Способ получения

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯИ ЛАТЕИТУ Союз Советских Социалистических,Республикависимый от патентаЗаявлено 17.1.1971 ( 16234 3 М. Кл, С 07 с 93/06 оритет 25.11.1970,Р 20086548, ФРГ Гасударственный комитет Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий.1973. Бюлл ДК 547.435.07(08 публиковано ата опубликования описания 1.%.197 Авторы изобрете Ип, Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент и РудольфРеспублика Германии)ранная фирмаБерингер ЗОНРеспублика Германии) он Мен д Заявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТАНОЛОВолучения еств, ком ацевтиодных 1-Нг Н-и Н 10 ие общей 15 аключается в том, что сомулы СН СН, СН СН,1 Ч СН 2 2 ,1 Ор ОХ УНВ, - Ъ- С 1 В,), - СНОВ СН110 цемичезводных имеют указанные зтидрогенолитическиляемые радикалы,тительно бензиловькал, причем один излов может быть ато дорода,ачения; отщеп- предпочй ради- радикамом во 2 ХН- С(В-,)2 - СН 2 - СНОЗТЛ Изобретение относится к способу п новых физиологически активных вещ торые могут найти применение в фар ческсй промышленности.Известен способ получения про аминоэтаноламина общей формулы заключающиися в том, что соеди(рормулы где Х, У - водород, - СНгС 6 Н 5,подвергают гидролизу,Предлагаемый способ получения рских или оптически активных проаминоэтанола общей формулыВ,где К - водород, низший алкил или алкоксил;К, - водород, метил, этил;Кз - водород, метил;К 4 - водород или низший алкил;Кс - водород или оксигруппа;А - фенил, который может быть замещенгалогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- и/или окситруппой или конденсированный бицикл,на основе известной реакции получения окси- и аминосоединений позволяет получить соединение с иными свойствами по сравнению с известными.Данный способ з единение общей форподвергают гидрогенолизу в присутствии палладия на угле, или п;атины па угле, или никеля иа угле в качестве катализатора. Целевой, продукт выделяют в виде основания или соли.Пример 1. 1-(4-Гидроксифепил) - 1 - гидрокси-(3 фецил - 3 - гидрокси) - пропил- аминоэтан (форма У). 15,25 г р-бепзилоксисо-бромацетонфенона с 12 г Х-бензил-,х 1-(3-фснил-гидрокси) - пропиламина (получен из а-бензиламинопропиофенона путем восстановления с боргидридом натрия) в 100 мл ацетонитрила в течение 90 мин кипятят потоком в присутствии 11 г соды. 9,3 г образовавшегося 4- бензилокси - со - 1 Х - бензил - (3- фенил -3- гидрокси) - пропиламипо - ацетофенона (т. пл. 101 С, выход 93 о/о от теоретического) в 45 мл этанола сначала смешивают с 0,8 мг боргидрида натрия через 1 час - еще с 0,8 г. Через 2 час этанол отгоня 1 от, остаток поглощают уксусным эфиром, экстрагируют водой встряхиванием, сушат сульфатом натрия и раствор сгущают. Затем остаток поглощают уксусным эфиром, смешивают с рассчитанным количеством эфирной соляной кислоты и после затравливания кристаллами получают 4,5 г обозначенной У диастереомерпой формы обра зовавшегося 1-(4-бензилокси - фенил) - 1-гидрокси - 2-1 х 1-(3 - фенил - 3 - гидрокси) - пропил- Я - бензил - аминоэтана в качестве гидрохлорида (т. пл, 142 С, из ацетонитрила),Маточный раствор содержит Х-диастереомеры. Для обезбензилирования 25,2 г этого вещества в 250 мл метанола гидрируют с никелем Репея в качестве катализатора при 60 С и 5 ати до поглощения необходимого для отцепления двух бензоловых групп количества водорода. После удаления катализатора метанол отгоняют и в небольшом количесве воды с поташом освобождают основание и изолируют уксусным эфиром. Образовавшийся с 75 о/о-ным выходом 1- (4-гидроксифенил) -1-гидрокси- 3-фенил-гидрокси) -пропил - ампноэтан (форма Ч) имеет т, пл. 112 С (из ацетонитрила) и дает сульфат (т. пл. 150 С, примерно при 140 С начинает плавиться),П р и м е р 2. 