Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо (, )-азепинов

1йАТЕю 1 фо .Аф о и и-б-А" М ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(22) Заявлено 22.02.73(21) 1887236/с присоединением заявки Ме(23) Приоритет 22. 02. 72(32) Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий) Дата опубликования описания 09,09.7 С Иностр льмут Ренерт и Эрнс(72) Авторы изобретен ыЫрстенс (ГДР) Иностранное предпоиятие цнаймиельверк Дрезден" (ГДР,/ )ние торичным терви тным итве ниИзобрете олучения 5ие относится к новому спэзамешенных 5 Н дибензо-(Боторые могут найти применческой промышленности. ение 5-замесретения дибензо. ель изэ азепинов к фармацевт,)-азепины Известно -(Б, /)-аз 5-карб ам ил могут быть чтэ 5 карпин и М-5 Н-диб е нзэполучены с д замешенн нэь обшей г дующим образомФ т.тГ;Уъ .Л ставляет сэический или пр или алиф ный ости атом водородароматический аци ьаток,. кото нлм илн не ачестве пр же ать замеше ыи В мами галоида,го остатка коль ими атацильн мэжн упомянуть оэпи э нильнэ м мильнэм, ацетильутирильном, хлорСоответствующие 5 Н-дибензо-( Б, / )- азепины, такие, как иминобензил или импностильбен, обрабатывают фосгеном для получения соответствующих 5-хлоркарб онил 5 Н-дибензо ( Б, т)-азепинов, которые затем обрабатывают аммиаком, или первичны дми, или вторичными аминами, или жеиминостильбен обрабатывают алкилизоцианатами,Проведение реакции взаимодействия5 Н дибензо-( Б,)-ааепинов с алкил-, 20арил- и циклоалкилизоцианатами не привелок желаемым результатам, так как второйатом азота в дибензо (Б,)-азепинах невзаимодействовал с этими изоцианатами,так как не обладал реакционноспосэбностью, 25 0 Кь Вгде Х представляет собэй этиленовуюили виниленоьую группу,У и У могут быть одинакэвыми илиразличными, представляют собой каждыйатом водэрэд или галоида;3ацепильном, хлорпропионильном и бензэильном остатках.Способ заключается в том, чтэ 5 Ндибензь-(,)-азепины обпей формулыу П1Нгде Х, У и У имеют указанные значения,1 Ообрабатывают ацетилизоцианатом обшейформулы 0=С = М - В Шгдеимеет указанное значение,и целевой продукт либо выделяют в15свободном виде, либо соединение формулы1, где 1- ацильный остаток, подвергают гидролизу известными приемами.Реакцию взаимодействия соединенийформулы 1 с соединениями формулы Ш упротекает предпочтительно в среде органического инертного раствориели.Реакция может быть выполнена при комнатной температуре, при бэлее низкой температуре или при нагревании, В связи со 5еравнительно сильным выделением теплацелесообразно производить охлаждение реак-,ционной смеси, в особенности при работе сбольшими партиями. При температурах, пре="овышающих примерно 70 С, возникают реакции разложения, ведущие, в частности, кобразованию исходного продукта формулы П.Гидролиз ацильного остатка Й можетбыть проведен как в кислой, так и в щелочной среде. Гидролиз проводится в слабошелочной среде, . например в присутствиикарбэнатов или бикарбонатов щелочных металлов и при низких температурах или принагревании, Однако целесообразно, чтрбытемпература гидролиза существенно не 1 Опревышала 70 С.оВыход является почти количественными полученные продукты обладают высокойстепенью чистоты, в связи с чем пэследук-,щей очистки в большинстве случаев не тре 4 ббуется.Прим ер 1. 19 г (0,1 моля) иминостильбена помешают в 100 мл бензолаи медленно при перемещивании и защите этвлаги прибавляют по каплям 8,5 г (0,1 5 Омоля) ацетилизоцианата. Реакция протекает спонтанно и является экзэтермическэй.:Перемешивание продолжают вести еще втечение 4 час при комнатной температуре.После охлаждения отфильтрэвывают с отсасыванием 5=ацетилкарбамилНдибензэ:- (, г )-азепин, который промывают бензином. Выход составляет 26 г (свыще 93%от теории). Температура плавления 144146 С. бО 2,8 г (0,01 моля) 5 ацетилкарбамилН-дибензо .