Способ получения 2, 6-диамино-дигидропиридинов

ТЕНТУ 61) Зависимый от патент 51) М. Кл, С 07 с 1 29/4 8,08.73 (21) 1888529/23-406.03.72 (31) Р 2210672.5 22) Заявле(33) ФРГОпубликованоДата опублико осударственный комнте; света т 1 инистров СССР ао делам изобретений 53) УДК 547.822.1.0.11.74, Бюллетеньния списания 02.02,7 крыт Авторыизобретения Иностранцы оссерт, Вульфатер и Курт ри орст ль 71) Заявител Иностранная фирма Байер АГ (ФРГ) ЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАМИНОДИГИДРОПИРИДИИзобретение относится к п2,6-диамино-дигидропиридинонайти применение в фармацмы шлеп ности.Известны 1,4-дигидропиридины,положениях 2 и 6 находится водокильные группы. нию новых орые могут еской проолучв, котевти оторых в д или алВ 2(т ли ненасыщенныи, енный или цикличекал, или ариловый одержать 1 - 3 одиаместителей, взятых идо, галоген, циано, алкокси или 50 - тиловый, хинолилоидиловый, пиримиловый или пиррилогде К - насыщенный и неразветвленный, разветвл ский углеводородный ради радикал, который может с каковых или различных з из группы арил, алкил, аз нитро, трифторметил, карб алкил (и = 0 - 2), или наф вый, изохинолиловый, пир диловый, тениловый, фури отсутствуют сведения о получении о-дигидропиридинов таутомерной 1 (а - 3,4-дигидроструктура, б - оструктура, в - 4,5-дигидрострукрадикал, который может быть замешен лом, алкокси или галогеном;К, и К, - одинаковые или различные, неразветвленный, разветвленный илп циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, которып в цепи может быть пре рван одним или двумя атомами кислорода или аминогруппа, которая может быть замс. щена одной или двумя алкильными группамиПредлагаемый способ получения соединенийЯСНО, (Шгде К имеет указанное значение,с амидами формулыгде Кг имеет указанное значение,в среде инертных органических растворителей при 20 - 200 С.В качестве примеров можно назватьальдегиды - формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, изобутиральдегид, циклопентальдегид, циклогексанальдегид, акролеин, ЛЗ- циклогексенальдегид, бензальдегид, 2-, 3- или 4-метилбензальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегид; 3,4,5-триметоксибензальдегид, 2-изопропоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-хлор-, бром-, фторбензальдегид, 2,4- или 2,6-дихлорбензальдегид, 2-, 4- или 2,3-диметилбензальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдегид, 2,6- или 3,5-динитробензальдегид, 2-нитро-бромбензальдегид, 2-нитро-метокси-хлорбензальдегид, 2-нитро-хлорбензальдегид, 2-нитро- метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилбензальдегид, этиловый эфир бснзальдегид-карбоновой кислоты, метиловый эфир бензальдегид-карбоновой кислоты, 2-, 3- или 4-азидобензальдегид, а,- или у-ппридинальдегид, б-метилпиридин-альдегид, пиридин-альдегид, 4,6-демитиоксипиридин-альдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальде. гид, 2-метилсульфонилбензальдегг, 1- или 2-нафтальдегид, 5-бром-на."альдегид, 2- этокси-нафтальдегид, 4-метил-нафтальдегид, хинолин-, 3-, 4-, -, 6-, 7- или 8-альдегид, изохинолин, 3- или 4-альдегид, фуран-альдегид, тиофен-альдегид, пиррол-альдегид;амидины - метиловый эфир аминодиноуксусной кислоты, этиловый эфир амидиноуксусной кислоты, н-пропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, изопропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, 13-метоксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, р-н.-пропоксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, пропаргиловый эфир амидиноуксусной кислоты, циклогексиловый эфир амидиноуксусной кислоты, амидиноацетамид, Х,И-диметиламид амидиноуксусной кислоты.В качестве растворителей применяются инертные органические растворители такие как ступы, например метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол; простые эфиры, например диоксан, диэтиловый эфир или пири. дин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. 1 заключается во взаимодействии альдегидовформулы 5 10 15 2 о 25 30 35 4 О 45 50 55 бО б 5 Амидины ожо применять в свободно виде. Температуры реакции могут колебаться в широких пределах: 20 в 2 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.Реакцию можно проводить при нормальноми повышенном давлениях, предпочтительно при нормальном давлении.П р и м е р 1. После 2-час кипячения раствора 5,3 г бензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-фенилизопропанол, Выход продукта 597 О ог теоретического.П р и м е р 2. После 2 час кипячения раствора 7,6 г 2-нитро-бензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтпловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин,5-днкарбоновой кислоты с т. пл.142 С (этанол), Выход продукта 56( от теоретического.П р и м е р 3. После 2-час кипячения раствора 15,1 г 3-нитробензальдегида и 26,0 г этилового эфира амидпноуксусоой кислоты в 250 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл, 175 - 176 С (этанол). Выход продукта 634 от теоретического.П р и м е р 4. После 1-час кипячения раствора 6,5 г 3-цианбензальдсгида и 13,0 г эти лового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино- (3-цианфснил) -1,4 - дигидроппридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 176 С (изопропанол). Выход продукта 55% от теорстического.П р и м е р 5. После 2-час кипячения раствора 6,0 г 2-метилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-метилфенил)-1,4-дпгидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл.158 С (этанол). Выход продукта 67" от теоретического.П р и м е р 6, После 2-час кипячения рас;вора 6,8 г 2-метоксибензальдегида и 13,0 этилового эфира амидиноуксусной кислоы в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-метоксифенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл.147 С (этанол). Выход продукта 72/о от теоретического.