1- (4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3 - фенил - 3 - гидрокси) -пропил)- аминоэтан (форма Х). Маточный раствор из примера 1 с Х-диастереомером 1-(4-бепзилокси-фенил) - 1 - гидрокси - 2 - 1 х - (3 - фенил-гидрокси) -пропил - К - бензиламиноэтаaа сгущают, г амин с небольшим количеством уксусного эфира доводят до кристаллизации (т. пл. 116 - 118 С, из уксусного эфира) и гидрируют описанным в примере 1 образом. 1-(4- Гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-фенил - гидрокси) - пропил - амипоэтап (форма Х) имеет как основание т. пл. 158 С (из аце. тонитрила).П р и м е р 3, 1-(3-Гидроксифснил) - 1-гидрокси - 2 -(3 - фенил - 3 - гидрскси) - пропил- амнноэтан, 3 - Бензилокси - оэ - бромацетофе. нон, как описано в примере 1, с х 1-бензил-М- (3-фенил-гидрокси) - пропиламином превра 5 и 15 20 25 30 35 40 45 50 ."5 60 65 ща 1 от в соответствующий аминокетон (90 о/, выхода, т. пл. биоксалата 173 С) и затем в этаноле восстанавливают с бортидридом натрия. Продукт восстановления как основание отделяют с уксусным эфиром, который отгоняют, а остаток в метаноле после добавления раствора хлористого палладпя и активного угля при 60 С и 5 ати гидрируют в 1-(3-гидрсксифенил) - 1 - гидрскси - 2 - (3 - фепил-гидрокси) - пропил - аминоэтан.Соединение кристаллизуется как бензсат (т. пл, 128 С, из ацетопитрила).П р и м е р 4, 1- (4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3 - фенил - 3 - гидрокси - 1, 1 - диметил) - пропил - аминоэтан. 6,1 г р-Бензилокси-о-бромацетофенона подверга 1 от реакции с 3,58 г 3-фенил - 3 - гидрскси - 1, 1 - диметилпропиламипа получен гидрированием р-метил- Д-амино-бутирофснона над пла 1 ипо 1; т. кип.83 - 84 С/0,01 мм рт, ст. в 36 мл ацетонитрила в присутствии 3; 18 г соды с 70%-ным выходом, в 4-бензилокси-аХ 1- (3-фепил-гидрокси,1 - диметил) - пропиламино - ацетофенсн (т, пл. 142 С, из этанола), который при восстановлении боргидридом натрия дает соо-встствующий спирт (т. пл. 102 С) с выходом 96%. Бензиловую группу отщепляют путем гидрироваaия с никелем Ренея. 1-(4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3 - фепил - 3 - гидрокси - 1, 1 - диметил) - пропил-аминоэтан как гидрохлорид (т. пл, 212 С, из воды) изолируют с выходом 90/о.П р и м е р 5. 1- (4-Гидроксифенил) -1-гидрокси - (3 - фенил - 3 - метокси) - пропил- аминоэтан. 3,05 г и-Бензилокси-в-бромацетофенона с 2,9 г 1 х 1-бензилх 1-(3-фенил-метокси)-пропиламина (т. кип. 120 - 130 С) 0,01 мм рт, ст. с выходом 90/о превращают в соответствующий аминокетон, т. пл. биоксалата 144 С, который сначала с боргидридом натрия восстапавливают в спирте и затем с никелем Ренея, гидрируя, обезбензилируют в 1- (4-гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - ,(3 - фенил - 3- метокси) - прспил - аминоэтан (т. пл, 130 С, из ацетонитрила). Выход 73%. Растворенное в этаaоле основание после добавления этанольной серной кислоты дает сульфат с т. пл. 205 С.