Способ получения циклических соединений или их солей

П ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ(43) Опубликовано 15.10.77. Бю 5) Дата опубликования описания 15.11 ИностранецБасил Хит Браун(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к области получения новых циклических соединений бензазепинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. ОХ реакция отщепелочей. Исполько описана помощью щприменит ель но к соединениможность полующие высокой где В имеет у.Х пред статок, подверг ью щелочного азанно ряда дало вения, обладапостыл 1). ставля ют вза ется способ пообщей формулыению предласоединений калия, Взаимодейств инертном органическомнизшем алканоле, такомповышенной температур мер, в закрытом сосуде. 0 Соединенияислотноможно ем вз Ф 1 перевести в аддитив ли пут аимодействиями кислотами, например хлористоили бромистоводородной, серной,другими кислотами и с органичесми, например, лимонной, винной, ябеорганическ где В означает метил. или этилоста заключающийся в том, что уретан мулы В водородноифосфорной икими кислота ей фор Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Гасударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений н открытийВ литературе ши ления группы СООХ зование этой реакци ям бензазепинового чить новые соединбиологической активСогласно изобрелучения циклических(53) УДК 547.891.2.07 (088,8 Ве значение;т собой низший алкилимодействию с гидроокинапример гидроокисью сообразно проводить в растворителе, например в как метанол, этанол, при и под давлением, напри 576929лошой, малеиновой, щавелевой, мстансульфонов)1, толуолсульфг)Овой или другими кислотами.11 р и м е р . 9),2 г 1 - 2 . ( . эОксикарб)ошш - ) - мети)гамино) этил . 1,2,6,7 - гетрпидро - мег)Ин)Оло 1,7.ав 1 бензазенина Об)раба.ыиаюг 8 ч нри 150 С в авОклаве раствором 50 ггидроокиси калия в 50 мл воды и 54 мл этанола.Получснны раствор уиариваюг ири уменьшешомдавлении, промывают простым эфиром и водой иэфир э к срач ирукт 0,5 и. хлорис говодороднойкислотой. Соедшсишые кислые экстракты доводятаммиаком до Основно)о состояния и эксрагирун)тпростым эфиром. После упаривания эфирногоэкстрака нолучаот остаток, который заем дисти)пируют и получают 64,4 г (81,7% выхода) желговагого сироиообраэного грин - 1,2,6,7 - тетрагидро- метил - 1 - (2 - меИламиноэтил) индоло 1,7-ав1 бензазенина, т.кип. 144 в 152 С (1 О 4 в . Омм рт.ст.), гидрохлорид которого плавится при198 - 200 С. 20Применяемый выше уреан, а именно 1 . 2( - этоксикарбонилметиламино) - этил - 1,2,6,7 тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1) бензазепин можно шглучить следующим обраэом.А. 14,5 г 1,234,4 а,8,9,14 а - октагидро - 3 - 25-метилпиридо - 4,31: 2,3 индоло 1,7-ав 1бензазепина в 145 ми бензола подвергают взаимодействию с 3,8 мл метилйодида при 20 С,После 60 мин полученный мстилйодид фильтруют, фильтрат концентрируют, подвергают взаимодействию с 0,5 мл метилйодида и нагревают притемпературе дсфлегмации, причем получают минимальное дополнительное количество метилйодида.Общий выход 21,6 г (100%), т.нл. 251 - 252 С.Б. 20,7 г метилйодида перемешивают при 3575 - 80 С с 207 мл этанола и 207 мл воды и подвергают взаимодействию с окисью серебра, полученнойиз 20,4 г нитрата серебра.После 1 ч твердое вещество отфильтровывают ипромывают этанолом/водой (1:1), Сильно основный фильтрат упаривают при уменьшенном давлении и остаток нагревают при 120 С (0,2 мм рт.ст,),причем получают 10,4 г желтоватого сиропа. Сиропхроматографируют на 200 г окиси алюминия иэлюируют бензолом. Получают частично чистый материал из первых шести фракций по 100 мл,Соединенные фракции упаривают и получают6,4 г сиропа, который затем растворяют в петролейном эфире, пропускают через 5 - 10 г окисиалюминия, упаривают и дистиллируют, и получают 504,5 г вещества, т.кип. приблизительно 160 С(10мм рт.