Способ получения алкалоидов спорыньи

ос .о и и-еан-:-и е Союз Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 07.04.77 ИностранцыПауль Штадлер и Альберт Хофманн(Швейцария) 72) Авторы изобретени Иностранная фирма фСандос АГф (Швейцария )(71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЫ Изобр етение относится алоидов спорьтнь и у полуер алка- иновой кислоногорынь олью ос чения а нап лкалоидов споом растворитеислоты,оидов эрготаминовои ил руппы. Извес ен способ получения аобшей формулы Т сложенса пре 11 лоидов етспорыньи О 1 ЪН-А 10 де 7. Х т - г руппа ли. СН-СНе-СН ше, обрабатывать с ормулыН=С, -С=СН как указано оединения обшгде низший ал ль К Й Н-Аий пных кличес липептидпептидныи тков, содержа таток типа шихся в стр спорыньи, в де - 1(Н- А ения, в среде ет вышеуказанные знартного растворителя в идн пс алкалоидов гидрохлорида аимодеиствием Гасударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий(32) 1 8,04,6 9 ты лизергинового ряда пептидного компонента и в инертном органичес присутствии акцептора днако известный способ целью упрошения проце единение обшей формулприсутствии Й -ци-(низший)-алкилзамешенного амида алифатической монокарбононовой кислоты с 1-3 атомами углерода,хлорируюшего или бромирующего агента,например оксалилхлорида, тионилхлоридаили фосгена, и акцептора кислоты, например пиридина, с последующим выделениемцелевого продукта известным способом.Из инертных органических растворителей наиболее пригодны ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и диметилформамид(ДМФА ),Реакцию обычно проводят при (-10)20 С.В качестве исходного соединения можно использовать смесь 1-К -лизергиновых, 1-Я -изолизергиновых и 1-Р -6 В,9-метил- Ь-эрголен-карбоновых кислот, которую можно получать непосредственно сапрофитным разведением штамма грибков Й Я В Ь 3080 рода СГачсерь рараЬ 5(ечеи 8 е НаИ,П р и м е р 1. Эрготамин и эрготаминин.оВ 40 мл охлажденного до -10 С абсолютного ДМФА в течение 5 мин при сильном размешивании вкапывают раствор 3, 1 8 г (25 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл абсолютного ацетонитрила, размешивают 10 мин при указанной температуре, вводят 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил- ь-эрголен-карбоновои кислоты,8,9и40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, образовавшуюся темно- коричневую суспензию размешивают 5 мин при -10 С, приливают 40 мл абсолютного пиридина, поддерживая температуру не выше -10 С, вводят суспензию 3,86 го(10 ммоль) (2 Я, 5 Б, 10 а Б, 1018)- -2-амино-бензил,6-диоксоЬ -гидроксиметилоктагидроН-оксазоло 3,2- -а 1 -пирроло, 1-с 1-пиразин-гидрохлорида в 40 мл абсолютного ДМФА и в тео чение 2 час размешивают при -10 -0 С. Затем разбавляют 500 мл метиленхлорида и экстрагируют 200 мл 2 н.карбоната натрия, экстрагируют водную фазу 3 х 300 мл метиленхлорида, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия, отгоняют растворители в вакууме, отгоняют следы пиридина с толуолом (2 х 200 мл), перекристаллизовывают остаток цвета светлой охры из 50 мл метанола и получают чистый кристаллический эрготаминин, т. пл. 236-237 С (разл.);о(1 = + 375 С (с = 0,5, хлороформ). Маточйый раствор упаривают досуха, обрабатывают остаток смесью 40 мл метанола и 7 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 0,25 гсерной кислоты в небольшом количествеметанола, выдерживают 2 час в холодильнике и выделяют коричневые блестящиекристаллы эрготамин-сульфата, т. пл.о201-203 С, которые обрабатывают 5%ным водным раствором аммиака и хлороформом, сушат над сульфатом натрия иактивированным углем, смешивают с тещ оретическим количеством Д -винной кислоты в метаноле, сгущают и получаютпочти число-белый эрготамин-тартрат.Маточный раствор после выделенияэрготамщ-сульфата сгущают в вакууме,переводят сульфат в основание, хроматографируют на 30-кратном количестве окисиалюминия (1 ст.акт.), элюируя метиленхлоридом, и получают чистый эрготаминин. Приэлюировании метиленхлоридом, содержащимщо 0,5% метанола, получают дополнительноеколичество эрготамина. Эрготамин растворяют в двойном количестве ледяной уксусной кислоты, добавляют теоретическое количество серной кислоты и десятикратноеЛ количество метанола, выдерживают при комнатной температуре и получают эрготамы-сульфат.