П р и м е р 6. Трео - 1 - (4-гидроксифенил)- 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - (3-фенил-гидрокси)-пропил-аминоэтан. 6,38 г и-Бензилохси а-бромпропиофенона с 4,82 г 1 Х 1-бензилх 1 3- фенил-гидрокси) - пропиламипа в 48 мл 1 цетонитрила в присутствии 3,18 г соды превращают в 4-бензилокси - а - К - бензил - Ы - 3- фенил - 3 - гидрокси) - пропиламино - пропиофенон (биоксалат имеет т. пл. 122 С. из аиетопитрила). Его в этаноле с боргидридом натрия восстанавливают в трео - 1 - (4 - гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - 1 х 1- (3 - фснил - 3 - гидрокси) - пропил - Х - бепзил - аминоэтан, который как гидрохлорид (т, пл, 154 С) кристаллизуется из ацетонитрила. Для обезоензилирования 20 г аминоспирта гидрируют при нормальных условиях, изолируют трио - 1 - (4 - гидроксифепил) - 1 - гидр. окси - 2 - метил - 2 - (З-фсцил-З-гидрокси). пропил - амипоэтац с выходом 82% (т, пл. основания 169 С, из ацетонитрила) и эфирпой соляной кисло 1 ой в ацетоне получают гидрохлорид (т. пл. 160 С, из изопропацола).П р и м е р , 1- (4-Гидрокси-ме 1 оксифецил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-фецил-гидрокси)- пропил-амицоэтап (форма Х). Исходя из п-бензилокси - 3 - метокси - со - бромацетофенона, как описано в примере 1, получа 1 от 1-(4- бепзилокси-мстоксифецил) - 1 - гидрокси - 2- Ы -(3 - фснил - 3 - гидрокси)-пропил-Гч-бепзиламицоэтап и перекристаллизацией из ацетоцитрила изолиру 1 от форму Х как основание (т. пл, 106 С) и из мазочпо;о раствора форму Ч как основание (т, пл. 80 С). 56 г основация формы Х в 560 мл метанола с и .лладированным углем в качестве катализатора при 60 С и 5 ати гидриру 1 от В 1 - (4 - гидрокси - 3- метоксифецил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-метоксифецил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-фспил-гидрокси) -пропил-амицоэтац (форма Х) . Осцовацие имеет (из ацетоцитрила) т. пч. 105 С и пасла перекристаллизации из этацола т, пл. 162 С. Выход 24 г,Для получеция сульфата ОсцОВапие Оас 1 ВО. ряют в 240 мл этацола и добавлгпот серную кислоту до зцачепия рН 5 (т. пл. 163 С).П р и м е р 8. 1-(4-Гидрокси-метокспфсцил) -1-гидрокси-(3-фснил - 3 - ги;1 рокси) пропил-аминоэтан (форма Ч). Основание (форма Ч) из примера 7 гидриру 1 от (т. Ил. ос,нования 133 С, из этапола) и переводят в гидрохлорид (т. пл. 125 С, из ацетопи 1 рила),П р и м е р 9. 1- (3, 5-Дигидроксифепил) -1- гидрокси - 2 - (3-фецил-гидрокси) -пропил- амипоэтап. 3,5 - дибепзилоксиацетсфепоца (т, пл. 63 С) с бромидом меди превраща;от в 3,5- дибецзилокси - со - бромацетофецоп (т. пл.85 С) и затем кипячением с М-бецзил-Х-(3-фенил-гидрокси) - пропиламицом в ацетоцитриле переводят в (3, 5-дибепзилокси) -со-М-бен. зил-Х-(3-фецил - 3 - гидрокси) - пропиламицоацетофепоц (т. пл. биоксалата 179 С). Амицокетоп с боргидридом натрия восстанавливают В амипосГирт и с палл адиевым углем В качестве катализатора гидрогенолитически обезбецзилиру ют, При перекристаллизации- (3,5- дигидроксифецил) -1-гидрокси-(3 - фецил - 3- гидрокси)-пропил - амицоэтац - бензоата из ацетонитрила получают сначала диастереомерцое соединение с т. пл, 170 С (чистое - т. пл.187 С), а из маточного раствора - диастереомер с т. пл. 162 С.