Антитромбогенный материал

О П И С А Н И Е (и)745518ИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(61) Дополнительное к авт. свид-ву -2581803/28-13 1) М. Кл. 2) Заявлено 01.02.78 ( Г 1/00 вкиГасударственный комитет СССР ло делам изобретений и открытий.07.80 публиковано ата опублик сания 17.07.80 вани, А. Б. Зезин, А, Р. Рудман, Р. И. Калюжнаяи К. Н. Дул евич Н. А. Платэ, Б. С. Эльцеф 72) Авторы изобретени Институт трансплантации органов и тканей(54) АНТИТРОМБОГЕННЫЙ МАТЕРИАЛ Изобретение относится к медицине и используется в клинической и экспериментальной хирургии для регулируемого во времени поддержания гемодинамики, создания истабильных имплантаций искусственных органов человека и животных.Известен материал на основе сильныхполиэлектролитов для изготовления из негоимплантируемых в живой организм изделийи конструкций 1.Однако такой материал обладает нежелательной биологической активностью, загряз оненностью неорганическими солями и отличается высокой стоимостью, сложностью всинтезе и переработке и недостаточной анти тромбогенностью, что резко снижает ассортимент имплантируемых изделий и возможность длительного нахождения в живом организме,Целью изобретения является достижениеоптимальной антитромбогенности, биологической инертности им плантируемых конструкций искусственного сердца, вспомогатель- щного кровообращения, протезов сосудов,катетеров, гемодиализных мембран,Указанная цель достигается путем применения известных полиэлектролитных комплексов на основе слабых полиэлектролитов (полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, с одной стороны, полиэтиленпиперазин, полидиметиламиноэтилметакрилат, 1,2-полиэтиленпиперидин, 1,4-полиэтиленпиперидин, с другой. В результате взаимодействия двух противоположно заряженных полиэлектролитов (поликислоты и полиоснования) образуется полиэлектролитный комплекс (ПЭК). Соотношения поликислота: полиоснование варьируется от 1 до 10 (в расчете на 1 г-экв. функциональных групп). Для упрочнения свойств материала в ПЭК в некоторых случаях вводят еще - 10 мольн. % полиэтиленимина или поливиниламина, введение которых позволяет подвергать изделие термообработке с целью получения прочной сшивки макромолекул,Известные ПЭК на основе слабых поли- электролитов применяются для получения полупроницаемых мембран, предназначенных для ультрафильтрации и диализа.Примеры 1 - 5 получения ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в зависимости от соотношения поликислота: полиос нов ание для полупроницаемых мембран.Пример 1. В 20 мл растворителя, состоящего из смеси воды и этилового спирта(7:3 по объему) и содержащего 1% аммиака, растворяют 0,72 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащеГо 0,896 г 1,2-полиэтиленпййеридйна в аналогичном растворителе.Раствор выливают на подложку размером100 Х 150 мм и испаряют растворитель при20 - 25 С. После снятия с подложки мембрану промывают от остатков растворителя в течение 20 - 30 мин. Материал прозрачен, хорошо набухает в воде и имеет толщину 50 мкм в набухшем состоянии.. Пример 2. В 20 мл растворителя, состоящего из смеси воды и этилового спирта(7:3 по объему) растворяют 0,86 г полиметакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,897 г1,4-полиэтиленпиперидина в аналогичномрастворителе. Раствор выливают на подложку размером 100 Х 150 мм, испаряют растворитель при 20 - 25 С. Пленку снимают сподложки, затем промывают в воде от остатков растворителя в течение 20 - 30 мин.Толщина пленки в набухшем состоянии 50 -60 мкм.Пример 3. В 20 мл 50%-ного растворауксусной кислоты растворяют 0,860 г полиметакриловой кислоты: К этому растворуприливают 20 мл раствора, содержащего0,448 г полиэтиленпиперазина в аналогичном растворителе. К смеси добавляют 0,0636 гполивиниламина гидрохлорида. Раствор выливают на подложку из полиэтилена илиполиметилметакрилата размером 100 Х 150и испаряют растворитель при 20 - 25 С, После сушки пленку снимают с подложки, отмывают от остатков уксусной кислоты и подвергают термообработке при 125 С в течение 20 мин,Материал прозрачен, хорошо набухаетв воде и имеет в набухшем состоянии тол.щину 50 мкм. Мембрана сохраняет сплошность в 50%-ном растворе уксусной кислоты, в растворах НС 1, (рН 1) и МаОН (рН 12)Пример 4. В 20 мл 50%-ного растворамуравьиной кислоты растворяют 1,44 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,448 гполиэтиленпиперазина. К полученной смесидобавляют 0,344 г полиэтиленимина. Раствор выливают на подложку и испаряют растворитель при 20 - 25 С, Далее следует промывка от остатков муравьиной кислоты итермообработка при 125 С в течение 1 ч.Материал сохраняет сплошность в кислых(рН 1) и щелочных (рН 12) растворах,Пример 5. В 20 мл 1% аммиака растворяют 0,72 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 1,57 г полидиметиламиноэтилметакрилата в аналогичном растворителе,далее поступают так, как указано в примере 1: 5 е 20 25 зе и ю 45 зе В результате проведения экспериментов1 п чего и 1 п иапо обнаружено, что известныеПЭК на основе слабых полиэлектролитоввызывают гипокоагуляцию крови, что препятствуе 1 тромбообразованию, сохраняютмор фо функциональную структуру форменных элементов крови и являются биологически инертными, Найдены оптимальные варианты соотношения компонентов.Примеры 6 - 9 изучения антитромбогенных свойств известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов.