299062

299 О 62 ОПЙСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 02 1 Х,1968 (Лв 1268099(23-4) с присоединением заявкиПриоритет 04.1 Х.1967,12330/67, ШвейцарияОпубликовано 16,11,1971. Бюллетень11Дата опубликования описания 25 Х.1971 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(Швейцария) Иностранная фирма Циба А, Г,(Швейцария)Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17 а, 20; 20, 21-БИСМЕТИЛЕНДИОКСИСТЕРОИДОВИзвестен способ получения 17 а, 20; 20, 21- бисметилендиоксистероидов, заключающийся в действии на стероид, содержащий 17 а, 21-диокси-кетогруппировку водного формальдегида в присутствии соляной кислоты,С целью повышения выхода получаемых соединений предлагают способ, заключающийся в том, что стероид, содержащий 17 а, 21-диокси-кетогруппировку, подвергают взаимодействию с формальдегидом или с отщепляющим формальдегид соединением и безводным фтористым водородом. Таким отщепляющим формальдегид соединением может быть параформальдегид, триоксан или гексаметилентетрамин, Процесс удобно проводить в среде апротонного растворителя, например в среде диметилформамида, дихлорметана или диметилсульфоксида, и особенно хорошие результаты дает применение раствора, состоящего из смеси 2 моль фтористого водорода, 1 моль триоксана и 1 моль дихлорметана. Температуру желательно поддерживать ниже 60=С, лучше в интервале от минус 20 до плюс 20 С,Если в исходной стероидной молекуле содержатся свободные оксигруппы, то последние в условиях данной реакции этерифицируются в простые фторметиловые эфиры, которые легко и избирательно гидролизуются действием кислот, например п-толуолсульфокислоты, в присутствии мочевины и,или буфера, как карбоната кальция.Пример 1. а) Изготовление реактива.В закрывающемся полиэтиленовом сосуде 5 емкостью 25 см к 1 г параформальдегидаприливают 5 мл безводного раствора, 1,3 вес. ч. фтористого водорода в 1 об. ч. днметилформамида. Суспензию перемешивают в продолжении 2 час при 20 С с помощью 10 тефлоновой магнитной мешалки.б) Реакция обмена с реактивом.В закрывающемся полиэтиленовом сосудеемкостью в 25 слР к 1 г преднизона приливают изготовленный реактив (а), Перемешиванпе 15 продолжают в течение 2 час тефлоновой маг.нитной мешалкой и затем вливают, перемешивая, в охлажденный до 0 С водный раствор из 40 г кристаллизованного ацетата натрия, к которому непосредственно до этого было 20 прибавлено 40 г льда в открытом сосуде изполиэтилена.Суспензию экстрагируют несколько раз вделительной воронке уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают разбавлен ной соляной кислотой, водой, разбавленнымраствором карбоната кальция и водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 1,2 г остатка, который в ИК-спектре не показывает больше никаких гидроксильных полос, ЗО в то время как типичные БМД-полосы соответствуют 9,20 и. При перекристаллизации остатка из метанола получают чистый, известный 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси,11-диоксо-Ь,4-прегнадиен, В зависимости от условий кристаллизации он плавится при 204 - 222 С.П р и мер 2, 1 г кортизона подвергают реакции обмена в условиях примера 1 б) в продолжении 3 час при 20 С с изготовленным по примеру 1 а) реактивом. Результатом обработки по данным примера 1 б) является экстракционный остаток весом в 1,7 г, который в инфракрасном спектре не показывает больше гидроксильных полос. БМД-полосы находятся в районе 9,20 р. Перекристаллизованный из метанола после предыдущего растворения в метиленхлориде и отгонки метиленхлорида остаток является известным 17 а, 20; 20, 21 - бис - метилендиокси,11-диоксо-Ь 4-прегненом; т, пл. 250 - 255 С. П р и м е р 3. а) Изготовление реактива.В закрывающемся полиэтиленовом сосуде емкостью 500 смз к 50 г триоксана приливают при 0 С 250 мл безводного раствора из 1,3 вес, ч. фтористого водорода в 1 об. ч, диметилсульфоксида и перемешивают в продолжении 1 час при 0 С, с помощью магнитной тефлоновой мешалки.