Способ получения карбаматов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл.о С 07 Ъ 501/5 6/23-04 т - ( 32) 25.0 (33) США5,01,7 8,Бюл Государственный комитет Совета Министров СССР по делан изобретений и открытийлетень.03,02,78 5) Дата о икования описани Иностранцы .Марбург и Янос Кол (США) Иностранная фирмаМерк энд Ко, Инк (США) 72) Авто изобр) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТО 1Изобретение относится к способу получения новых карбаматов цефалоспоринов, которые могут найти применение в синтезе цеалоспоринов с ценными фармакологическими свойствами,Известна реакция удаления защитной ацильной группы восстановлением цинком в присутствии кислоты для соединений с лабильными группировками 1.Цель изобретения - получение карбаматов цефалоспоринов, которые могут найти применение в синтезе фармакологически активных веществ.Это достигается тем, что по пред му способу получения карбаматов об,-сн,с-н1 где й име и одве ргавт том формулы где Я - 2 или бензоилме в среде рас мещенный карбнил ложеннощей форСН С ОСОИНСООВЗ СН ОСОКН 30 О где Я имеет указанное значениеЗа-.трихлорэтил или бензоиобрабатывают цинком или цинковоЗЕ в присутствии кислоты при 0-40 С. етилпыльЮ СООНгде Я - водород или метоксигрупп3-оксиметилцефалоспорин формулы СН ОН О.СООН т указанное значение, взаимодействию с изоциана чдсо2,2-трихлорэтоксикарбтоксикарбонил,твори теля, полученныйамат общей формулыкак дихлорэгилен, Изоцианаты получают путем медленного добавления к охлажденному(до 0 С) раствору карбамага в дихлорэтилехлористого оксалила, По окончании добавления хлористого оксалила раствор кипятят собратным холодильником в течение 10 20 ч,после чего растворитель испаряют и изацианат получают путем вакуумной дистилляции.Бензил, трет, бутил- или п -мегоксибензилкарбамагы могут быть получены известными способами 2,2,2-галоидэтилкарбаматыполуч ают реакцией тригалоидэтэксикарбонилхлорида с аммиаком в водной среде при рНоколо 9,8,П р и м е р 1, Получение 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилизоцианага,А, Получ ение 2,2,2-трихлорэгилкарбамата.К смеси 17 мл концентрированного водного аммиака и 17 мл воды при перемешиваниии охлаждении ледяной водой .добавляют 10 мл2,22-трихлорэгоксикарбонилхлорида порциями по 1 2 мл с такой скоростью чтобыо5температура поддерживалась ниже 20 С.Образуется белый осадок. Для поддержаниярН 9,8 добавляют еше 4 мл концентрированного аммиака, По окончанйи добавленияперемешивают еше 1 час, после чего осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, сушат безводным сульфатом;магния. После упаривания получают 12,9 г2,2,2-грихлорэтилкарбамата. Перекристаллизация из циклогексана дает аналитическичистый образец (иглы), г, пл, 62-64 С,Б. Получ ение 2,2,2-трихлорэтоксикарбоннилизоцианата.2,2,2-трихлорэтилкарбамат 25,1 г(131 ммоль) растворяют в 100 мл сухогодихлэрэтилена, охлаждают до 10 С и дообавляюг 15,5 мл хлористого оксалила в100 мл дихлорэтилена, Раствор доводят докомнатнэй температуры и затем кипятят о,фильтруют и перегоняют в вакууме. Собираютфракцию т.кип, 60-69 С (9 мм рт.ст.)ои получают 12,33 г трихлорэтоксикарбонилизоцианага ( Д = 1,6) в виде подвижной,чрезвычайно гигроскопичной жидкости,Используя 2,2,2-трибромэтоксикарбонилхлорид, аналогично этому примеру получают2,2,2-трибромэтоксикарбонилизоцианат.П р и м е р 2. Получение 3-карбамоилоксиметил- 2-тиенилацетамидо)-3 цефем-карбоновой кислоты.А. Получение 3-(.