П р и м е р 7. После 1-час кипячения раствора 6,2 г 2-фторбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфи 1 2,6-диамино - 4- (2-фторфенил) -1,4-дигидропи ридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 128 - 130 С (этанол). Выход продукта 494, от тео ретического.П р и м е р 8. После 2-час кипячения раствора 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кис лоты в 150 мл этанола получают диэтиловыйэфир 2,6-диамино- (2-трифторметилфенил)- 1,4-дигидропиридиц,5-дцкарбоновой кислоты с т. пл, 191 С (этанол). Выход продукта 70% от теоретического.П р и м е р 9. После 1- ас нагревания раствора 8,7 г 3-трифторметилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амцдиноуксусны. кислоты в 150 мл этанола получают дцэтиловый эфир 2,6-диамино- (3-трцфторметцлфенцл)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоново", кислоты с т. пл, 170 С (изопропанол). Выход продукта 56/о от теоретического.П р и м е р 10, После 2-час кипячения раствора 5,0 г ацетальдегида и 26,0 г этилового эфира амидиноуксусцой кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамипо-метил,4-дигидропцридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 136 С (эфир уксусной кислоты/петролейный эфир), Выход продукта 61% от теоретического.П р и м е р 11. После 2-час кипячения раствора 9,3 г 3-нитро-хлорбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловьш эфир 2,6-диамино-(3-нитро-хлорфенил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 130 С (этанол), Выход продукта 48/о от теоретического.П р и м е р 12. После 2-час нагревания раствора 5,4 г а-пиридинальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусцой кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(а-пиридил)-1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 180 С (этанол). Выход продукта 74 О/о от теоретического.П р и м е р 13. После 2-час нагревания раствора 8,4 г 4,6-диметоксипиридин-альдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино- (4-, 6-диметоксипиримидил)-1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 219 С (этанол). Выход продукта 56% от теоретического,Прим е р 14. После 2-час кипячения раствора 4,8 г фуран-альдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино- (фурил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 147 - 148 С (этанол), Выход продукта 74% от теоретического.П р и м е р 15. После 2-час кипячения раствора 7,8 г 1-нафтальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино- (нафтил) -1,4 - дигидропиридин,5 - дикарбоновой кислоты с т, пл. 162 в 1 С (этанол). Выход продукта 52% от теоретического.П р и м е р 16. В рсзультате 2-час нагревания раствора 7,8 г хинолин-альдегида ц 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4- (хинолил) -1,4-дигидро. пиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл 145 С (этанол). Выход продукта 58/о от теоретического.П р и м е р 17. После 2-час нагревания раствора 7,6 г 4-метилмеркаптобензальдегида и 13,0 г этилового эфира амцдцноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-дцамино 4-(4-метилмеркаптофенил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл. 127 С (изопропанол). Выход продукта 48% от теоретического.П р и м е р 18. В результате 2-час нагревания раствора 9,1 г дифенил-альдегида и 13,0 этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино- (2-дифенил) -1,4-дцгидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.215 С (этанол). Выход продукта 33 О/о от теоретического.П р и м е р 19. В результате 2-час нагревания раствора 7,6 г нитробензальдегида и 14,0 г пропаргплового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают дцпропаргиловый эфир 2,6-диамино-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 170 С (танол). Выход продукта 59% от теоретического,П р и м е р 20. После 2-час нагревания раствора 5,4 г пиридин-альдегида и 14,4 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диизопропиловый эфир 2,6-диамино- (пиридил) -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл.263 С (этанол), Выход продукта 76% от теоретического.П р и м е р 21. После 2-час нагревания раствора 7,3 г 2-азцдобензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-азидофенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 250 С (этанол). Выход продукта 46 О/о от теоретического.П р и мер 22. После 2-час кипячения раствора 8,9 г 3-этоксикарбонилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают дцэтцловьш эфир 2,6-диамино-(3-этоксцкарбонилфенцл)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 191 С (этанол). Выход продукта 32% от теоретического.Предмет изобретенияСпособ получения 2,6-дцамцно-дцгцдропцрцдццов таутомерной формулы 1 (а - 3,4-дцгцдроструктура, б - 1,4-лцгидроструктура, в - 4,5-дигидроструктура)ВСН 0,1 О) И 21, С - ГН;й)В, (И 11 Н 1 15 Составитель С. Дашкевич 1 сдактор 11, Дивера егтн Текред М. Се;еиов 1(орректор Н. Уцакипа Заказ 2002 Изд.504 Тиранс 506 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственого кокстета Совета Мивпсров СССР по делам пзопрстспий и ОтваратииТипография, пр, Сапунова, 2 где К - насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, или циклический углевородный радикал, или ариловый радикал, который может содержать 1 - 3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы арил, алкил, алкокси, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или 50-алкил (и = 0 - 2), или нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиновый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси или галогеном;К и Кв - одинаковые или различные, означают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, который в цепи может быть прерван одним или двумя атомами кислорода, или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группао т. и ч а ю щ и й с я тем, что альдегидыформуь5 где К, имеет указанное значение,10 подвергают взаимодействию с амидинами формулы где К, имеет указанное значение,в среде инертных органических раствор,е лей при 20 в 2 С.