330633

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соеетоииз Социал иетичееаиа Реооубатл: 22266/68, ВелнкдбритНИ 5) Комитет по делаю изобретений и отирмтеВ орн соеете )бнииетреа, О)уолнковз 1 д 241972. 11 юлгСтсь,г 8 СССРт зтя днОлил 1 з:я Оп.сз) Н 5) 20 х 1. О Вс 5=.ГО)ОЗНЛЯ11,)т 1 ЕСЫИ бйб 11; )е 5 сй МБА Автор изобретения Инострзнсц Яяйсл ДьюкеЗаявитель Иностранная фирмя И мпериял 1 хемикял Иидзстриз ) И)итедСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8-ТРИАЗОЛО,5-а) П 1 т РИ Ч 14 ДЬ НОВо Предложение Отнд: тся к сОсдду идлчеиия новых производных Я-триязоло(1,5-а) ии- римидинОВ, ОблЯДЯ 0)цих ценивхи фЯрмвкдгО- гическим;1 свдйстгями.Способ ос:овЯН нз общеизвестной реткции гидролиза сложных эфиров.ПредлзгЯстся способ получени 51 производных -риззого (1,5-а) пирпмидинов общей формуля 1 ДДО 3 3)З Е:)НН .Х НЛИ 1 - ДСО-,1 И ГИООКсдрядих,)Г, з,ру)де знячение ., и:1:1 т - ятом подородз ил:1 )Гк.г с числом углеродньх зтомдв 1 - -;Л К 110 С ТОГО ,сГ;1 Я .Х -- ОКСО- ИГ 1 И 1 ИООКСОр;1 д)кзл ядро сд Герж 1 Г двдйнук 1 связь между ГЕРОДНЬМИ ЗТО.ЯМИ;1 НДЛОЖЕНИ 5;Х О И (, ДГГ)1-- ОКСО- )И ИООКСОР)1 Д 1 СЯЛ, ЯД 10 СОГ 1 ЕВЖ.:Т ГВОЙНсЮ СВЯЗ) МЕ 5 Кд 1 ХГЛЕр)1 дНЫЗИ Д,Т;11 ЗМИ 1):ООИ;ЕНИ 51 Х д И (1.С)11 сдб зз 1101 Ястся в тс 11, чтд Гризздл)11 и;имия:1.Овсе производное с)11 н(ей фстрмулы 1 9,"х .:"5-щкВ 20 где 1 с - з,кил с числом углеродных зтомо:1 1 - О, циклозлкил с числом углеродных ято- МДВ (1 - (1 ИГИ 3 1 КСНИЛРЗЛИКЯЛ, СОДСРЖЯПспЙ ДО 4 Ятдмо 1 углсродз;с" 11 т 011 вдддродз, Гзгсид, злкиИли Ок" С:)Я: КИГ 11 ЗД:1 ЗГ С)СЛОЕ МГЛЕРОДНЬ 1 Х ЗТСМОВ 1 - 10;с 101 Вдддро;1 Я, ял.и; с ислдм слсрд;1 н и х атомов 1 - 10, фен ил ял к ил ил и гзл оидфениляпткил с числом углеродных ятомо до 15; Г(е )с), 1 Е К", .с:1 - имеют: ринеденнцс нцЕ 3:1 ,1 1 51;Я -- ,51 К: С )ИСЛОМ МГ 1 ЕОс)д:1 ЫХ З 10 МОВ1 с), НОЛВЕр ЗЮГ щСЛОЧНОМу ГпдрОЛИЗу:1 ЦЕ; 1,1 )1;"1 )Ь 1 С 151 С 11;ЗВЕС Г 111)и т 1и;..)рзк Герцы ми триязолопиримидиноны ми.905 звддньди особенно высдкоЙ зктив:т: :;О ЯВЛЯКТСЯ СЛЕДУС 1)ЦИЕ.П р О и 3 В О д н ы е д-оксо,д-дцГидро-,-гриязоло(1,5-а) циримидина: 2-амино-метил- -4-к-пропил-, 6-метил-я-пропил-я-пропил а- мино-, 2-амино-метил-к-бутил-, 2-аминд- ме)1 ил-аллил-, 2-амино-метил-к-про 1 ие 1- 2-,изопропиламино-метИл-к-прогИл-, 2-амино,6-ди-к-пропил-, 2-а мино-)етил-втор-бутИл-, 2-а мино-:метил-циклопентил-, 2- а)ино-к-бутил-я-пропил-.