Способ получения 2-замещенных 5н-триазоло (5, 1-а) изоиндолов

ОПИ ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ пн 1105 К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(22) Заявлено 01.06,78 (2) 2621438/23-04с присоединением заявки Нов)м. к . С 07 0 487/08 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(71) Заявитель Институт органической химии АН Украинской ССР( 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗМ".ЕЩЕ Н НИХ5 Н-Б-ТРИАЗОЛО(5,1-а)-ИЗОИНДОЛОВ Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-эамещенных5 Н-триазоло-(5,1-а)изоиндолов, которые находят применение в медицине.В патентной литературе известны2-алкил(арил или гетарил)-5 Н-триазоло-(5,1-а)-иэоиндолы, получаемыевзаимодействием М-аминофталимидинас нитрилами или амидами,или тиоамидами, или амидинами или иминоэфирамикислот 11,Существенным недостатком этогоспособа является малая доступностьисходного М-аминофталимидина, необходимость синтеза иминоэфиров кислот,а также трудность выделения и очистки целевых продуктов.Целью изобретения является разработка нового, более простого способа,позволяющего получать и новые соединения.Поставленная цель достигается описыцаемым способом получения 2-замещенных 5 Н-триаэоло-(5,1-а)-изоиндолов общей формулы где к - алкил С-С, незамещенныйфенил или замещенный метокси- или нитрогруппой 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил,Способ заключается в том, что подвергают взаимодействию о-хлорметиЛ- бензонитрила с гидразидами соответствующих алифатических, ароматических и гетероциклических кислот при непродолжительном нагревании в органическом растворителе (например в диметилформамиде) с последующей циклизацией солей ЗН-амино-(ациламидо)иэоиндолия при нагревании в присутствии хлорокиси фосфора.Конденсацию и циклизацию проводят при температуре 100-150 С.Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известным;исходные соединения либо выпускаются в готовом виде промышленностью, либо синтезируют в одну стадию;для протекания реакции требуется значительно меньше времени (5-15 ч вместо 26);триазолоиэоиндолы и промежуточные соединения выделяют иэ реакционной Смеси в чистом виде путем Фильтрования, а не путем выпариваниярастворителя, экстракции и хроматографирования, что по технологии является более йростой операцией.П р и м е р 1. ЗН-Амино- -(ацетамида)иэоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбенэо нитрила, 1,48 г (0,02 моль) гидраэида уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин на масля ной бане при 120-130 С, Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок от- - фильтровывают и .промывают ацетоном. Получают 370 г (82) ЗН-амино- -(ацетамидо)иэондолийхлорида с т.пл. 258-260 С (иэ смеси иэопропа,нола и диметилформамида).Найдено,: С 7 15, 91Сю На СМЗОВычислено, : С 7 15, 80.П р и м е р 2. 2-МетилН-Я-три. азоло(5,1-а)изоиндол. Смесь 3,38 г (0)015 моль) ЗН- -амино-(ацетамидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси Фосфора нагревают при,120-130 С в течение 3 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, нагревают в 25 мл 25-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,4 г (54,7) 2-метилН-З-триазоло-(5,1-а)изоиндола с т,пл. 117-118 ОС иэ водыНайдено,: М 24,12Со Н 9 М ъВычислено, ; М 24, 56 .П р и м е р 3, ЗН-Амино-(пропиониламидо)изоиндолийхлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моль) о-хлорметилбензонитрила, 1,76 г (0,02 моля) гидразида пропионовой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при температуре 120-130 С, Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отФильтровывают и промывают ацетоном. Получают 1,6 г (33,3) ЗН-амино- -2-(пропиониламидо)иэоиндолийхлорида с т,пл, 269-270 фс (из диметилФормамида) .Найдено,: С 1 15,12Сн Н 14 С 1 М 30Вычислено,: С 2 14,85;П р и м е р 4. 2-ЭтилН-тркаэоло(5,1-а)изоиндол.