П р и м е р 10, 1- (3, 5-Дигидроксифецил) -1- гидрокси-(3-сс-паф 1 ил - 3 - гидрокси - 1, 1- диметил) - пропил - амицоэтац. 3,5-Дибепзилокси-со-бромацетофепоца с (3-а - дибензилокси)-оэ-Х-(3-и-пафтил - 3 - гидрокси) - пропиламиноацетофецоц (т. пл. 130 С) восстапавливают с боргидридом натрия в 1-(3,5-дибеплилокспфенил) - 1 - гидрокси-(3-а-пафтил- З.-гидрокси - 1, 1 - диметил)-пропил-амипоэтац и затем с палладием по угле гидрогецолитиче 5 10 15 20 25 оО 35 40 45 50 55 60 65 ски обезбецзилируют. Сначала изолируют дпастереомерцое соединение 1- (3, 5-дигидроксифенил) - 1 - гидрокси-(3-я-нафтил-гидрокси - 1,1-диметил)-пропил-амипоэтац-гидрохлорид (т. пл. 180 С), которое после перекристаллизации из воды как гидрат имеет т. пл.153 С. После повторной перекристаллизации из изопропилового спирта чистый диастереомер имеет т. пл. 235 С. Другое диастереомерпое соединение как гидрохлорид имеет т, пл. 149 С.П р и м е р 11. 1-(4-Гидроксифецил)-1-гидрокси-(3-фецил-гидрокси) -пропил - амицоэтан, 10,2 г 4-Бензилокси-ж-бромацетофеноца с 10,2 г Р-бецзиламицопропиофецоц - гидрохлорида в ацетонитриле в присутствии 16 г соды превращают в 4-бензилокси-ь-М-бензил-Х-(3- фенил-оксо) - пропиламино - ацетофецоц и обе кетогруппы восстанавливают с боргидридом натрия. Осповацие Отделяют и с палладием ца угле обезбепзилируют, при этом получают 1- (4-гидроксифецил) -1-гидрокси - 2- (3-фенил-гидрокси) -пропил - амипоэтац.П р и м е р 12. 1- (4-1 идрокси-метилфецпл)- 1-гидрокси - 2- (3 - о - метилфецил - 3 - гидрокси) -пропил-амипоэтац. 31,9 г 4-бецзилокси- метил - со - бром - ацетофецоца (т, пл. 72"С) с 25,5 г Х-бецзил-К- (3-о-метилфецил-гидрокси)-пропиламица в 250 мл ацетоцитрила в присутствии 2,2 г соды посредством 1,5 час кипячения превращают в 4-бепзилокси-метила-М-бензил - М - (3 - о - метилфепил-гидроксц) -пропиламицо-ацетофецоц изолируют как биоксалат, т, пл. 150 С, выход 90% от теоретического и с боргидридом цатрия восстанавливают в 1-(4-бецзилокси-метилфецил)-1-гидрокси-К-(3 - о - метилфецил - 3 - гидрокси)- пропил - М - бецзиламиноэтац, Карбицол как основание отделяют и в метаноле с палладием па угле гидрируют в 1- (4-гидрокси-метилфенил) -1-гидрокси-(3 - о - метилфецил-п 1 дрокси) - пропил - амицоэтац (т. пл. основания 145 С, из ацетоцитрила). Из осцовапия ацетопитрила с бецзойцой кислотой получа 1 от бецзоат (т. пл. 164 С).П р и м е р 13, 1- (4-Гидрокси-метилфенил)- 1-гидрокси-(3-гг-метоксифенил - 3 - гидрокси)-пропил-амицоэтац. Голучают как в примере 12 при применеции М-бецзил-,ч-(3-ц-меткси - фени;, - 3-гидрокси) - пропиламин-гидрохлорида (т. Пл. 147 С, из ацетоцитрила). Амипокетоп имеет т. пл. 127 С (как биоксалат). После восстановления с боргидридом натрия и обезбензилировация с палладпем на угле изолируют 1- (4-гидрокси-меа илфенил) -1- гидрокси-(3-и-метоксифецил - 3 - гидрокси)- пропил - амицоэтан (т, пл, 161 С, из этапола).П р и м е р 14. 