( 5,) -азепина нагревают всреде 50 мл 96% ного метанола с 0,8 г(0,015 моля) метилата натрия в течение4 час с эбратным холодильником, Прибав"ляют 200 мл воды и . эсадившийся 5-карбамилН-дибензо-(р ) -азепин отсасывают, промывают водой и сушат. Выходсоставляет 2,3 г (свыше 97% от теории).Т. пл. 189 192 С,2,8 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил 5 Н-дибензо-( ,)-азепина нагревают с0,5 г (0,005 моля) карбоната натрия в50 мл 90%-ного метанола в течение 4 часс обратным холодильником, после чегоприбавляют 100 мл воды, Образовавшийсяосадок белого цвета отфильтровывают сотсасыванием, промывают водой и сушат.Выход 5-карбамилН-дибензо-( ,)-5 Н-дибензо ( ,у ) азепина нагревают .с0,7 г бикарбоната натрия в 50 мл 90%-ногометанола в течение 4 час с обратным холодильником. Выпавший осадок 5-карбамил5 Н-дибензо-( ,)-азепина отфильтровывают с этсасыванием и промывают водой.Выход составляет 2,3 г свыше 97% оттеории); т. пл. 188 191 С.2,8 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамилН-дибензэ-(6,) азепина нагревают всреде 50 мл метанола с 1,0 мл концентрированного водного аммиака в течение4 час с обратным холодильником. Затемприбавляют 200 мл воды, выпавший осадо5 карбамил 5 Н-дибензо-(,)азепинаотфильтровывают с отсасыванием и промывают водой. Выход составляет 2,2 г (свыще 93% эт теории); 186-192 С,28 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил 5 Н-дибензо-( 3,)-азепина нагревают всреде 50 мл 90%-ного метанола с1,0 мл кошентрирэваннэй соляной кислотыв течение . 4 час с обратным холодильником. Затем прибавляют 100 мл воды ивыпавший осадок 5-карбамилН.дибензо-( ,./ )-азепина отфильтровывают с отсасыванием и промывают, Выход составляет2,2 г (свыше 93% эт теории); т. пл, 180184 С, а после перекристаллизации из бутилацетата 192-194 С,2,8 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил 5 Н-дибензэ-(3,) - азепина в среде50 мл 90%-ного метанола подвергаютнагреванию при слабом кипении с обратнымхолодильником, вместе с 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 час.Затем прибавляют 150 мл воды, выпавшийосадок 5-карбамилН-дибензо ( 3,)-азепи на отфильтровывают с отс а сыва нием,промывают и сушат. Выход составляет2,2 г (свыше 93% от теории); т. пл. 180188 С, а после перекристаллизации изо5бутилацетата 188-190 С.оПример 2. 12,7 г(0,15 моля)ацетилизоцианата вносят в 200 мл толуолаи прибавляют 27,9 г (0,15 моля) иминвдибензила. После 4 -час перемешивания 10при комнатной температуре образовавшийся 5-ацетнлкарбамил, 11-дигидро-дибензо (,) азепин отфильтровывают с отсасыванием и осадок промывают: толуолом и бензином. Выход составляет 38,2 г; натрия, в течение 4 час прп перееппванпии слабом кипении с обратным холодильником,Затем прибавляют 2000 мл воды, выпавший 5-карбамил, 11 дигидроН-тибензо ( ,)-азепин отфильтровывают с отсасыванием и промывают водой. Выходсоставляет 18 г (свыше 76% от теории);т. пл. 206-208 С,Прим ер 3. 4 г(002 моля) иминостильбена обрабатывают в среде 50 млбензола при помоши 2,4 г (0,04 моля)хлорацетилизоцианата и перемешпвание ведут в течение 4 час при комнатной температуре. Смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 160 мл пзэпрэпа 1 эла,Полученный 5-хлэрацетилкарбамил--дибензо-(, у)-азепин отфильтровываютс отсасыванием и промывают бензином,Выход составляет 5,2 г (свыше 83% эттеории); т. пл. 165 167 С.о6,2 г (0,02 моля) 5-хлорацетилкарба.