Способ получения 1, 4-дигидропиридинов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик/2038435/2 (32) 10.06,72 (33) ФРГ 23) Приоритет 31 05 731). Р 2228363,2 осударстеенныи комитетСовета Министроа СССРпо делам изаоретенийи открытий ДК 547,823.07 (688,8)(43) Опубликовано 15.0 (45) Дата опубликован 3,76.Бюллетень1 0ия описания Иностранцыих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) 72) Авторы изобретен Иностранная фирмаБайер АГ" (ФРГ)) Заяви СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ И СОЛЕЙжи ен остатком эфирмиаком. может быть зашишной кислоты, с амОднако в литенияо получении 1шей формулы 1 относится к зводных 1,4 огут найти промышлен об получени,4-дигид дино Илк ). 0 нный насыщенны и шенный алифатиразветвл или иена гИ где Я - водород имами углерода,ил с 1-3 адикал,ы или ра чески ы и озлс 1-4 а еразветвленнный алкильводороди развет икал,ми углей а водород, галонд, ни кил-, низшая алкокс ро-, ациламино-, алк 3 и К - одинак начаюты ил и-, нитиламинозвет разветвленный уградикал или нераз огруппа,льпегида, - или амзаимодействием бе рыи бретение овых прои которые м втическо стен снос в обшей одинак начают ный ил ный ра зличны и озленный илилеводородныйветвленныйили разветвленг ь й или циклический алкокси- или алкеноксирапикал, который может бытьзамешен одной или двумя гидрокспльными группали и/или 5в цепи прерван одним или двумя атол ами кпс лорода,Л - кислород, сера или М Н;УВ - радикал СООТГйгде В означает неразветвленный или 10 но, нитрил или галоген,И - 1-4 3 30 обладающих высокой биологической ак тивностью.Согласно изобретению 1,4-пигидропиридины обшей формулы 1 получают взаимодействием пигцпропирцпинов формулы 112 К М ОС СОИ 40 1 5де В, Я - Я имеют указанные значения, а , представляет собой заменяел.ь;й заместитель,с соединениями формулы 111-А-(СН Я ) В11гпе Л, Я, и и В имеют указаннные зна 45 чения,или с их солями с щелочным или щелочноземельным металлом, предпочтительно в 55 среце инертного органического растворителя.Если Я означает гнпроксильную группу, то остаток -А-(СН Я ) В можно1ступенчато получать путем взаимодействия 60 разветвленный алкильный радикал или радикалВ,Блпгпе Я" и Я"- водород или неразветвленная или разветвленная алкильнаягруппа или Я и Я вместе с атомомй Назота образуют гетероциклическое кольцо,которое может быть прервано еше однимгетероатомом, таким как О, Я , или20группой МН, или й -алкил,1- водород, гипроксил или алкил,5Я - водород или один или пва одинаковых или различных заместителя,25взятых из группы алкил, алкокси,нитро, ациламино, алкиламино, амиэпоксипов с аминами и восстановленияал;инокетоков.В формуле П Й предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числол атомов углерода,по четырех, в частности до трех.1Я преппочтительно означает вопоропили неразветвленный или разветвленныйалкильный радикал с числом атомов углерода один-четыре, в частности алкильныйрадикал с одним - двумя атомами углерода;2К предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до четырех.,насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный алкоксирапикалс числом атомов углерода до восьми, который в цепи может быть прерван однойили двумя гипроксильными группами, пре,дпочтительно одной, и/или одним или двумяатомами кислорода, предпочтительно одним,3 4Я и Я имеют указанные пля радика 1 2лов Я и В предпочтительные значения,5В предпочтительно означает водородили один или пва одинаковых или различных заместителя, взятых из группы алкил,алкокси, нитро, ациламино, нитрил, пиалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирапикалы содержат один-четыре атома углерода.