б) Реакция обмена с реактивом,В полиэтиленовом сосуде на 500 см к 50 г гидрокортизона приливают при 0 С изготовленный раствор, Суспензию перемешивают тефлоно-магнитной мешалкой в продолжении 10 мин при 0 С, причем через короткое время наступает совершенное растворение. Раствор вливают, перемешивая, в охлажденный до 0 С безводный раствор из 2 кг кристаллизованного ацетата натрия в 3 л воды, к которому непосредственно до этого прибавляют 2 кг льда в открытом сосуде из полиэтилена емкостью 15 л. Раствор экстрагируют несколько раз ледяным метиленхлоридом, растворы метиленхлорида промывают ледяным 2 н. раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 - 50 С. Полученный таким образом сырой 17 а, 20;20, 21-бисметилендиокси - 11-о-фторометил-Ь 4- прегнен в инфракрасном спектре не показывает гидроксильных полос между 2,75 и 3,0 р, наоборот обыкновенные Ь 4-3-кето-полосы при 6,05 или 6,20 р показывают сильную полосу при 8,65 р (группа простого эфира фтористого метила) и типичные ВМД-полосы около 9,20 р. Перекристаллизацией сырого продукта из этилацетата получают чистый простой 11-фторометилэфир с т. пл. 192 - 194 С (при разложении).в) Расщепление о-фторометоксигруппы.15 г карбоната кальция, 100 г и-толуолсульфокислоты, 50 г мочевины и 100 мл воды помешают в колбу емкостью 1500 см, причем реактивы постепенно частично растворяются, слегка вспениваясь и нагреваясь. Затем растворяют 68 г сырого простого эфира фтористо 5 10 15Пример 4, а) Изготовление реактива.В закрывающемся сосуде из полиэтилена на 500 см растворяют 50 г триоксана с 200 .мл метиленхлорида. К раствору при перемешивании покрытой тефлоном магнитной мешалкой при 0 С прибавляют ток фтористого водорода, пока вес не увеличится на 22 г. Если прибавлено слишком много фтористого водорода (что выражается в помутнении раствора), добавляют соответствующее количество триоксана, причем раствор опять осветляется.б) Реакция обмена с реактивом.В закрывающемся полиэтиленовом сосуде на 500 см 50 г гидрокортизона прибавляют к раствору а) при 0 С. Суспензию перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 20 мин при 0 С, причем скоро образуется прозрачный раствор. Раствор вливают, перемешивая, на охлажденный до 0 С раствор из 200 г ацетата натрия в 300 мл воды, к которому прибавлено непосредственно до 45 50 5560 65 20 25 ЗО 35 40 4го метила (б) с помощью 500 мл диметилформамида при 20 С и прибавляют в колбу. Образующийся раствор перемешивают в продол. жении 15 час при 40 С (температура внутри колбы), разбавляют его 500 мл метиленхлорида, фильтруют на куче нерастворимые производные мочевины через гифло и промывают его попеременно 500 мл воды и 500 мл метиленхлорида. Полученный фильтрат разбавляют 3000 мл простого эфира и раствор промывают 3 раза в делительной воронке 1 л 2 н. соляной кислоты (каждый раз), 3 раза водой, 2 раза 500 мл 2 н. раствора карбоната калия (каждый раз) и 3 раза водой.Промывные растворы еще встряхивают отдельно 2 раза со смесью из 2 л простого эфира - метиленхлорида (3: 1) (каждый раз). Растворы простого эфира - метиленхлорида затем сушат сульфатом натрия, концентрируют и наконец упаривают в вакууме. Полученный сырой 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси-оксо-гидрокси-Ь-прегнен в ИК-спектре показывает резкую гидроксильную полосу при 2,85 р и лишь слабо выявленную полосу при 8,65 ц. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, к раствору прибавляют сложный уксусный эфир и выпаривают метиленхлорид. Из охлажденного раствора сложного уксусного эфира кристаллизуют чистый 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси-оксо-гидрокси-Ь 4-прегнен, который частично плавится между 218 в 2 С и опять затвердевает в призмы от т. пл. до 235 С. Выпаренные маточные растворы хроматографируют через 300 г основной окиси алюминия (активность 11). Упаренные первые фракции толуола оставляют маслянистые продукты, Дальнейшие фракции толуола и простого эфира: толуола (99: 1) оставляют остатки от упаривания, которые, будучи перекристаллизованы из сложного эфира, тоже дают 17 а, 20; 20,21-бисметилендиокси-оксо-гидрокси-Ь 4-п регнен.