мил"5 Н-дибензо-( 3,) -азепина нагреваютс 1,68 г (0,02 моля) бикарбоната натрияв среде 100 мл 90%-ного метанола в течение: 4 час с обратным холодильником,Затем; прибавляют 200 мл воды, выпавший 5 карбам илН-дпбензо-( Б,) -азепип р)отфильтровывают с отсасыванием и промывают водой. Выход составляет 4,3 г(свыше 91% от теории); т. пл, 188193 С.11,5 г (0,06 моля) иминэдпбензила 55обрабатывают в среде 300 мл бензэлапри перемешивании 9,5 г (0,08 мэля)хлорацетилизэцианата. Смесь сама собойнагревается при выдеркке дэ температуры, составляюшей примерю 30-50 С, 60 Через 4 час бензол отгоняют, остаток растворяют при нагревчнпи в 130 мл изопропанола выпавший после охлаждения 5-хлор ацетил-ка рб а мил, 1 1-дигпдр о- -5 Н-дибензо-( ,) -азепин отфильтровываютт с отсасыванием и промывают изопрэпанолом. Выход составляет 16,5 г (свы 1 це 91,2% от теории); т. пл. 178- 181 С.6,3 г (0,02 моля) 5 хлэрацетилкарбамил 1011-дигидроН-дибензо-()-азепин нагревают с 14 г (0,0168 моля) бикарбоната натрия в среде 100 мл 96%-ного этанола в течение 4 час при температуре кипения с обратным холодиль ником. Затем прибавляют 200 мл воды и выпавший 5 карбампл,11 дигидрот 5 Ц,дгабт ттз;(.азе 1 пе эт 11 Льтрэвь 1 енаот с это ъ.-т, .1: пе и. Выход составляет 4 5 тг ( вете 9" эТ Те)Т 1 тт 11 р .1:;: е 1: , 5.41,. Г (035 моля)бепз:тл.;1;1 т,эта т, эсч -00 мл тэлуолаи прпб1 тяют 48 8 и (ОГ 5 1 этя) ИМНоСШ 1 ЛЬОЕпа, ГоаЕ 11 т 1 РЭТЕКа, Т СЭ СПОНТЯПНЫМ обесцьт. 1 ван 1 е: 1 е; э-э, .-.:пп 1 т .1 э э итн 1 нэ- ст 11;тбетта, 11 эс.те 2 ас р те" аппп реакции ВЫПав 1;,1 5 т;ЭЕПЗ;тн.т 1;артт,т тт;т 5 Н тднбЕПЗЭ т) аа: т.,;1т ,.:" ЗЬа ттт. ", т ттт. ЫВани; ,П па;,ттт тт те.;ттн .,"ь,1 тХод СОСтаВф ляет 81 Г (т".ьп;е 95% Рт теэ 1 эи 11); т. Пл.130-133 эС.3:1 г тО 1:,:эти 5-бе,тэнл 1 аРбаМ 1111- -5 Н-дпбспз:-(т ., Г -азе 1 тп:а в среде1000 мл 90.:-пэгэ татапэл 1 нагревают пр слаба."т 1;1:ет.:,и с эбраттп.т хэлэдптт 1 тнтт т - .т, 1 т 1; е т час а 7(0 084 .тЭЛ 1 бннаэбЭ Та Натрия, НЭСЛЕ ЭХтаятЕппс к с нт,; т, ттэ:ттэт0 1ц,тт платы Вып/твтп 111 бе ., П 1 эетдэп,ет-тт; т , п 1-с 11; -д 1 ЭЕПЗто -( ,) - аЗЕ;Ет:; ЭТПП Ттрав ПтатОТЭТСаСЫВап 11 ЕМ 1 трот: аЮТодЭ 1. ВЫХЭд составляет 22 г (сэыне 93", от теории);т пл88 19211 р и м е р 6, 29,4 т (02 мэ 1 тя)м бЕПЗЭПЛ 11 ЗЭ 11 ан Т. З т редЕ .40 МЛ тЭЛуОЛа переменива;эт и в ст.ось вносят 23,4 г (0,12 т 1 этт 1) .тт 11:ад 1;бонз:,1 а прн перемьшпваппп, Пэсле 2 т;";с реакцпп выпавппш 5 бензт 1 лтатэоа ,.01-дпгпдрэИ- -дибЕНЗЭ-(, .-а - ,ЕП.Н Этттт ЛЬТроиЫиаЮТ С ЭТСаС 1 тп 1 анС. и ПрЭМЫВЛЮТ бЕПЗИНЭМ. Выхэд составляет 38,2 г (свыше 93" этэтеории; т, пл, 125-128 С,.342 г (001 тмэля) 5-бтэзэл 1 арба 1 л 10 1 1 дт ттрэ 51, .теп , ( 1 )теппд на в среде 50л 90,-пэгэ ттет анэла нагревают с 0,7 г (0,084 моля) бпкарбэната натрия в течение 4 час сэ сл.бым ки154829о=с=и =б 20 СоставительС.ДашкевичРедаРН. Джарагетти Техред дКорректорарандашэвв Л.Брахнина Изд.7 Заказ б 472 ТиРаж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 7пением с обратным холодильником, Нэсле этого реакционную смесь обрабатывают 200 мл воды. Выпавший белый осадок 5-карб амил, 1 1-дигидр оНдибе нз о- -( ,) азепина отфильтровывают с отса сыванием и промывают водой. Выход составляет 2,0 г 1 свыше 84% от теории); т. пл. 206 208 С. фэрмула изобретения 10 Способ получения 5 замешенных 5 Н-дибензо( в,)азепинов общей формулысО - ВН - р,где Х представляет собой этиленовую иливиниленэвую группу;В и У мэгут быть одинаковыми илиразличными, представляют собой каждыйатом водорода или галоида;- атом водорэда или алифатическийили ароматический ацильньй остаток,который может быть замешенным эдним илинесколькими атэмами галоида,8 отличающийся тем,чтэ 5 Н дибензэ-( ,)-азепин эбшей формулыгде Х, У и У имеют указанные значения,обрабатывают ацетилизэцианатом общей формулы где К имеет указанное значение,подученный целевой продукт либо выделяют известными приемами, либо соединение формулы 1, где К - ацильнаягруппа, подвергают гидролизу в кислойили щелочной среде при 0100 С.2, Способ по п, 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что процесс обработкиацетилизоцианатэм ведут в среде инертногоорганического растворителя, например бенз ола.3, Способ по п. 1, э т л и ч а юш и й с я тем, что гидролиз ведут в слабошелочной среде при 0-70 С,