П р и м е р 2 . Эргостин,Из 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида,ЗО 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40%6-метил- Ь-эрголен-карбоновой кис 8,9лоты, 40% лизергиновой кислоты и 20%изолизергиновой кислоты и 5,56 г (10 ммоль)(2 К, 5 8, 10 а 5, 10 Ъ 5 )-2-амино 35 -2-этил-б ензил, 6-диоксо0 О-гидроксиоктагидроН-оксазоло,2-а 3 -пирроло,1-с 3 -пиразин-гидрохлорида в диоксане получают целевой продукт аналогичнопримеру 1.40П р и м е р 3. Эргокристин,Эргокристин получают, как в примере 1,из 3, 1 8 г (25 ммоль ) оксалилхлорида,5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40%456-метил- й -эрголен-карбоновой кис 8,9лоты, 40% лизергиновой кислоты и 20%изолизергиновой кислоты и 4,7 г (10 ммоль)-пирро ло,1-с 3 -пиразин-гидрохлоридав ДМФА,П р и м е р 4, Эрговалин.Эрговалин синтезируют подобно примеру 1, используя 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 г (20 ммоль) безводнойсмеси 404 6-метил- Ь-эрголен-кароВ,9боновой кислоты, 40% лизергиновой кисло 69 ты и 20% изолизергиновой кислоты и 3,2 г(10 ммоль) (2 К, 5 5, 10 а 5, 10 Ь 5)-2-амино-метил-изопропил0 Ь -гидрокси,6-диоксооктагидрооксазоло-3,2-а 1-пирроло,1-с 3 -пиразин-гидрохлорида,Аналогично примерам 1 - 4 получаютэргокорнин, эргокриптин и эргонин.П р и м е р 5. Эрготамин и эргота минин.Смесь 10 мл абсолютного ДМФА и30 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до -10 С, добавляют по каплям кораствору 2,14 г тионилхлорида в 10 млметиленхлорида, при -10 оС вводят 4,02 гвысушенной в высоком вакууме 4-лизергиновой кислоты и размешивают 5 мин при-пиразин-гидрохлорида, в течение 15 минпри размешивании и -10 оС добавляют покаплям 10 мл абсолютного пиридина и перемешивают в темноте в течение 0,5 часпри ОоС и в течение 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, обрабатывают 250 мл 4 н.карбоната калия, экстрагируют водную фазу 3 х 500 мл метиленхлорида, промывают экстракт разбавленнымраствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель, коричневый остаток кристаллизуют из 40 мл метанола и выделяют эрготаминин, т, цл, 225227 С (разл.), После перекристаллизацииоиз смеси метиленхлорид-метанол т. пл.231 С (разп,); сс = +375 С (с - 0,5,хлороформ) .Маточный раствор после отделения эрготаминина упаривают досуха, растворяютостаток в небольшом количестве водногоацетона и кристаллизуют эрготамин, т, пл.172-175 С (разл.); 1 д.3-- 7,7 (с:.1, пиридин),П р и м е р 6, 1-Метилэрготамин и1-мети лэргота минин.оВ охлажденный до -10 С раствор 50 млабсолютного ДМФА в 150 мл абсолютногометиленхлорида в течение 5 мин при размешивании вкапывают 5,95 г тионилхлорида, перемешивают 5 мин, при -10 оС добавляют 14,1 г 1-метил- д -лизергиновойкислоты, перемешивают 5 мин, в образоовавшийся коричневый раствор при -10 Си размешивании в течение 5 мин вкапывают 30 мл абсолютного пиридина и добавляют 9,2 г (2 Р, 5 5, 10 а 5, 1015)-2-амино-метил-бензил0 Ь -гидрокси,6-диоксооктагидрооксазоло,2-а)-пирроло- ), 2, 1-с 3 -пиразин-гид рохлорида,размешивают 0,5 час при 0 С и 3 часопри комнатной температуре, разбавляют700 мл этилацетата, экстрагируют 500 мп Ь 207-ного раствора карбоната калия, экстрагируют водную фазу 3 х 700 мп этипацетата, промывают объединенные органические фазы раствором хпорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в 10 вакууме. Остаток хроматографируют на500 г окиси алюминия (1 ст.акт.), эпюируя метиленхлоридом, содержашим 0,1% метанола, и выделяют 1-метилэрготаминин,который кристаплизуют из смеси метилен -о 15 хлорид-метанол, т. пп. 219-220 С (разл.);оС.3 = + 390 (с: 0,5, пириднн), Приэлюировании метипенхлоридом, содержащим0,2% метанола, выделяют 1-метилэрготамин. После кристаллизации из смеси метипенхлорид-метанол т. пл, 167-170 Со . о-5 -0 С, добавляют 40 мп абсолютногоопиридина, при -15 С и сильном размешивании вводят 7,36 г (20 ммоль) (2 Р355 5, 10 а 5, 10 Ь 5 )-2-амино-метцл-бензип0 Э -гидрокси,6-диоксооктагидрооксазоло- Г 3,2-а 3 -пирроло,1-с 3 -пиразин-гидрохлорида, образующуюсямассу кирпичного цвета размешиваюто100 мин при -5 - 0 С, наблюдая образование медово-желтой массы, которую разбавляют 500 мл хлороформа, обрабатывают 300 мл 2 н.раствора аммиака и экстрагируют водную фазу 3 х 200 мл хпоро 4 форма, содержащего 5% метанола, Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, удаляютрастворитель в вакууме, остающуюся желтую пену сушат,2 час в высоком вакуумеоупри 100 С, в высоком вакууме, т. пл.235-239 С (разл,); с(.3" = -65 (с -