2-метил-2-(3-карбоксипропил)-3(1, 4, 5-триметил-2, 3 эпоксигексил) циклопентанол-1 как промежуточное соединение для синтеза простагландинов или их аналогов и способ его получения

Сфаз СоветскихСоциалистическихреспублик ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(23) Приоритет -Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(088. 8) Дата опубликования описании 20. 10. 79(71) Заявитель Институт биоорганической химии(54) 2-МЕТИЛ-(3-КАРБОКСИПРОПИЛ) - 3-(1,4,5-ТРИМЕТИЛ 2,3-ЭПОКСИГЕКСИЛ) - ЦИКЛОПЕНТАНОЛКАК ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ АНАЛОГОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯИзобретение относится к способам получения новых промежуточных соединений (циклопентановых предшественников) для синтеза простагландинов или их аналогов, конкретно к 2-метил- -2-(3-карбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил,3-эпоксигексил)-циклопентанолуФормулы 1 дина Формулы 11 с выходом 8 СИО(п О 10 в несколько стадий, йсходя из эндоНО СКз циклопентадиена 111.Н Ф, .оПри действии КМп 04. в водном этано(1 ле при 0 С на соединение 111 образу-О ется диол 1 Ч (выход 28), расщепление которого перйодатом натрия с последующим окислением хромовой кислотой приводит к образованию дикислоты и его получения, Ч (выход 69). При обработке избыт. -ком метиллития дикислота У превращаДля и.пользования соединений типа 2 О ется в дикетон Ч 1 с выходом 48, ко в синтезе простагландинов или ихторый под действием КС 1 ОЗ в воДном аналогов, которьи играют большую роль диоксане при 80 С в присутствии О 04 в регуляции жизненно важных процессов, с последующим ацетилированием перенеобходймо наличие в циклопентановом ходит в диацетат Ч 11 (выход 59). Обкольце подходящих заместителей и зна работка последнего.метахлорнадбенэойние их взаимного пространственного . ной кислотой в кипящем хлористом мераспаложения (стереохимии). тилене в течение 13 дней дает тетраацетат с выходбм 53, после гидролнИзвестен способ получ циклопен- за которого и расщепления образовавтанового предшественника таглан- ЗО шегося тетрола Ч 111 перйодатом натрия способу ения пасс,(СИ,),Согн т в водном трет- бутаноле образуется неустойчивый альдегид 11 - исходное вещество в синтезе простагландинов и Их аналогов. Общий выход соединения 11 из исходного соединения 111 состав- . ляет около 2, 5к мп 20Соедин ение 11 обра з ует ся в виде смеси двух изомеров при Сэ-атоме (что обозначается волнистой лийией), сле"довательно, этот метод является недостаточно стереоселективным. К числу других недостатков относятся значи. - тельная продолжительность (около двух недель) окислительного процесса, использование дефицитных и ядовитых веществ (например, О 04) и необходимостьь храматографического разделения малостойких .продуктов .реакции.Соединение х былополучейо превращением б-метокси-инданола в трифенил-б-метокси-инданилфосфойийбромиди реакцией последнего с метил-б-Формил".15гептаноатом в диметилсульфоксиде с по-.следующей изомеризауией (в сРеде триФторуксусной кислоты), гидроксилирова"нием (О ив пиридИне)и перегруппировкой (действием паратолуолсульфокислоты в бензоле) .Кетон Х затем превращенв соединение Х 1 путем следующего рядареакций: ацетилирования (в диэтилен"гликоле в присутствии паратолуолсульфокислоты), омыления щелочью в метаноле, восстановления (литий в жидком45аммиаке) и гидролиза (50-ной уксус- .ной кислотой в ТГФ при 10 С), Послеметилирования (действие РЬ СЕ 1 СН Л33и гексаметилфосфорамида в ТГФ) соедийение Х 1 было восстановлено (дейст 50вие Е 1 А 1 НОВц- ТРат в ТГФ при 0 С), деацетилировано (действие НС 104 в ТГФ),изомеризовано (метилатом натрия в ме"танЬле) до кетова и восстановленопалладием. После хроматографированияполученного таким путем продукта реакции на силикагеле был выделен ме. тиловый эфир г(ис-б-оксМ-метил-оксо-гидриндангептаноат, Меэилирова. нием последнего в пиридине и последуй щей реакцией элиминирования (в диме:тилсульфоксиде при 100 фС 7 ч) былополучено соединенйе Х 11 (очищено хроматографированием на силикагеле).Окислением соединения х 11 (совместное 65,действие КМпО, н ИаЮО) с последующей эпимеризацией (действиеметилата натрия в метаноле) была получена секо- кислота Х 111, которая затем превращена в ее бензиловый эфир и окислена (действие надтрифторуксусной кислоты в хлористом метилене в присутствии ИаНРО) до соединения Х 1 Ч, а из него получено необходимое соединение 1 Х - исходное вещество в синтезл простагландинов.хйтОднако этот способ имеет существеннйе,недостатки,. Во-первых, исходное"соединение малодоступно, так как синтез его многостадиен (свыае 10 ста-.дий) и требует использования дефицит"ных реагентов - 0804, СГз СО Н, СН Ягг гРй/С и других. Во-вторых, переход отХ и 1 Х тоже многостадиен, причем накаждой иэ стадий требуется дополнительная очистка продуктов реакции.Все" это в знаЧительиой степени затрудняет получение соединения 1 Х и вецек снижению выхода.