П р о и з в о д н ы с 7-оксо,7-дигидротриазоло (1,5-а) пиримиднна: 2-к-проциламино- -)етил 4-я-пропил-, 2-амино.4,6-ди-я-пропил-, а также 2-ямицо-метил-к-пропил-тиооксо,5-дигидро-триазоло(1,5-а) пиримидина: 2-амино-метил-оксо-к- пропил,5-дигидро-Я-триазоло(1,5-а) пиримидиц, 2-я-пропила- мино-метил-оксо-к-пропил,5-дигидро- -триазоло (1,5-а) пири мидии, 2-амино-метил-оксо - к - пропил - 1,5 - дигидро - 8 - триазогло(1,5-а) пиримидин, 2-бензиламицо-метил- -оксо- к- пропил,5- дигидро- триазоло(1,5-а)пиримидин, 2-амино,6-ди-к-пропил- -5-оксо,5-дигидро- триазоло(1,5-а) пиримидиц.Гидролиз осуществляют в щелочных условиях, например в присутствии гидроокиси щелочного металла (гидроокиси натрия), )келательно в присутствии органического растворителя, например метанола.Исходное вещество общей формулы 11, в которой К - атом водорода, может быть получено путем взаимодействия соответствующего производного триазолопиримидина, которое несет карбазоильный радикал -, положении 2 с азотистоц кислотой с образованием азида кислоты с после;1 угощим взаимодействием со спиртом общей формулы К 4 ОН.Трцазолоц:римидцовцс производцыс, которые несут карбазоильцый радикал в положении 2, могут быть получешя путем конденсации З-амино-окси)тетцл, 2, 4-триазоля с цецасыщец;ым слохкным эфиром общей форХ 1 Ул Ь 1;,ОМеСООгЧсв которой К атом водорода цлц глкиль 1 ые радикал с числом углеродных атомов 1 - 4, в осцовшях условиях, давая триазолопирцмидиновое производное в положении 2 находится оксиметильцыц радикал, а затем алкилировацием этого сэединецця галоидцым алкцлом обцге формулы КНЯ 1, с последуОцим окислением полученного продукта до триазолопиримидицового производного, в котором в полокеши 2 находится карбоксильцый радикал. Этот продукт затем этери)иццруют, и полученный сложный эфир обрабатывают гидоазицом, получая 2-карбазоильцое производное.П р:м е р 1. Раствор 2-Х-этоксикарбоццг.ця П р и м с р 5. Раствор 2-оксиметл-)-хетцл-Х-гг-хгОрбензиламин-метил-оксо- к- пропил,5)-дипидро-Я-триазол (1,5-г) пиримидиця (3 г) и едкого натрия (1 г) в метаноле (100 гл) оставляют при комнатной температу ре на 50 час. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток взбалтывают с эфиром (150 лгл) и водой (50 лгл), эфирный слой отде,)ют, промывают водой (50 гл), сушат над 10 сульфатом магния и выпаривают. Остатокцерекристаллизовывают из циклогексагна и получают 2-п-хлорбензилахИн-метил-оксо- -к-пропил,5-дгидро-Я-триазоло (1,5-а) пцрлмидин с т. пл. 109 - 110 С.15 П р и м е р 2, Раствор 2-Х-этоксикарбоксил-М-)етиламин-метил-оксо- к-пропил- -4,5-дигндро-триазоло- (1,5-а) пири)1 д 1 Иа (5 г) и едкого натрия (1 г) в метаноле (50 гл) оставляют при комнатной температуре на 20 18 час. Затем объем уменьшают до ггз выпариванием в вакууме и добавляют воду (50 гл).Полученную суспецзгцо экстр агируют хл ороформом (ЗХ 100 лгл), хлорофорхИый раствор сушат и выпаривают. Остаток дважды пере 2 з кристаллизозываОт цз этилацетата и получают 2-метил амин-метил-оксо-к-цропцл- -4,5-д 1 гидро-триазоло (1,5-а) пирнмцдиц с т. пл. 162 - 164 С.