Смесь 3,59 г (0,015 моля) ЗН- -амино-(пропиониламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси Фосфора нагревают при 120-130 С в течение 4 ч. После охлаждения смеси, ее растирают с 25 мл 25-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,3 г (47,2) 2-этилН-триазоло(5,1-а)изоиндола с т,пл.90-91 С (иэ циклогексана).Найдено,: М 22,0.С, Н, МВычислено,: М 22,16.П р и м е р 5. ЗН-Лмино- в (гексаноиламидо)изоиндолийхлорид. Смесь 3,03 г (0,02 моль) о-хлорметилбензонитрила, 2,6 г (0,02 моль)гидразида капроновой кислоты и 5 млдиметилформамида нагревают 15 минпри температуре 120-130 С. Смесьразбавляют 15 ацетона, осадок отФильтровывают и промывают ацетоном.Получают 3,21 г (58,2) ЗН-амино-(гексаноиламидо)изоиндолийхлорида с т.пл,233-234 с (из диметилформ.амида) .Найдено,: С 12,72си н с)м оВычислено,; С 2 12,62.П р и м е р 6. 2-ПентилН-триазоло(5,1-а)изоиндол.15 Смесь 4,22 г (0,015 моля) ЗНамино-(гексаноиламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси Фосфора нагревают при 120-130 С в течение 4 ч.После охлаждения смеси растирают ее20 с петролейным эфиром, затем с 25 мл25-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,1 г (33) 2-пентилН-триаэоло(5,1-а)изоиндола с т,пл.452 .46 С (из циклогексана).Найдено,: М 18,48С 4 Н, МВычислено,: М 18,50.П р и м е р 7, ЗИ-Аминов (бензоиламидо)изоиндолийхлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,12 г (0,02 моля)гидразида бензойной кислоты и 5 млдиметилформамида нагревают 15 минпри 120-130 С, Смесь разбавляют 15 млацетона, осадок отфильтровывают,промывают ацетоном. Получают 4,4 г(иэ воды).4 О Найдено,: С 9 12 54;М 14 54с,ндс) моВычисленорС 7 12 р 30 ) М 14 р 60П р и м е р 8, 2-ФенилН-Б-триазоло(5,1-а)изоиндол.Смесь 4,31 г (0,015 моля) ЗН-амино-(бенэомиламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфоранагревают при 120-130 С в течение10 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, затемс 25 мл 25-ного раствора щелочи,осадок отфильтровывают, промываютводой. Получают 3,4 г (97,5) 2-фенилН-триазоло(5,1-а)-иэоиндолас т.пл.152-154 С (из циклогексана).-Найдено,: М 17,92С,нд МВычислено,: М 18,03,П р и м е р 9. ЗН-Аминов (п-нитробензоиламидо)изоиндолийЩ хлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моля о-хлорметилбенэонитрила, 3,62 г (0,02 моля)гидраэида и-нитробензойной кислотыи 5 мл диметилформамида нагревают 1 чЯ при 120-130 С, Смесь разбавляют 15 млацетона, осадок отфильтровывают ипромывают ацетоном. Получают 454 г( ,2) ЗН-амино-(п-нитробензо(68иламидо)изоиндолийхлорида с т,цл.261262 фСС (из смеси спирта и диметилформамида).Найдено,: С 1 10,62С НЭ С М 40Вычислено, Ъ; С 2 10, б 7.П р и м е р 10. 2-(и-Нитрофенил)- -5 Н-триазолс(5,1-а) изоиндол,Смесь 4,99 г (0,015 моля) ЗН-амино-(и-нитробензоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокисифосФора нагревают при 130 С в течение 15 ч, После охлаждения смеси еерастирают с петролейным эфирои, эфирдекантируют, а остаток кипятят в30 мл 25-ного раствора щелочи осадок отфильтровывают, промывают водой.Получают 3,85 г (92,3) 2-(и-нитроФенил)-5 Н-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл. 289-291 С (из пиридина).Найдено,; М 20 49,Вычислено,Ъ: М 20,00,П р и м е р 11. ЗН-Аминов (3,4,5-триметоксибензоиламидо)изо(индолийхлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 4,52 г (0,02 моля)гидраэида 3,4,5-триметоксибензойнойкислоты и 5 мл диметилформала.да нагревают при 120-130 С в течение15 мин; Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, Получают 5,13 г(68) ЗН-амино-(3,4,5-трииетокси(бензоиламидо)изоиндолий хлорида ст.пл. 267-268 С (из воды).Найдено,: С(; 9,30;М 11,28Св Нсй,О 4Вычислено,Ъ С 9,43;М 11,13.П р и м е р 12. 2-(3,4,5-триметоксифенил)-5 Нтриазоло(51-а) -изоиндол.Смесь 5,66 г (0,015 моля) ЗН-амино-(3,4,5-триметоксибенэоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120130 С в течение 10 ч. После охлаждеония смеси ее растирают с петролййнымэфиром, эфир декантируют, а остатокрастирают с 25 мл 25-ного растворащелочи, Осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 4,7 г (97)2-(3,4,5-триметоксифенил)-5 Н"-5-три( ( 1азоло(5,1-а)-изоиндола с т.