окисля- . ют при комнатной температуре в течение 2 ч с получением 9-дезщетил-. 9-оксо-й"трифторацетилдаунорубицина общей формулы 111О ОК(Н): = Н ОСГЭ ир идро-,который путем обработки цианидборгидридом натрия и водным 1 н.раствором соляной кислоты при рН 3-4 прикомнатной температуре в .течение 24 чцревращают в эпимерную смесь производных М-трифторацетила - 9-деэацетилдаунорубицин и 9-деацетил-эпидаунорубицин, которую разделяют нахроматографической колонне с силикагелем при применении смеси хлороформа - ацетон при соотношении соответственно от 8:2 до 7:3 в качествезлюирующего средства и М-трифторацеНовые соединения С и Н обладают ,антимитотической активностью и могут использоваться в качестве терапевтических средств для лечения опухолевых заболеваний у людей.П р и м е р 1 (получение исходного сырья). М-Трифторацетил-дигидродаунорубицйн(С)(мАВ 4)Раствор 3,0 г даунорубицингидрохлорида в 300 мл воды подщелачивают водной 0,1 и гидроокисью натрия до рН 9,5 и обрабатывают 0,3 г боргидрида натрия в течение 7 мин при комнатной,температуре. Реакционную смесь при сильном перемешивании выливают в 750 мп водной 0,25 н,соляной. кислоты для удаления избыточного восстановите ляВ растворе устанавливают значения рН 8,6 и экстрагируют хлороформом до тех пор, пока экстракты больше не будут окрашиваться. Органические Фазы высушиваются над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакуум до объема 50 мл. Остающийся красного цвета раствор, в котором устанавливаю рН 3,5 (по конго красному) с помощью безводного метанольного раствора хлористого водорода, смешивают с иэбытильную группу отдельных эпимерныхсоединения гидролизуют путем обработки 0,1 н.раствором гидроокиси натрияв течение 30 мин при ОфС, и полученное свободное основание соединения при добавлении стехиометрического количества раствора хлористоговодорода в метаноле и диэтиловогоэфира превращают в гидрохлорид.Целевой продукт выделяют извест- (О ными приемами.Процесс по предлагаемому способуможет быть представлен, схемой точным количество дизтиловогопричем получают 2,8 г чистого-дйгидродаунорубицина В в видхлорида, Выход 93,Суспенэию 2,8 г соединения В в 45 300 мп хлороФорма при 0 С в течение,1 ч обрабатывают 20 мп трифторацетангидрида. Реакционную смесь выпариваютв вакууме досуха. Остаток растворяют,в 200 мп метанола и нейтрализуютводным насыщенным раствором бикарбоната натрия, Спустя, 30 мин выдерживают при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и водныйраствор экстрагируют хлороформом дотех пор, пока экстракты более не бу дут окр иваться. Органические фазыпромывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, концентрируют до объема 30 мп и смешивают сизбыточным количеством петролейного 60 эфира, причем получают 2,3 г чистогоМ-трифторацетил-. 13-дигидродаунорубицина, т .пл. 164-166 оС (разложение),тонкослойная хроматография на силикагеле марки 60 Г при применении систе ьи растворителей из хлороформа и ацефторацетона (2:1 по объему) дает Я 0,25,Выход 70.П р и м е р 2, 9-Дезлцетил-оксо-й-трифторацетилдаунорубицина (Д)(МАЯ 18) .Раствор 2,3 г полученного соединения С в 120 мл трет-.бутанола обрабатывают 1,53 г йодата натрия, растворен-ных в 120 мл воды. Реакционную смесьв течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Выпавший в осадок(соединение Д) отфильтровывают, проьывают водой и высушивают в вакуумеПолучают 1,34 г чистого соединенияД, т,пл. 2000 С (разложение); тонкослойная хроматография на силикагелемарки 60 Г при использовании системы растворителей из хлороформа и ацетона (2:1 по объему) дает Я 0,57.Выход 64,Найдено, : Н 4,26, С 55,6.7 н ГйОфВычислено, : Н 4,18, С 55,9. 20П ри м е р 3. 9-Дезацетилдауно. -рубицин(6)(ИАР 29) и 9-дезацетил-эпидаунорубицин(Н) (ИАР 30),Раствор 1,34 г соединения Д в250 мл диоксана и 50 мл воды подкисляют водной 1 н.