Е означает заменяемый заместитель, такой как, например, С 1 или В , илиалкокси.В качестве примеров 1,4-пигидропиридинов формулы 11 можно назвать пиметиловый эфир 2,6-,пиметил-(3-оксифенил)- -1,4-,пигипропиридин,5-пикарбоновой кислоты, пи-( ф -метокси)-этиловый эфир 1,2,6-триметил-(4)2,3-эпоксипроп- -окси(фенил)-1,4-дигнпропирцдин,5-карбоновой кислоты, метилизопропиловый эфир 1-изопропил,6-пиэтил-( 3-нитро- -бромфенил)-1,4-,пигнпропирипин,5-дикарбоновой кислоты, пифурфуриловый эфир 2-метил-этил-(3-амино-хлорфенил)- -1,4-,пигнпропиридин,5-,пикарбонавой кислоты, дипропаргиловый эфир 2,6-,пиметил- -4-( 2-нитро-оксифенил)-1,4-пигипропирипин,5-дикарбоновой кислоты, дибутиловый эфир 1,2,6-триметил-(4-меркаптофенил)-1,4-,пигипропиридин,5-пикарбоновой кислотыпиэтиловый эфир 2,6-пипропил-(4-в ,пиэтиламино--оксо-н-проп-окси-фенил)-1,4-дигидропирицин,5-цикарбоновой кислоты, циизопропиловый эфир 2,6-циметил-(3-нитро-метоксифенил)-1,4-цигицропирицин,5-пикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 2,6-циметил-( 3-нитро)-1,2-эпоксипропв окси-(фенил)-1,4-цигицропирицин,5-дикарбоновой кислоты.В качестве разбавителя применяют водуи все инертные органические растворители, Преппочтительно применяют спирты,как этапол, метанол, изопропанол, простыеэфиры; как пиоксан, циэтиловый эфир, илилецяную уксусную кислоту, диметилформамиц, диметилсульфокснц, ацетонитрил илипиридин,Температуры реакций могут колебатьсяв широком диапазоне, Обычно работают притемпературах приблизительно 20-150 оС,прецпочтительно при температуре кипениярастворителя.Реакции можно проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении,Обычно работают при нормальном цавлении,П р и м е р 1. Диметиловый эфир 2,6 - ,циметил-(3-нитро-( ф -циэтиламиноэтиламино ) -фенил,4-дигидр опирццин,5-дикарбоновой кислоты,10 г,циметилового эфира 2,6-циметил-(3-нитро-хлорфенил)-1,4-,цигидропирицин,5-,пикарбоновой кислоты и 8 гЙ -циэтиламиноэтиламина нагревают до100 оС в течение ночи, после охлажпенияцобавляют простой эфир, отсасывают и из80 см 3 метанола получают оранжевыекристаллы с т, пл, 161 С, Выход 80%теории.П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 2,6 в ,пиметил-3-(-изопропиламино---окси-н-пропокси)-фенил -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.9 г циэтилового эфира 2,6-циметил- 3-(2,3-эпоксипроп-окси)-фенил,4 -в ,цигидропиридин,5-цикарбоновой кислотыи 3 г изопропиламина в 40 см спиртанагревают до кипения в течение ночи,сгущают, добавляют смесь ацетона и простого эфира и осажцают соль НС 1 . Получают белые кристаллы с т, пл. -121-124 С,Выход 85% теории.-цикарбоновой кислоты, 28 г эпихлоргиарина и 14 г карбоната калия в 250 см 3ацетона.П р и м е р 3. Диметиловый эфир 5 1,2,6-триметил-4-(-изопропиламино --окси-н-пропокси)-фенил -1,4-цигнцропиридин,5-цикарбоновой кислоты,11 г диметилового эфира 1,2,6-триметил- 4-( 2,3-эпоксипроп-окси)-фенил -1,4-,пигипропирицин,5- дикарбоновой кислоты (т. пл. 126 оС), 3 г изопропиламина3и 40 см спирта нагревают цо кипения втечение ночи, сгущают под вакуумом, добавляют ацетон и осажцают НСС, Получают белые кристаллы с т. пл. 211-212 С.оВыход 90% теории.