пл.161 -162 С из изопропанолаНайдено,: М 12,73,С,ВН,-, МероэВычислено "М 13,00,П р и м е р 13. ЗН-Алыно-(1-нафтоиламидо)изоиндолийхлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моля)о-хлорметилбензонитрила, 3,12 г (0,02 моля)гидрдзида 1-нафтойной лоты и 5диметилформамида нагревают ЗО минпри 120-13 С, Смесь разбавляют 1.5 .;и ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, Получают 3,07 г (45,5) ЗН-амино-(1"-нафтоиламидо)изоиндолийхлорида с т.пл. 237- 239 СС из смеси спирта и диметилфорл- амидаНайдено: С 10,34.С Н(ь СМОВычислено,Ъ: СГ 10,52.П р и м е р 14. 2-(1-нафтил)-5 Н.-5-триазоло(5,1-а)изоиндол.Смесь 5,06 г (0,015 моля) ЗН"амина-(1-нафтоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси Фосфора нагревают при 120-130 С в течение 15 ч.15 После охлаждения смеси ее растираютс петролейным эфиром, эфир декантируют, остаток растирают с 25 мл 25 ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Получа; ют 102 г (24,3) 2-(1-нафтил)-5 Н-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл.179-181 С (из этанола),Найдено, Ъ : М 14,96.С НМэВычислено,Ъ: М 14,84.П р и м е р 15, ЗН-Амино-(2-Фуроиламидо)изоиндолийхлорид.Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,52 г (0,02 моля) Ъгидразида пирослизевой кислоты и 5 млдиметилфориамида нагревают 15 мин при120-130(С. Смесь разбавляют 15 млацетона, осадок .отфильтровывают ипромывают ацетоном. Получают 3,35 г(49) ЗН-амино-(2-фуроиламидо) 35изоиндолийхлорида. Для аналитическихцелей последний переводят в перхлоратс т.пл.230-231 С (из воды).Найдено,: С 0 10,49;М 12,10.Сгн 2 сгМ,О 2. (РВычислено,Ъ: СР 10,40;М. 12,30.П р и и е р 16. 2-(2-Фурил)-5 Н-триазоло(5,1-а)изоиндол.Смесь 5,12 г (0,015 молЯ) ЗН- амино-(2-фуроиламидо)изоиндалийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение 10 ч,После охлаждения смеси ее растираютс петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток промывают с 25 мл25-ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают промывают водой. Получают 3,47 г (84,4) 2-(2-фурил) -5 Н-,-5-триазоло(5,1-а)изоиндла с т.пл,160-161 С (из воды).55 Найдено,; М 19,26.С, Н МОВычисленоЪ: М 18,83.П р и и е р 17. ЗН-Амико-(2 теноиламидо)изоиндолийхлорид,дд Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорлетилбензоцитрила, 2,84 г (0,02 моля )гидразида 2-тиофенкарбоновой кислотыи 5 ил дииетилформамида нагревают15 мин при температуре 120-130 С.Заказ 7393/33 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 ФФилиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 док отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,14 г (87,5%) ЗН.амино-(-теноиламидо)изоиндолийхлсрида с т.пл.211-212 С (из воды). ФП р и м е р 182-(2-тиенил)-5 Н- -5-триазоло(5,1-а)изоиндол. Смесь 4,4 г (0,015 моля) ЗН- -амино-(2-теноиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течениеФ12 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток растирают с 25 мл 25-ного р 3 створа щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,67 г (46,5) 2-(2-тиенил -5 Н-триазоло(5,1-а)-изоиндола с т,пл. 176-177 фС (из воды).Найдено, Ъ : й 17,79.С,(НЙ ьВычислено,Ъ: й 17,57. Формула изобретенияСпособ получения 2-замещенных 5 Н-триазоло(5,1-а)-изоиндолов общей где К - алкил С -С , незамещенный фенил или замещенный метоксиили нитрогруппой, 1-набтил, 2-фурил, 2-тиенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения прОцесса и расширения ассортимента целевых продуктов, о-хлорметилбензонитрил подвергают взаимодействию с гидразидами соответ ствующих алифатических, ароматических или гетероциклических кислот при температуре 100-150 в органических растворителях, с последующей циклизацией образующихся солей ЗН-амино;щ -2-(ациламидо)изоиндолия при 100- 150 С в присутствии хлорокиси фосфораеИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 2424670,кл.12 р, 10/10, опублик1976.