этого 200 г льда в двухлитровом полиэтиленовом ведре. Г 1 олученную суспензию помещают в двухлитровую делительную воронку и встряхивают 6 раз с 200 мл метиленхлорида каждый раз. Холодные экстракты метиленхлорида промывают в 4 однолитровых делительных воронках поочередно 1 раз с 300 мл. холодного 2 н, раствора карбоната калия и 3 раза с 300 мл 5 О 1 О-ного раствора сульфата натрия. Смешанные экстракты сушат с сульфатом натрия, упаривают в вакууме при 40 - 50 С и в последнюю очередь сушат в высоком вакууме до получения постоянного веса. Остаток, инфракрасный спектр которого является идентичным со спектром сырого продукта Зб),дает после расщепления о-фторметилгруппы, соответственно данным примера Зв), 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси - 3 - оксо-гидрокси-Л 4- прегнен, который является идентичным с полученным по примеру 3 продуктом. П р и м е р 5, а) Реакция обмена с реактивом.50 г преднизолона подвергают реакции обмена по данным примера Зб) с реактивом примера За) и перерабатывают. В инфракрасном спектре полученные сырые 67 г 11-о-фторометилата не показывают гидроксильных полос между 2,75 и Зр, наоборот обыкновенные Л 4 показывают 3-кетополосы поблизости 6 р, сильную полосу при 8,65 р (группа простого эфира фторометила) и типичные БМД-полосы поблизости 9,20 р,. Чистый 17 а, 20; 20,21- бисметилендиокси-фторометокси - 3 - оксо- Л -прегнадиен плавится после перекристал,4лиз а ци и из метанола при 2 1 7 в 2 С ( при разложении) .б) Расщепление о-фторометокси группы.67 г полученного по примеру 5 а) сырого простого, 11-фторометилэфира подвергают реакции обмена по данным примера Зв) и обрабатывают. В инфракрасном спектре сырой продукт показывает резкую гидроксильную полосу при 2,85 р и лишь слабо выявленную полосу при 8,65 р. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, к раствору прибавляют метанол, и метиленхлорид выпаривают, При охлаждении кристаллизуется чистый 17 а, 20;20,21-бисметилендиокси - 3 - оксо-гидрокси- Л 4-прегнадиен с т, пл. 267 в 2 С. При отстаивании концентрированных маточных растворов сложного уксусного эфира постепенно кристаллизуются еще другие, но менее чистые, небольшие количества этого продукта. П р и м е р 6. 500 мг фторометазона прибавляют в закрывающемся полиэтиленовом сосуде к холодному, насыщенному фтороводородом раствору из 800 мг триоксана в 15 мл метиленхлорида, Раствор перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 30 мия при 20 С, затем вливают его в холодный раствор из 5 г кристаллизованного ацетата натрия в 20 мл воды, к которому прибавлено незадолго до этого немного льда в 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 сосуде из полиэтилена. Полученную смесь экстрагируют с метиленхлоридом, раствор промывают поочередно 2 н, раствором из кар. боната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 - 50 С в ротационном выпарном аппарате. К таким образом полученному простому эфиру фторометила прибавляют 150 мг карбоната кальция, 1000 мг и-толуолсульфокислоты, 50 мг мочевины, 1 мл воды и 5 мл диметиленформамида и суспензию перемешивают в продолжении 20 час при 40 С, затем разбавляют ацетоном, фильтруют на нуче нерастворимые производные мочевины, промывают ацетоном и выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают разбавленным раствором бикарбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток - сырой 17 а,20; 20,21-бисметилендиокси- З-оксоа,9-дифтор-гидрокси - 16 а - метил- Л 4-прегнадиен. В инфракрасном спектре, будучи растворен в метиленхлориде при нагревании, он показывает гидроксильную полосу