П р: м е р 3. Раствор 2-этоксикарооццла.мн-метил-оксо- к-пропил,5- дигидро- -Я-тр 11 азоло (1,5-а) пиримидица (2,07 г) и едкого натрия (0,8 г) в метаноле (100,гл) оставляют при комнатной температуре ца 48 час. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают в вакууме.Остаток взбалтывают с хлороформом (100 гл) и водой (50,гл), хлороформцый слой отделяОт, промывают водой (25 лл), сушат цад сульфатом магния и выпариваот в вакууме.Остаток крист 1 ллизуют из этиляцетятя и ГОлучают 2-амин-метил-оксо-н-пропил,5-дигц;1 ро-триазоло (1,5-а) пири мидии с т. и.164 в 165 С.2-Э гоксикарбонил а мино-метил-оксо-к-проп 1 с 1-4,5-дигидро-тр;1 азоло (1,5-а) п 1 рпмидин, применяемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.3-А)11 о-оксихетиг 1-1, 2, 4-триазол, т. пл.188 - 190 С, получают по методу, описанному 50 Алгецом и др., и конденсируют с мстиловымэфиром 1)-)етокси-а-)етилакригОво 1 кислоты нагреванием в этаноле, содержаьцем эт 1 лат натрия, прц температуре 80 С в течение двух дней. После подкисления получают 2-оксиме;- тил- метил-оксо,5- дигидро- триазоло(1.5-а) пиримидин, т. пл. 261 С,П р и м е р 4. Раствор 2-оксиметил-метил-оксо,5-дигидро-триазоло (1,5-а) пиримидица (1,8 г) в диметилформамиде ялкили руют в присутствии гидрида натрия (0,5 г;5000-ная ма ляпая дисперсия) 1-бромпропацом (3 )гл) и получают 2-оксиметцл-метил- -5- оисо- к- прснпил,5- дИгидро- триазоло (1,5-а) пир:ими,дин с т. пл. 154 - 156 С.)-Вп Мси-Рг Н СООЕ 6 где Й мов 1(томов щцй до )5) К- -ЯЛКЦ 1 С Ч)1 С,11)М 10, и:к.оалк;л с3- -6 цли алкенцл 4 атомов ) глерода; атом водорода, галглсродных атоцслом углеродных радикал, содержа 1 д 11), К(100 лгл) по каплям обрабатывают прц перемешивании 5 л 1 л раствора трсхокиси хрома(26,72 г) в концентрированной серной кислоте 5(23,чл) и воде (до 100 11 л). Затем суспензиюперемешивают еще 20 11 ин, и ацетон отгоняютпри комнатной температуре в вакууме. Остаток перемешивают с водой (20 11 л), голученную суспензию фильтруют, осадок промывают 10водой (20 1 л) и ацетоном, а затем перекрис 1 аллизовывают из воды и получают 2-карбоксц-метил-оксо- н- пропил)5- дигидро-Я-триазола (1,5-а) пири)1:дцн с т. пл. 223 -224 С. 15П р и м е р 6. 