П р и м е р 4. Диметиловый эфир1,2,6-триметил- 2 - (этоксикарбонилметилмеркапто)-5-нитрофенил -1,4-дигицропирипин,5-,цикарбоновой кислоты.1 9,7 г циметилового эфира 1,2,6-триметил-(2-хлор-нитрофенил)-1,4-цигицропиридин,5-цикарбоновой кислоты 25(т, па, 190 оС) в 200 см 3 спирта нагревают до кипения, добавляют 60 см 3 раствора 2,3 г натрия в 100 см 3 спирта и13,2 г этилового эфира меркаптоуксуснойкислоты, после чего смесь поддерживают 30кипящей в течение 15 ч. Затем отсасывают, упаривают иПолученный добавкой небольшого количества простого эфира осадокперекристаллизовывают из метанола. Полуочают желтые кристаллы с т. пл, 118 С.Выход 72% теории.Аналогично могут быть получены следующие соецинения:диметиловь.й эфир 2,6-аиметил-(3- -нитро-(-изопропиламино--оксипроп, -1-окси)-фенил -1,4-дигидропиридин,5-цикарбоновой кислоты;метил-пропилоьый эфир 2,6-циэтилв (3,5-диметокси-(-трет;бутиламиноц -оксипроп-окси)-фенил,4-дигицро пиридин,5-,цикарбоновой кислоты;пифурфуриловь.й эфир 1-бутил,6-циметил-(3-нитро-(3 в диэтиламиноэтил-меркапто)-фенил,4-дигицрогирицин,5-дикарбоновой кислоты;50 ципропаргиловый эфир 1,2,6-триметил-(2-бром-(-пропиламино-бут-окси-)-фенил,4-пигицропиридин,5 в ,цикарбоновой кислоты;2,6-аиметил3-метил-(втор-бу токсикарбонилметокси)-фенил -3,5-,пиацето,4-цигидропиридин;этил-метиловый эфир 1,2-пиметил-этил-3-хлор-(-изопропилал:янов И -оксиэт-окси)-фенил,4-дигицро 60 Лиэтиловый эфир 2,6-циметил-3- -( 2,3-эпоксипроп-окси)-фенил,4-цигицропиридин,5-,цикарбоновой кислоты в вице белых кристаллов с т. пл, 11 6 Со (бензол) получают путем четырнадцатичасового нагрева с обратным холоцильником 34 г диэтилового эфира 2,6-пиметил-( 3-оксифенил)-1,4-,цигицропирицин,5 пирицин,5-дикарбоновой кислоты;507234 дибутиловый эфир 2,6-,циметил3- -изопропокси-(-этиламино--оксипроп-окси)-фенил,4-,цигицропиридин- -3,5-цикарбоновой кислоты. Формула изобретения 1, Способ получения 1,4-дигицропиридинов обшей формулы 1и А(Сни )В СОМ В - воцороц, неразветвленный илир вленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал,1 4Я и Я - оцинаковы или различны иозначают воцород неразветвленный или разветвленный алкильный рацикал,2 3 3 ОС 1 И 5 це Я Я и Я - одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал или неразветвленный или разветвленный или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода. значенияняемый за подверг ми фор г,це А,чения,лороц, сера или Микал СОСВц А - к В - рагде К т неразветвл ный радикал ицводор нный или разили радикал означ или неразвет-.Юная группаом азота од алкиль атотвленнаявместе с оставитель С кевич едактор Е,Хорина хред Е,Петрова Корректор Л.Брахнин Тираж 1029 57 ЦГИ ИПИ Государственного комитета по делам изобретений иПодписноеовета Министров СССРкпытий Заказ 243/1 я наб, д,4/5 3 13035, Москва,5, Раушс Москва, Енисейская ул 2 "Гипроводхоз й алкиль ш Р и и разве йве гвпенньу 8 Мп где вленная ил или Й,образуют гетероциклическое кольцо, котороеможет. быть прервано еше одним гетероатомом,таким как О, 3, или группой ИН ипи-алкил5 К - воцороц, гИцроксил или алкил,5Я - воцороц или оцин или,цва оцинаковыхили различных заместителя, взятых изгруппы, включаюшей алкил, алкокси, нитро,10 ациламино, алкиламино, амино, нитрил илигалоге нр И-4,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что дицицропирццины формулы Пй Я Я имеют указанные а ,2 представляет собой замеместитель,ают взаимодействию с соецинеулы Щ-А (СНЕ ) В 1 у и В имеют указанные зн или с их солями с щелочным или шелочноземельным металлом с последующим выделением цеаевого процукта в свободном вИце или переведением его в соль известными приемами,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что процесС вецут в среце инертного органического растворителя.