1-(4-Гидрокси-метилфецил)- 1-гидрокси - 2 - (3-и-гидрокси - л - хлорфеил - 3 - гидрокси) - амицоэтац. Получецие аминокетопа (т. пл. 151 С, как биоксалат) и восстановление в карбицол происходит аналогично примеру 12. Из уксусного эфира выкристаллизовывается диастереомер как гидро404229 хлорид (т. пл. 178 С, из ацетонитрила) и после обезбензилирования с никелем Ренея получают диастереомерцое соединение 1-(4-гидрокси - метилфенил) - 1 - гидрокси- (3-и-гидрокси - м - хлор-фенил-гидрокси) - пропил аминоэтангидрохлорида с т. пл. 163 С (из этанола/ацетоцитрила),Из маточного раствора эфира уксусной кислоты изолируют другой бензилированный диастереомер с т. пл. 132 С (из ацетонитрила), 10 который после обезбецзилировация с никелем Ренея дает другое изомерпое конечное соединение как бецзоат (т. пл. 85 С, из изопропанола).П р и м е р 15. 1- (4-Гидрокси-бутоксифе нил)-1-гидрокси-(З-л, гг-диэтоксифенил - 3- гидрокси)-пропил-аминоэтан, 16 .г 3-бутокси - бензилокси - со - бромацетофенона (т. пл.71 С) с 15,5 г К-бецзил-К-(З-,И, и-диэтоксифенил-гидрокси) - пропиламиц - гидроксихло рида (т. пл. 119 С) в ацетоцитриле в присутствии 15 г соды кипятят с обратным потоком и образовавшийся аминокетоп изолируют как биоксалат (т. пл. 139 С). Аминокетон восстанавливают с боргидридом натрия и с палла днем на угле обезбензилируют. Образовавшийся 1-(4-гидрокси-бутоксифепил) - 1 гидрокси - 2 - (3- и, гг-диэтоксифепил-гидрокси)-пропил - аминоэтац как основание име 35 Предмет изобретения ЗН- СВ 5)г СНГСНОЗА СНОН - СНВ г НО А - фепил, который может быть замещецгалогецом, низшим алкилом, низшей алкокси- и/или оксигруппой или коцденсированный бицикл,40 отличаюигийся тем, что соединения фор- мулы ВСНОН - СНВ; М- Сф 52 - СНО 34-АвО1171 гндрогецолизу, целевой проду:".: выделяют в50 виде осцовац 11 я или переводят известным способом в соль.2. Способ по п. 1, отличагоигийся тем, чтов качестве катализатора берут палладий наугле, или платину ца угле, или никель Рецея,55 или никель ца угле,Составитель М. МеркуловаРедактор Н, Джарагетти Техред Л, Богданова Корректор О, Тюрина Заказ 657(8 Изд.172 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 415Типография, пр. Сапунова, 2 где Й, - водород, низший алкил или алкоксил;К 2 - водород, метил, этил;Кз - водород, метил;1 с, - водород или низший алкил;Р 5 - водород или Оксигруппа;В 5 где Я 1 - К 5 и А - имеют указанные значения;1 св и К, - гидрогенолитически отщепляемые радикалы, предпочтительно бензиловый радикал,причем один из радикалов может быть атомом водорода; подвергают каталитическому ет т. пл. 108 С, как бензоат - т. йл. 128 С (из ацетонитрила), как гидрохлорид - т, пл. 125 С и как сульфат - т. пл. 172 С.При м ер 16. 1-(4-Гидрокси-бутоксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (З-лг, и-дибутоксифенил - 3 - гидрокси) - пропил-аминоэтац. При применении И-бензил-М- (З-м, гг-дибутоксифенил - 3 - гидрокси) - пропиламин-гидрохлорида (т. пл, 115 С, цз ацетонитрила) получают амицокетоц как диоксалат (т. пл. 142 С), с боргибридом натрия восстанавлива 1 от в карбицол и с никелем Рецея обезбецзилируют в 1-(4 - гидрокси - 3 - бутоксифецил) - 1 - гидрокси - 2 - (3 - лг, г - дибутоксифенил - 3-гидрокси) - пропил - аминоэтан (т.,пл. как бецзоат 101 С, из ацетонитрила).Согласно приведенным примерам получают: эритро - 1 - (4 - гидроксифецил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 -(З - фецил - 3 - гидрокси)-пропил-аминоэтац с т, пл, 186 С;1-(4-гидроксифецил)-1-гидрокси-(3-фенил-гидрокси)-пропил-амицоэтац (форма У - т. пл. 112 С; форма Х - т. пл, 158 С). Способ получения рацемических или оптически активных производных амицоэтанолов обшей формулы