2-,Четоксцкарбонцл-метил- оксо- и- пропил,5- дигцдро- Я- триазоло (1,5-а) пцримидин (1,5 г) и ко 1 центрированный раствор аммиака (с 1 0,88) - 25 11,1 нагревают на паровой бгне 15 ин, Осадок отдсляют фильтрова:1 исм, промывают водой цацетоном ц пспекристаллизовь 1 вают цз этанола с получе 1;1 ем 2-карбамо:л-метил-оксо-н- пропил,5- дигидро- Я риазоло (1,5 а)пиримцдина с т. пл. 242 - 243 С. 25П р и м е р 7. Раствор 2-метоксикарбо 1 нл-метил-оксо-и-пропил,5- дигидро-Я- триазоло (1,5-а) пцримцдина (1,5 г) и гидрата гидразина (1,1 л) в этаноле (50 лл) кипятят втечение 2 (ас, затем охлаждают. Образовавшийся кристаллический осадок собирают и получа 1 от 2-карбазоил-метцлс 5- оксо-н-пропил,5- дц гидр о- три а зол о (1,5-а) пи рц миди с т, пл. 211 - 212 С,П р ч м е р 8. 1 раствору 2-карбазоил-мег:1 л-оксо-н-п)ропил,5 - дигчдр- - тр 11 азоло (1,5-а) пирцмиди:а 150,иг) в эта;)оле(0,2 л) при 0 С прц перемешивании добавляют нитрит натрия (14 лг). Через 15 11 ан добавляют хлороформ (3 л 1 л) и воду (3,1 л).Хлороформнь 1 й раствор отделяют, промываютводой (2 лл) и сушат над сульфатом магния.1( хлороформному раствору добавля 1 от этанол10 лл) и кипятят без конденсатора в течение 4 о1 час, сохраняя прежшгй объем добавлениемэ 1 анола, Затем раствор выпаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из циклогексана с получением 2-этоксикарбониламин-мстил-оксо 4-н-пропил,5- дигидро-Ь 50-триазоло (1,5-а) пиримцдина с т. пл. 173"С.П р и м е р 9. Применяя общу 1 о методику,изложенную в предыдущих примерах, и подвергнув гидролизу триазолопиримидцновыепроизводные общей формулы ц Ъ - 11 х е 10 т В ) и с к а 3 я ц ц ь е- этц,.1, ол наот сосдццснцс оо. и;сй формулы 1 с приведенными в таблицерадикаламн. К) К) К-)ХУ Т. пл.,С Р 1) СН 1.Рг М; Ок; )102 - 105 Мс 11 Оксо 158 - 54и.Рг С .С 1.1)ОН Око,) 11 148- 145 Предмет изобретения 1. Способ получения производных 5-трцазочо (1,5-а) пцрцмцдцнов обшей формулы 1,330633 Составтеть Г. Коннова Корр;и; т. абаииа е 3 сл А, Камышиков Реакор Л. Герасимова Заказ 454 Ивд. Хи 29 б Гирак 448 Подисвое Ц 11 ИИП 11 Ксеитета по делам изобрегсии: оикрт: ири Свее М;ии, зов СССР Москва, Ж, Раушская иаб., д, 43Областная вограи Косво)око."ои ив ив ;о;ои спалкилрадикал с числом уг.с родных атомов 1 - 10;К - атом водорода, алкил с числом углеродных атомов 1 - 10, фенилалкил или галоидфенилалкил с числом углеродных атомов до 15;одно из зпаченги Х или Ъ - оксо- или тиооксорадикал, а другое значение Х и-- атом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1 - 4;кроме того, когда Х - оксо- или тиооксорадикал, ядро содержит двойную связь между углеродги ои атомами в положениях 6 и 7, когда 1Оксо- или тиооксорадика 5 дро содержит двойную связь между углеродпыми атомами в ИО.О)кепих 5 и 6, от.иоцпй" тем, что три азолоиримилиГ)вос РОизО;Ос общей формулы 11 о юде К, К 2, К, Х и У - имеют приведенныеыпе з,ачения, Калкил с числом углеродых;омов 1 - 6, подвергают гидролизу и це,сой ро;унт выделяют известными приемами.