Пример б, Для изучения тромбогенностив ячейках Е 1 пдсйо 1 гпа берут материалы известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, а именно на основе полиакриловойкислоты и полиэтиленпиперазина при соотношениях 1:1 и 2:1. Контрольным материалом приняли целлофан медицинского назначения. Свертываемость цельной крови кролика замедлялась на 279+20 с для материала из известного ПЭК на основе слабыхполиэлектролитов (полиакриловая кислотаи полиэтиленпиперазин) при соотношениикомпонентов 1:1 и на 756 й 50 с для материала из тех же компонентов при их соотношении 2:1.Таким образом, при контакте с кровьюматериалы из известных ПЭК на основеполиакриловой кислоты и полиэтиленпиперазина при соотношениях 1:1 и 2:1 существенно замедляют тромбообразование.Пример 7. Для изучения индекса адгезии тромбоцитов по методу А. К. Чепуроваберут материалы известных ПЭК на основеслабых полиэлектролитов, что и в примере1, при соотношении компонентов 1:1 и 2:1.Индекс адгезии уменьшался по сравнениюс контрольным материалом (целлофан медицинского назначения) .на 7,6+ 0,6% дляматериалов из ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в соотношении 1:1 и на 5+ 0,5при соотношении 2:1.Таким образом, при контакте плазмы крови с материалами из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов при соотношениях компонентов 1:1 и 2:1 индекс адгезии тромбоцитов к полимерным материалам существенно уменьшается, что говорит об их высоких тромборезистентных свойствах,Пример 8. Для определения феноменараспластывания форменных элементов крови по методу Вгедйп 1968 г. берут те жематериалы из известных ПЭК на основеслабых полиэлектролитов, указанных в примерах 1 и 2. Степень распластывания незначительная, сохраняется морфофункциональная структура форменных элементовкрови.Таким образом, вышеупомянутые материалы из известных ПЭК на основе слабыхполиэлектролитов при соотношениях поликислоты к полиоснованию 1:1 и 2:1 оказывают гипокоагуляционный эффект на кровь,745518 Тромборозистентные свойств на основе слабых,пол Полиакриловаякислота-полиэтиленпиперазин ( 1:1) Единичные тромбоциты О, 07+0,01 1 025+40 Полиакриловая кислота-полиНезначительные агрегаты 0,04+0, 01 3+0,5 Полиакриловаякислота-полиэтиЕдиничныетромбоциты ленпиперазин О, 08+0, 02 6+1(2:1) 1500 й 50 вызывают гипоадгезию тромбоцитов и способствует сохранению морфофункциональной структуры форменных элементов крови.Пример 9. Применяющиеся в обычной практике лавсановые протезы сосудов в качестве соединительных магистралей искусственного сердца не отличаются оптимальными тромборезистентными свойствами, а также механическими свойствами. Так для уменьшения прон йцаемости используемых сосудистых протезов осуществляется пропитка клеями или адсор 8 ция на их внутренней поверхности фи бр и но-тром боцитар ной структуры (гемостатическая пробка). Согласно многочисленным наблюдениям, а также литературным данным в таких сосудистых протезах нередко образуются пристеночные и даже обтурационные тромбы, Были использованы. лавсановые сосудистые протезы, модифицированные известными ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в различных соотношениях компонентов от 1 до 10 (поликислота к полиоснованию в расчете на 1 г-экв. функциональных групп) различных калибров и длин.Результаты экспериментов по имплантации искусственного сердца, протезировании аорты, легочной артерии показали, что использование протезов сосудов, модифицированных известными ПЭК на основе слабых этиленимин-по- лиэтиленпиперазин ( 1; 0,5: 0,5) 720+20 полиэлектролитов, отвечают требованиям, предъявляемым с точки зрения тромборезистентности, стерилизации, хирургическим манипуляциям. Это выражается в отсутствии тромбов в течение длительных экспериментов и оптимальной проницаемости для крови.Исходя из вышеперечисленных примерови приведенной сравнительной таблицы видно, что материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов бказывают о гипокоагуляционный эффект на кровь, сохраняют морфофункциональную структуру форменных элементов крови, Эксперименты с протезированием кровеносных сосудов различных калибров и длин на основе лавсана, модифицированного известными ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, свидетельствуют о том, что через них активно осуществляются метаболические процессы, полностью инертны, обладают оптимальными тромборезистентными свойствами.в Применение ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в качестве антитромбогенных, биологически инертных материалов дает возможность изготовлять тромборезистентные, биологически инертные, совместимые имплантируемые конструкции искусственного сердца, вспомогательного кровообращения, протезов сосудов, катетеров, гемодиализных мембран.а полиэлектролитных комплексовиэлектролитов(1,5:1) О, 05+0, 01 19+2 660+17 целлофан 20-3контроль Существенвенные агре 0,1 8+О, 08 78 СНгаты Формула изобретения Применение слабых полиэлектролитов вкачестве антитромбогенного материала. Составитель В. Головин Техред К. Шуфрич Корректор В. Бутяга Тираж 673 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раущская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4Редактор Л. Волкова Заказ 3844/5 Полиметаакриловая кислотаполиэтиленпиперазин ( 1:1) Источники информации,принятые во внимание при экспертизе,1. Высокомолекулярные соединения, 12т, 17, 1975, с. 2786 - 2792.