Арилгидразиды -замещенных оксаминовых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность

ОП ИСАЙИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(45) Дата опубликования описания 11.02.77(51) М. Кл,С 07 С 109/08 А 61 К 31/15 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий(У) Авторы изобретения И, С. Бердинский, А. А. Онорин и А. В, Сторожева Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им, А. М. Горького(54) АРИЛГИДРАЗИДЫ Й -ЗАМЕШЕННЫХ ОКСАМИНОВЫХКИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮШИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮАКТИ ВНОСТЬ ХС Н ИНМНСОСОМССН СН ) У ЛгКНМНСОСО - М Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, на основе которых может быть создан лекарственный препарат с противотуберкулезной активностью. 5 Арилгидразиды й -замешенных оксаминовых кислот относятся к классу гидразидов, Заявляемые соединения проявляют способность подавлять рост туберкулезной палочки. 10 Ближайшим аналогом по структуре заявляемых соединений являются арилгидразидыВ -индолилглиоксиловой кислоты общей формулы 15 Противотуберкулезная активность этихсоединений не изучена. Их получают взаимодействием эфиров арилгидразидов щавелевойкислоты с галогенидиндолилмагнием. Белью данного изобретения является получение арилгидразидов Я -пиперидил и т 1 - морфолилоксаминовых кислот, имеющих в своем составе пиперидиновый или морфолиновый остатки, оказывающие положительное влияние на противотуберкулезную активность. Предлагаемые новые биологически активные химические соединения имеют общую формулу гдеХ - Н О-, п - СНЗ, О-, Ми -Сб,о -,м - ,и - Вг; У-СНО,Предлагают также тг -бромфенилгидразид й -морфолиноксалиновой кислоты, физико-химические свойства, результатыанализа, доказывающие структуру заявленныхсоединений представлены в табл, 1,-Ля "ос ЛЛ ЛЛ ГОЛСОйГОйЮйГОГОЯЯй ГОй Г (ЗАЛОГ-йГОЯ ГОЯйй 0)ГО йГд о ооЮ мХо ХХ эфТаблица 2 в среде СОТОНА 1: 6400 2800 штамм обладает среднеи туберкулезных па 1 п Ч 11 га вразве дования 1 ю ч 11 ГО протериостатической ак- ИС(и -толилгидаминовой кислоты) Результаты иссле тивотуберкулезной бак тивности препарата Б разида Й -морфолинок представлены в табл. рисутствии белкотическая активност ется. Способ получения арилгидразидов пиперидил- и морфолилоксаминовых кислот заключается в том, что этиловые эфиры арилгидразидов щавелевой кислоты подвергают взаимодействию с Й -магчийбромпиперидиномили морфолином в среде диэтилового эфира.П р и м е р . о-Толилгидразид М-пиперидилоксаминовой кислоты (1). К бромистому этилмагнию, полученному из 8,7 г бромистого этила и 1,9 г магния добавляют покаплям раствор 6,8 г пиперидина в 17 млэфира. После двадцатиминутного нагреваниядобавляют 4,4 г этилового эфира о -толилгидразида щавелевой кислоты. Реакционнуюмассу затем нагревают в течение 30 мин иразлагают насыщенным раствором хлоридааммония.Продукт реакции выпадает в осадок. Вещество легко растворяется в ледяной уксусной кислоте, труднее в бензоле, толуоле,спирте. Иглы из толуола с т. пл, 173174 С,Найдено, %: С 64,71; Н 7,41;СН И ОВычислено, %; С 64,32, "Н 7,28Аналогично из соответствующих эти повыхэфиров арилгидразидов щавелевой кислотыполучены соединения 2-6, аналогично приисгользовании морфолина получены вещества7-15,Структура полученных соединений доказана данными элементного анализа и инфрараси спектра. Инфракрасные спектрыизмерены на спектрофотометре ОВ -20 длявзвеси в вазелиновом масле и для некоторыхв СС 3 В области выше 3000 см длярастворов наблюдаются две полосы с частотой 3420 и 3350 см, соответствующиедвум группам Н, При переходе к кристалламчастота этих полос понижается до 3380 и3320 см в связи с включением 8 Н в водородные связи. В области 1650-1700 смимеются две полосы, соответствующие неравноценным карбонильным группам. Соединение БИСактивностью в отношении дочек (задерживает рост дении 1: 128000). В и вой нагрузки, бактериост БИСнесколько снижХарактеристика биологической активностисоединений представлена ниже. Арилгидразиды М -замещеннных оксаминовых кислот обладают противотуберкулезной активностью,Были исследованы вещества: 1) и -бромфенилгидразид М -морфолиноксаминовой кислоты;2) и -толилгидразид Я -пиперидиноксаминовойкислоты; 3) и -толилгидразид Я -морфолиноксаминовой кислоты.щ В результате обследования было установлено, что они подавляют рост туберкулезнойкультуры человеческого типа штамма Н=37 РЧв разведении до 1; 256000 - 1: 2 млн.,т. е. эти вещества обладают выраженной бактериостатической активностью в отношениимикробактерий туберкулеза,Методика определения вида биологической активности заявленных соединений заключается в следующем: противотуберкулезнуюбактериостатическую активность изучают впробирках, содержащих питательную средуСОТОНА по 5 мл. Исследуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1: 10001000 мг/мл) до 1: 1000 млн.0,01 мкг/млШтамм Н -- 3729 сеят в глубинусредь в виде взвеси по 0,1 мл культурыв 0,2 мл физиологического раствора), Пробирки ставят в термостат при 37 С на 8-10дней, после чего регистрируют результатыопыта, За титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост микробактерий туберкулеза.3, Заявленные соединения малотоксичны, ихЛДпревышает 1000 мг/кг. Основаниемдля заключения является классификация токсичности химических веществ для лабораторных животных И. В, Саноцкого 1970 г.).Результаты исследования ю мФ о проти 40 вотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС(фенилгидразидаМ -морфолинооксаминовой кислоты), представлены в табл. 2. ормальной лошадиной сывороткой524796 Таблица 3 Таблица 4 Составитель Г, ЖуковаТехред О. Луговая Редактор Новожилова Корректор Н, Ковалева Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5филиал ППП фПатентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Вещество БИСобладает средней бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза (штамм НЯЧ), В присутствии в среде 10% нормальной сы воротки лошадиной крови активность резко снижается. Соединение БИСобладает высокойбактериостатической активностью в отноше- З 5нии микробактерий туберкулеза (штамм Н 37 КЧ). Однако в присутствии в питательной среде 10% нормальной лошадиной сыворотки активность БИС 174 резко снижается.Токсичность заявленных соединений, 40На белых мышах обоего пола весом 1620 граммов проведено определение остройтоксичности 3-х препаратов;1. Фенилгидразид М -пиперидинооксаминовой кислоты. 452. и -толилгидразид Й -пиперидинооксаминовой кислоты,3. и -бромфенилгидразид М -морфолинооксаминовой кислоты,Результаты исследования 1 и ч 11 ГО противотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС( п -брэмфенилгидразида М -морфолиноксаминовой кислоты) представлены в табл. 4,Обнаружено, что ЛД у испытанныхсоединений превышает 1000 мг/кг. формула изобретения 1. Арилгидразиды М -замешенных оксаминавых кислот общей формулыХЯИЦ-С-С-МНСН - СН "где Х-Н, о-, п-СНз, о-, м -,и -С, о-, м- и-Вг; У-СН, О,проявляющие противотуберкулезную активность,2, и -Бромфенилгидразид М -морфолилоксаминовой кислоты,