при 2,85 р (при 5,90 11 кетоновых полос нет), характерные полосы Л 4-3-кетона между 6 р и БМД-группировки между 6 11 и 6,25 р и БМД-группировки между 9,10 ц и 9,20 р. Сырой продукт фильтруют в растворе метиленхлорида через 10 г окиси алюминия (активность 11) и остаток выпаренных растворов из смеси ацетона и простого эфира перекристаллизовывают. Таким образом получают чистый 17 а,20; 20,21- бисметилендиокси-оксоа,9- дифтор-гидроксиа-метил - Л 4 - прегнадиен с т. пл. 303 - 307 С (при разложении). Из маточных растворов можно извлечь дополнительную долю того же соединения; т. пл. находится немного ниже, при 265 - 275 С (с разложением). Пример 7. К 10 г 3,20-диоксор, 17 а, 21-тригидрокси - 16 а - метила-фтор-Л 4-прегнена прибавляют (в закрывающемся полиэтиленовом сосуде) холодный, насыщенный фтороводородом раствор из 12 г триоксана в 50 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 11/ час при 0 С, затем вливают в холодный раствор из 80 г натрия в 300 мл воды, к которому незадолго до этого прибавлено немного льда в сосуд из полиэтилена. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают по очереди 2 н. раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 - 50 С в роторном испарителе. К таким образом полученному сырому простому эфиру фторометила (примерно 15 г) прибавляют 3 г карбоната кальция, 20 г и-толуолсульфокислоты, 15 г мочевины, 30 мл воды и 150 л 1 л диметилформамида и суспензию перемешивают в продолжении 20 час при 45 С, затем разбавляют ацетоном, фильтруют на нуче нерастворимые производные мочевины, промывают ацетоном и упаривают ацетон ввакууме. Остаток экстрагируют метиленхлоридом, раствор метилснхлорида промывают разбавленным раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток - сырой 17 а,20; 20,21-бисметилендиокси-оксоа-фторР-гидрокси - 16 а - метил-Ь 4- прегнен. Перекристаллизацией из сложного уксусного эфира получают 8,2 г чистого БМД-соединения с т, пл, 257 в 2 С (при разложении). Маточные растворы упаривают в вакууме. Растворенный в метиленхлориде остаток фильтруют через 30 г окиси алюминия (активность 11) и все элюаты упаривают в вакууме. Из остатка можно получить с помощью сложного эфира еще 870 лг БМД-соединения, т. пл, которых ниже (245 - 258 С при разложении),Предмет изобретения1. Способ получения 17 а,20; 20,21-бисметилендиоксистероидов взаимодействием стероида, содержащего 17 а, 21-диокси-кетогруппировку с формальдегидом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, взаимодействие . стероида, содержащего 17 а,21-диокси-кетогруппировку с формаль 2990628дегидом пли отщепляющим формальдегид веществом ведут в присутствии безводного фтористого водорода.2. Способ по п. 1, отличаюи,ийся тем, что в5 качестве отщепляющего формальдегид вещества используют, например, параформальдегид, триоксан,3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем,что процесс ведут в среде апротонного раст 10 ворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида или дихлорметана,4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем,что применяют раствор, полученный смешением 2 .ноль фтористого водорода, 1 ноль три 15 оксана и 1 моль дихлорметана,5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем,что процесс ведут при температуре не выше60 С.6, Способ по п, 5, отличающийся тем, что20 процесс ведут при температуре минус 20 -плюс 20 С.7. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтообразующивс 1 я в процессе реакции простыефторметиловые эфиры соответствующих сте 25 роидных соединений, содержащих свободныеокси группы, гидролизуют действием кислыхагентов, например л-толуолсульфокислоты, вприсутствии мочевины и(или буфера.Составитель Н. Йивницкая Редактор Л. М. Новожилова Текред Л. Л. Евдонов Корректор 3. И. Тарасова Заказ 1249/18 Изд М 552 Тираж 473 Г 1 одписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, по. Сэпчновэ, 2