Я )=(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-карбамаилоксиметил (-7).кислоты. Калиевую соль 3-оксиметил-(2При восстановлении, кроме цинка в присутствии кислоты, могут быть использэваныи другие средства.Например, бензилоксикарбонильная группа может удаляться гидрированием водородом в присутствии катализатора платиновойгруппы, например палладия, Трет, бутилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбэнильная группа и мегоксибензильная группа35могут легко удаляться при обработке трифторуксусной кислотой и анизолом, Трифторацетильная группа легко удаляется гидролизом,о-нитробензилоксикарбонильная группа легкоудаляется Уф-облучением,40 Получение промежуточного имидодикарбоксилата или ) -гидрокарбилкарбамоилоксипроизводного (1 П)проводится путем смешения спирта с изоцианатом, предпочтительно в45 таком растворителе, как хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т, и. Предпочтительно проводить реакцию в отсутствии влаги и с использованием избытка изоцианага для получения максимального выхэда промежуточного продукта, Реакциюоможно проводить при 0-100 С. Однако в начале добавления изоцианага предпочтитель-. на низкая температура, так как реакция слег- ка экзотермична. Условия для проведения этого процесса частично зависят от используемого исходного спирта. Удаление защитной группы и ее замена водородом легко выполнимы, Изоцианаты получают реакцией соот ветствующего карбамата с хлористым оксалилом, предпочтительнее в таком растворителе,На первой стадии синтеза могут бытьиспользованы изоцианаты, в которыхй -.лабильная группа, легко замещающаяся йа всдород (например) гидрокарбильная или замешенная гидрокарбильная, такая как бензгидрильная, замешенная бензгидрильная,ацильная группа карбоновой кислоты (например трифторацетильная или гидрокарбилоксикарбонильная или замешенная . гидрокарбилоксикарбонильная группа), В качестве за 10мещенной гидрокарбилоксикарбонильной предпочтительна гидрокарбильная группа, в которой один или более атомов водорода замещены галоидом или алкоксиалкилом.Из изоцианатов наиболее предпочтительны 152,2,2-трихлор- или трибромэтэксикарбонил, .бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил,трет. бутилэксикарбонил, п-мегоксибензилэксикарбонил, бензоилметоксикарбонил, трифторацетил и О-нигрс-бензилоксикарбонил. 20Эти изоцианаты удэбны тем, что получаемые Й -замешенные карбаматы могут бытьлегко переведены замещением водородом вцелевые соединения,2-тиенилацетамидо)-3-цефем-карбоно вой кислоты 641 мг (1,62 мк моля) растворяют в 25 мл 0,05 М фосфатного буфера и добавляют 25 мл этилацетата,5Смесь перемешивают и охлаждают в ледяной бане, Добавлением 1,4 мл (2,5 г) соляной кислоты устанавливают рН 2,2, Этил.ацегат отделяюти водный слой дважды промывают 25 мл холодного этилацетата, Объе-и)диненные органические слои промываютнасыщенным раствором хлористрго натрия,сушат безводным сульфатом натрия, концентрируют и получают 488 мл свободной кислоты. 15Этот продукт в круглодонной колбе, защищенной от влаги, перемешивают с помощьюмагнитной мешалки, 10 мл сухого хлористо.