ст.) в виде желтоватого вязкого сиропа с зеленовато - синей флуоресценцией. Этот сироппредставляет собой смесь 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 6,7 - дигидро - 2 - метилиндоло - 1,7-ав 551 бензазепина и 1 - (2 - диметиламиноэтил)12,6,7 - тетрагидро . 2 - метилениндоло 1,7-ав1 бензазепина.В. Эту смесь из оснований можно получить и,117 Г НоиуцеищГО Ио . Л ЛЕИ;йО,ч ПЕрслешИаот при 75" С с 900 мл ) гаи;а и 900 мл водь и 10)ц)ер 1110 ВзвилОеОтио с ОуеОЙ из 8нитрата сереб)а Окисью серебта Пос)е 20 ми б 1 ьше не обнаруживается ионов йода. После 10 мш; смесь и)ь)уютрОмыв 1 Ые воды оип 1:О фильраом и упаривают ири уменыненном давлении и эаем Ос а)ок нагревают 30 ми 1 ри 120 С (0,2 мм рт.ст. и Олуаю)6 г сиропа ИО. лучечшой О и. Б смеси Осн)вани (выход 94,4,).. 16 г О)учеОо по и. Б или В сиропа растворяют в 950 мл абсолютОго тетрагидрофурана и 1600 мл жщк ого аммиака. В те ение 15 - 20 мин прибавляют небольшими порциями 17,6 г натрия. 1 осле прибавления 0,5 г натрия смесь остается сине. После 10 мип к смеси прибавляют 60 г хлористого аммония и аммиак отпаривают. Твердое вещество отфильэровывают и фильтрат унариванп при уменьшенном давлении. Твердое вещество и остаток соединяют и по порядку обра. батываот водой и 800 мл петролейного эфира. Эфирный раствор шисушивак)т и пропускают через 200окиси алюминия, которую затем промывают петролейным эфиром. 11 осле упариваиия элюатов и . дистилляции получают 84,6 г (72,5%) 1 - (2 диметиламиноэтил) . 1,2,6,7 - тетрагидро - 2- метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина .в виде же)гговато о сиропа, т.кип. приблизительно 48 С (10 " - 10" мм рт.ст,),Л. 84,6 г 1 (2 - диметиламиноэтил) - 1,2,6,7- тетра идро . 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина в 423 мл сухого бензола подвергают при незначительном охлаждении взаимодействию с 33 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, За тем смесь нагревают 16 ч при температуре дефлегмации. Тонкослойная хроматография показывает, что реакцию завершают и поэтому раствор экстра гируют 0,5 и. хлористоводородной кислотой до тех пор, пока не исчезло непревращенное основание. Нейтральный бензольный слой сохраняется. Кисльй экстракт доводят до щелочной реакции, экстрагируют бенэолом и экстракт упаривают, причем получают 49 г основания, 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2- метилиндоло 1,7-ав) 1 бензазепина. Это основание растворяют в 245 мл бензола, подвергают взаимодействию с 25,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и кипятят 24 ч, Раствор экстрагируют 0,5 н,хлористоводородной кислотой и нейтральный бензольный слой сохраняется. Кислый экстракт обрабаты. вают, как описано выше, и получают 9 г основания, которое еще раз подвергают взаимодействию, как описано выше, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и затем экстрагируют 0,5 н.хлористо- водородной кислотой. Эти три нейтральные экстракты бензога очищают, промывают водой и высуШивают. После упаривания получают 92,2 г вязкого сироповидного уретана, 1 - 2- (й- этоксикарбонил - К - метиламино) - этил -1,2,6,7. тетрагидро1,7 Я выхода)1 р и м е р 11,3 г уре 1 ана,- 2 - (Чэ 1 оксикарбонил . 1 ч - 11 иламино) . атил - 1,2,6,7-1 е 1 рагицро - 2 - метилинцоло (1,7-ав) (1) - бензазе.шша, полученных путем последовательного взаимо.цейсгвия 1 - (2 - циэтиз 1 амииоэти 11) . 1,",6,7тетрагицро - 2 - ме гилиидоло ( 1,7-ав) 1 беизаэеии 1 ьэ с этиловьм эфиром хлормуравьиной кислоты,обраба 1 ыва 1 ог 8 ч ири40 С раствором 5,9 г гидроокиси калия в 5,9 ми воды и 53 мл этанола вавтоклаве, 1 Олученную смесь обрабать 1 ва 1 от, какописано в примере 1, и оа 1 овный продукт иолуча 1 огвместе с иегидролизованным уретаном, которыйзатем подвергают вторичной обработке с гидро.окисью калия, Соединенные основные продуктыдистиллируют и получают 5,9 г (64,7% выхода)желтоватого сиропообразиого трины - 1 - (2(2 10мм рт.ст.), гидрохпозид которого плавится при 169 71 С.