Целью изобретения является новыйциклопентановый предшественник простаглаидийов и их аналогов с необходимой стереохимией заместителей, атакже разраббтка простого и удобногодля практйческого осуществления способа синтеза указанного соединенияна основе доступных полициклическихсоединений и нетоксичных химическихреагентов,В соответствии с изобретением новый цйклопентановый предшественник,а именно 2-метил-(3-карбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил,3-эпоксигексил)-циклопентанолимеет структурнуюформулу 1,Способ получения соединения Г состоит в том, что эргокальцийферол(витамин 13 г) или фотосмолу последовательно обрабатывают 2-5-кратным повесу избытком перманганата калия винертном растворителев кислой сре691445 1,МО,Я. К2 НО 11+ Н сла (нейтральный пр ед фе- ст ла изобретения тил- (3-карбокс триметил,3-эпоанолформулы 1. 2 3- (1,4 циклоп ропил)игексил) це и метахлорнадбензойной кислотойс последующим гидролизом полученного В качестве промежуточного со имения образуется производное цис-гидринданового ряда (дано в квадратныхскобках), аналогичное соединению Х,Разрыв шестичленного кольца в немприводит к образованию соединения 1без нарушениястереохимии заместите. лей.Окисление проводят при комнатнОЙтемпературе в течение 30-60 мин приперемешивании раствора эргокальцирола (в растворителе, инертном поношению к окислителю, предпочтительно в бензоле) сначала избыткомперманганата калия в кислой среде, а затемполученный нейтральный продукт подвергают действию надкислоты. Последующий гйдролиз позволяет получитьцелеэой продукт 1 с выходом около 6,В качестве исходного веществамож- ЗОно использовать какхимически чистыйэргокальциферол, так и полупродуктего производства - фотосмолу (смесь. продуктов фотолиза эргостерина) беэсущественного изменения выхода. . 35П р и м е,р 1. К раствору 12 германганата калия в 800 мл воды приинтенсивном перемешивании добавляютраствор 4,00 г эргокальциферола в600 мл бензола и 100 мл 7-ной Вод- Щ)ной серной кислоты. Реакционную смесьперемешйвают при комнатной температуре 45 мин, а затей Фильтруют. Осадок на фильтре промывают эфиром (2 х100 мл) эфирный раствор объединяют 45с маточным раствором. Органическийслой отделяют, промывают сначала водой (400 мл), а затем 5-ным воднымраствором щелочи (2 х 100 мл) иснова водой до нейтральной среды. Послесушки над безводным сульфатом натрЙярастворитель отгоняют, в остатке получают 3,01 г светло-желтого масла(нейтральный продукт А),К продукту А, растворенному в 5 млхлористого метйлена, добавляют раствор 2,0 г метахлорбенэойной кислотыв. 20 мл хлористого метилена и йеремешивают при комнатной температуре40 мин, затем часть растворителя (около 1/2 объема) отгоняют и фильтруют, 60После обработки осадка и маточногораствора, как описано выше (при этомиспользуют уменьшенные в 10 раз коли"чества эфира, воды .и. раствора целощ), получают в остатке 0,315 г светпри этом продукта, Гидролиз желательно вести в щелочной среде. ло-желтого ма одукт Б).К продукту Б добавляют 35 мл 5-ного водного раствора гидроокисикалия и смесь нагревают при 90 фС10 мин. После охлажденйя до комнатнойтемпературы промывают эфиром (3 хх 30 мл), а затем подкисляют солянойкислотой и зкстрагируют эфиром. Этотэфирный экстракт промывают водой донейтральной среды и после осушкиотгоняют растворитель. В остатке получают бесцветное вязкОЕ масЛО, ИДеНтифицированное как 2-метил-(3-касбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил,3-эпоксигексил)-циклопентанол. Выход 6,1 (от теоретического).Молекулярный вес 326 - по данныммасс-спектрометрического анализа (вычислено для С йзО 4, 326),Пример 2. Иэ 4,00 гфстосмолы путем окисления перманганатомкалия по вышеописанной методике (пример 1) получают 1,17 г продукта А,после окисления которого в растворехлористого метилена 0,6 г метахлорнадбензоййой кислоты в течение 1 чполучакт 0,176 г продукта Б, При гидролизе последнего 5-ньм водным раствором щелочи. образуется 0,079 гнеобходимого предшественника (1),идентичного полученному иэ эргокальциферола. Выход 4,0(от теоретического),Из приведенных примеров видно, чтопредлагаемый способ получения циклопентанового.предшественника простагландиной с определенной стереохимией заместйтелей обладает рядом преимуществ по сравнению с известными.способами. Синтез не требует большихзатрат времени и средств, прост в осуществлении предполагает использование доступного сырья и химическихреагентов.691445 Составитель Н. ТокареваРедактор Е. Хорина Техред М,Петко КоРРектоР Г.Назарова Заказ 6143/18 Тираж 513 Подписное цНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент. г. Ущгрпод, ул. Проектная, 4 как промежуточное соединение для синтеза простагландинов или их аналогов.2, Способ получения соединения по п 1,з аключающий сявтомчто эргокальци 1 ерол или Фотосмолу последо- вательно обрабатывают 2-5-кратным по весу избытком перчанганата калия в инертном растворителе в кислой среде и метахлорнадбензойной кислотой с последующим гидролизом полученного при этом продукта.3. Способ по и. 2, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что гидролиз ведут в щелочной среде.