соляной кислотой дорН 3 и обрабатывают 0,78 г цианборгидрида натрия в течение 24 ч прикомнатной температуре, причем подперживают кислые условия путем добавки З 01 н.соляной кислоты. Реакционнуюсмесь смешивают с 300 мл воды и пятьраз экстрагируют по 200 мл хлороформа.Промытую водой и высушенную над безводным сульфатом натрия органическуюфазу выпаривают в вакууме досуха.Остаток (1 г) хроматографируют наколонне с силикагелем при использовании сначала смеси хлороформ -ацетон 8:2 ЯУ и затем смеси.хлороФорм - ацетон 7:3 У/У в качестве элю- ф)ирующего средства, причем получают0,67 г чистого соединения Е, т.пл.204-2060 С (разложение). Выход 50.Тонкослойная хроматография на силикагеле марки 60 Гб,при применении 45системы растворителей из хлороформаи ацетона (2:1 по объему) даетЯ 0,44 и получают 0,078 г чистогосоединения Г, т.пл. 180-182 оС (раз, -ложение), Выход 6, Й определенным при таких же условиях, что и длясоединения Е, 0,3.Чтобы гидролизовать й-тритильную группу, соединения Е и Гобрабатывают следующим образом. К0,67 г соединения Е добавляют 50 мл0,1 н.гидроокиси натрия, спустя30 мин при 00 С устанавливают с помощью 0,1 н,соляной кислоты рН 8,4и раствор повторно промывают хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натриян концентрируют в вакууме до объема20 мл . Раствор при добавке стехиометрического количества метанольногораствора хлористого водорода и ди-65Формула изобретения Споооб получения антрациклиновобщей формулы 1О ОК СНО О е 0 или Сгг где Х о т л и ч а ю щ и й с я тем, что й йрифторацетил-дигидродауноруб цин общей Формулы 11 ОН сосеприсутствии дв бутанол этилового эфира дает осадок красногоцвета, который отделяют, промываютдиэтиловым эфиром и высушивают ввакууме. Соединение С имеет т .пл.166-167 С (разложение),оЯ 1= 282(с. = 0,15, метанол),Тонкослойная хроматография насиликагелевых пластинах Г 264(марка) с системой растворителей из хлороформа и ацетона.(13 г 6:1 по объему)дает Я 0,55.Получено.0,56 г соединения О. Выход 84. Общий выход 9-дезацетил-кето-й-трифторацетилдаунорубицина(МА Я) 27 .Найдено, : Н 5,45; С 57, 16;й 2,68.С 25 Нт йО, НСЕ.Вйчислено, Н 5,42, С 57,52,"й 2,68.Соединение Н 0,065 г имеет т .пл.176 С (разложение), Я при таких жесловиях, что и для соединения Оравно 0,4.Найдено,Н 5,52, С 57,61;й 2,63,Ю "Ъ" 9 "Вычислено,Н 5,42; С 57,52 рй 2,68.ГеФ а+104 (с = 0,148 МеОН).бщий выход 9-дезацетил-оксо-й-трифторацетилдаунорубицина(МАЯ 18)3.,7 эквивалентов иодата натрия окисляют при комнатной температуре в течение 2 ч с получением 9-дезацетил-оксо- -И-трифторацетилдаунорубицина общей Формулы 121а)0 0 0 Н который путем обработки цианилборгидридом натрия . и водным 1 н;раствором соляной кислоты при рН 3-4 прй комнатной температуре в течение 24 чпревращают з эпимерную смесь произ 776562 водных й-трифторацетила .- 9-дезацетилдаунорубнцнн и 9-дезацетнл-эпидаунорубнцин, которую разделяют нахроматографической колонне с силнкагелемпри применении сначала смеси5хлороформ - ацетон при соотношении8 2, затем 7:3 соответственно в качестве элюнрующего средства и й-.трифторацетильную группу отдельныхэпимерных соединений гидролизуют путем обработки 0,1 н.раствором гидроЮ окиси натрия в течение 30 мин приОС и полученное свободное основание соединения при добавлении стехнометрического количества раствора хлористого водорода в метаноле и дичти 35 ловогоэфира превращают в гидрохло, рнд еИсточники информации,принятые во внимание прн экспертизе1. Общий практикум по органичесО кой химии. Под ред. А.О.Коста,М.,Составитель Г. Коннова Редактор Л.Герасимова Текред И.Асталош Корректор В, Синицкая Ф ЬаФМВЮЗаказ 7795/70Тираж 495. ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП фПатент",г, Ужгород, ул. Проектная, 4