Применяемый выше уретаи можно получитьследующим образом.22,8 г 1,2,3,4,4 а,8,9,14 а - октагидро . 3 . згилпирицо - 4,3,3,3 и 1 ц 1 оло (1,7-ав (1 бензазепина нагревают ири температуре дефлегмации с200 мл беизола и 16 мл этилйодида. Полученныйсырой этилйоц 1 щ размалывают в присутствии эфираи получают 32,9 г (95,3%) вещества.Этилйодид подвергают реакции ио Гофмануаналогично и, В примера 1, причем применяют329 мл этанола, 329 мл воды и порцию полученнойиз 30,3 г нитрита серебра окиси,Получают 21,3 г (89,8%) не дистиллированногосиропообразиого продукта, состоящего главнымобразом из 1 - (2 - диэтиламиноэтил) . 1,2,6,7 тетрагидро - 2 - метилеииндоло - 1,7-ав) 1-бензазепина и из 1 - (2 - пиэтиламиноэтил) - 6,7 дигидро - 2 - метили 1 щоло 1,7-ав 1 бензаэепина.21,3 г этого продукта восстанавливают аналогично и. Г примера 1, 213 мл тетрагидрофурана,426 мл аммиака и Зг натрия, Получают 15,3 г(210мм рт,ст,), оксалат которого плавитсяприблизительно при 155 С.10,9 г 1 - (2 - диэтиламиноэтил) - 1 . 1,2,6,7 .-тетрагидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазепина дистиллируют аналогично п. Д примера 1 сэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, при.чем применяют в качестве растворителя вместобензола толуол,П р и м е р 3. Применяемый в примере 1исходный материал, т.е. уретан 1 - 2 - (чэтоксиказбонил - й . метиламино) - этил) 1,2,6,7-геграгидро - 2 - метилиндоло 1,7-ав 1 бензазеиииа, можно получить, если исходят из 1 - (2 цил 1 и 1 ил 1 ииоэ 1;1:1) - 6,7 - ци.идро - 2 - ме 1 ипиндоло (1,7.ав (1 бснэаэеиииа, путеМ цел 1 етили 10 вания этиловым эфиром хл 01)л 1 уравы 1 НОЙ кисло т ы и Обраоотки гидрокисью казп 1 я анал 01 ично последнему и первому абзацам примера 1.11 рименяемый выше 1 . (2 - диметиламиноэти 11) - 6,7 - цигидро - 2 - метизц 1 ндоло 1,7-ав беизазепин можно авива получить следующим образом.Смесь 4,9 г гидрохлорида й - аминоиминодибеизила, 1,8 г л 1 егилэгилкетона и 20 мл этанола иагрева 1 от 1 ч ири температуре дефлегмации. еилую смесь филыруют и затем упаривают при уменьшенном давлении, Остаток обрабатывают водой и 5 изостым эфирол 1 и зфирныи слои проыывают) Высушивают и упаривают. Продукт дистиллируют приблизительно при 150 С (1 Омм рт.ст.) и крисгашгизируют из легкого масла и получают 2,4 г 6,7 - дшицро - 1,2 - диметилиндоло - 1,7-ав 1) бензазеиина, т,ил. 7677 С.К ",34 мл 5,4 н.этанолического диметиламинаприбавляют ири охлаждении 13,6 мл ледяной уксусной кислоты. Прибавляют 0,95 мл 40%.ного раствора формальдегида и затем 2,1 г 6,7 - дигидро1,2 - диметилиидоло (1,7-ав) (1 бензазепина.Смесь нагревают 7 ч при 90 С, упаривают при уменьшенном давлении и растворяют в воде и простом эфире. Эфирную фазу отделяют и экстра.гируют 2 н.хлористоводородной кислотой. Соединенные кислые водные экстракты доводят до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром.Этот эфирный экстракт упаривают и дистиллируют приблизительно при 30 С (10 4 мм рт.ст,) и получают 1,8 г (69,5% выхода) 1 -,(2 . диметиламино этил) - 6,7 - дигидро - 2 - метилиндоло 1,7-м (1бензазепина, оксалат которого плавитея при 1 54-15 5 С. Формула изобретенияОСпособполучения циклических соединенийобщей формулъ 150 где В означает метил- или или их солей, о т л и ч а уретан общей формулы П576929 Составитель И. БочароваТехрел А. Демьянова Корректор П.Макаревич Редактор Т, Дев яшко 2955/703 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Заказ Филиал ППП "Патент", г, Ужгороц, ул. Проектная, 4 где Й имеет указгнщое значение,Х предсгавпяет собой низший алкипосз 11 ток, по,1 нергаигг взаимодействию с гидроокисью щелочигп о мет 11 пша, например гидроокисью калия, В присутс 1 вии инертного органического растворителя, с носпеду 1 ощим Выделением целевого продукта В свалял)д 1 В 1 Виде или В Виде с 01 В 1 известными приемами.Источники информации, принятые Во внимание при зк спер 1 пз,".1. Вейганд . Хилы етаг "Методы эксперимента в органической химии", 1968, с.365 - 369.