го метилена, охлаждают с помощью ледянойбани и шприцем добавляют 0,205 м 2,2,2- 20-трихлоргоксикарбонилизоцианата. Затемдобавляют 4 мл сухого тетрагидрсфуранаи, после того как раствор согреется до комнатной температуры, твердое вещество бысъро переходит в раствор. После перемешивания 5при комнатной температуре в течение.1 чраствор упаривают досуха и получают 927 мгнеоч ишенного продукта. Кристаллизация изсмеси метанол-вода и последующая перекристаллизация из смеси метанол-эфир-циклогек- З 0сан дает 600 мг 3-(Ж)ф,2,2- трихлооэтоксикарбонил) -карбамоилоксиметил(-7 Я 2-тие нилине т ам яд о )-3-цефем-к а рбо новойкислоты, т. пл. 114-116 С,Продукт растворим в водном растворе З 5бикарбоната натрия и осаждается разбавленной соляной кислотой.Б. Получение З-карбамоилоксиметил-,-(2-тие нилаце тамид г) -3-цефе м-карб оновойкислоты.46Сухую катионообменную смолу (Амберлит 15) 10 г в колбе, защищенной отвлаги, заливают 50 мл ледяной уксуснойкислоты и перемешивают с помощью маг,нитной мешалки. Затем добавляют 4,1 г50 мк молей) безводного ацетата натрия(который растворяется) и 850 мг4,485 ыцыоля)3-,й (-2,2,2-трихлорэток-сикарбонил)-карбамоилоксиметил (-7( 2 тиенилацегамидо)-3-цефем-карбоновой50кислоты. Получают желтый раствор, дооавляют 2,6 г цинковой пыли и смесь переме-,шивают 4 ч при комнатной температуре.После фильтрования чеоез диатомовуюземлю и промывки остатка 50 мл уксус 55ной кислоты объединенные фильтраты концентрируют в вакууме досуха и обрабатывают 100 мл эфира. Нерастворившийсяв эфире остаток растворяют в 35 мл водыи 35 мл этилацетата и с помощью 2,5 н.606 соляной кислоты доводят до рН 2,0, Этилацетагный слой отделяют и водный слой экстрагируют 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, концентрируют в вакууме. Получают 400 мг неочищенного продукта. Кристаллизация из изопропанола дает 125 мг белого твердого вецества.П р и м е р 3, 3-(К).43 ензоилметоксикарбонил) -карбамоилоксиметил-(-2- гиенилацетамидо)-3-цефем-карбоновую кислоту растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 1 о кратный. молярный избыток активированной цинковой пыли, Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч, после чего избыток цинка отфильтровывают и промывают ледяной уксусной кислотой, Объединенные уксусные фракции концентрируют в вакууме и остаток извлекают водой и этилацетатом, а затем обрабатывают в течение 15 мин сероводородом. Сульфид цинка удаляют фильтрованием через диатомову.ю землю. фосфорной кислотой устанавливают рН 2,5, этилацетатный слой отделяют и водный раствор экстрагируют этилацетатом, Этилацетатный слой подшелачивали до рН 6,0 раствором едкого кали, и водный слой огделяют. Водный слой затем снова подкисляют фосфорной кислотой до рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют. Получают 3-карбамэилоксиме тил-(2-тиенилацетамид о) - 3-цефен-карбоновую кислоту, Ф орму ла изобретения Способ получения карбаматов обшей фор мулып МСН -С-мн 5и О СН ОСОКИН уСООН где Й - водород или метоксигруппа, отлич ающийся тем,что 3- оксиме тилцефалоспорин формулыМСИ -С-пй я 2 цСНСООН где Й 1 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианатом формуль 1ВАСО,2 Тираж 55ПИ Госу дарственногопо делам из035, Москва, Ж,Заказ 414/ ЦНИИПодписное митета Совета Мин ретений и открытий Раушская наб., д, 4 тров СССР ф, г. Ужгород, ул. Проектнщ Па где Я - 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил или бензоилметоксикарбонил,в среде растворителя. полученныйМ -замещенный карбамат общМ формулыс; :СН -С-НМ Ь иО 8гдето имеет указанное значениеЯ -2,2.2-трихлорэтил или бензоилметилобрабатывают цинком или цинковой пылью в присутствии кислоты при 0-40 С.оИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе,1. Вейгань-Хильгетах, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия 1968, с.27.